腦梗死是老年人中發(fā)病率、致殘率和死亡率均高的常見(jiàn)疾病。糖尿病是腦梗死發(fā)病的主要誘因。糖尿病合并腦梗死病人發(fā)生后循環(huán)梗死概率高于非糖尿病腦梗死病人,且有病灶多發(fā)、并發(fā)癥多且治愈率低等特點(diǎn)[1],所以降低糖尿病病人腦梗死的發(fā)生率是臨床當(dāng)前迫切要解決的問(wèn)題。目前研究發(fā)現(xiàn)血液中的炎癥因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和IL-18等參與腦梗死的病情進(jìn)展,與病情嚴(yán)重度和疾病的預(yù)后密切相關(guān)[2]。脂肪因子網(wǎng)膜素在網(wǎng)膜脂肪組織中特異性表達(dá),網(wǎng)膜素-1是網(wǎng)膜素在血循環(huán)中的主要形式,具有胰島素增敏作用,參與糖尿病的慢性炎癥。本研究通過(guò)檢測(cè)不同體積腦梗死病灶的老年2型糖尿病腦梗死病人的血清網(wǎng)膜素-1與炎癥指標(biāo)水平,分析網(wǎng)膜素-1與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性,探討網(wǎng)膜素-1與老年2型糖尿病合并腦梗死病人病情的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年4月于本院就診的老年2型糖尿病合并腦梗死病人共106例,納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)年齡60～90歲;(3)經(jīng)磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)或頭顱CT檢查后,提示腦梗死為動(dòng)脈粥樣硬化所致。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)腎功能不全病人;(2)合并嚴(yán)重的心臟疾病或呼吸系統(tǒng)疾病的病人;(3)自身免疫性疾病病人;(4)慢性肝炎或肝功能嚴(yán)重受損的病人;(5)合并惡性腫瘤病人;(6)在3個(gè)月內(nèi)有全身感染性疾病病人。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 分組 受試者行頭顱CT檢查,根據(jù)Pullicino計(jì)算公式,測(cè)算腦梗死灶體積,腦梗死體積(cm3)=π/6×短軸×長(zhǎng)軸×CT掃描陽(yáng)性層面數(shù)。由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對(duì)梗死病灶進(jìn)行測(cè)量和計(jì)算。然后根據(jù)腦梗死病灶的體積大小分為3組:大面積腦梗死組(≥10.0 cm3)(A組)32例,其中女17例,男15例,平均年齡(76.59±6.82)歲;中面積腦梗死組(4.1～10.0 cm3)(B組)38例,女18例,男20例,平均年齡(77.02±5.64)歲;小面積腦梗死組(≤4.0 cm3)(C組)36例,女19例,男17例,平均年齡(76.07±4.65)歲。3組間年齡性別比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.3 方法 收集各組臨床資料,包括身高、體質(zhì)量、動(dòng)脈收縮壓(SBP)與舒張壓(DBP),計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖(FPG)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、總膽固醇(TC)、IL-1、IL-18、TNF-α和網(wǎng)膜素-1。網(wǎng)膜素-1、TNF-α、IL-18、IL-1均采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定,選用上海酶聯(lián)生物科技公司試劑盒。

2 結(jié)果

2.1 3組臨床資料比較 3組間BMI、DBP、FPG、HbA1c、TG、TC、LDL-C差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),SBP、HbA1c、HDL-C差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組臨床指標(biāo)比較

注:與C組比較,*P<0.05;與B組比較,△P<0.05

2.2 3組病人炎癥指標(biāo)和網(wǎng)膜素-1水平比較 3組病人IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP和網(wǎng)膜素-1水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其中B組IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP水平均高于C組(P<0.05),A組水平均高于B、C組(P<0.05)。3組網(wǎng)膜素-1水平比較,B組顯著低于C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),而A組水平則顯著低于B、C組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 3組病人炎癥指標(biāo)和網(wǎng)膜素-1的相關(guān)性分析 血清網(wǎng)膜素-1水平與年齡、BMI、SBP、DBP、HbA1c、LDL、FPG、HDL、TG、TC均無(wú)相關(guān)性,與IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP呈明顯負(fù)相關(guān)(r=-0.652,-0.559,-0.408,-0.602,P<0.01)。進(jìn)一步以血清網(wǎng)膜素-1為應(yīng)變量,以IL-1、IL-18、TNF-α、hs-CRP為自變量進(jìn)行多元線性逐步回歸分析,發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素-1的獨(dú)立相關(guān)因素是IL-18、hs-CRP、IL-1(β=0.131,0.189,0.157,均P<0.01)。

表2 3組炎癥指標(biāo)和網(wǎng)膜素-1水平比較(M,IQR)

注:與C組比較,*P<0.05;與B組比較,△P<0.05

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是2型糖尿病發(fā)生腦梗死的病理生理基礎(chǔ)。在動(dòng)脈粥樣硬化形成的病理發(fā)展過(guò)程中，慢性炎癥反應(yīng)起著極其重要的作用,其主要病理特點(diǎn)為動(dòng)脈內(nèi)膜上巨噬細(xì)胞聚集和血液中炎性因子水平明顯增加,包括IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α、CRP等，可通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、氧化應(yīng)激、產(chǎn)生局部炎癥等多種機(jī)制參與糖尿病腦梗死的病情進(jìn)展。研究表明在血脂和血糖的代謝紊亂過(guò)程中,均有炎癥因子IL-1、IL-18、CRP和TNF-α的直接和間接參與,產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)及刺激所產(chǎn)生的激素和細(xì)胞因子可直接或間接引起胰島素抵抗,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和降低其穩(wěn)定性,增加斑塊的易損性,并與腦梗死的面積、嚴(yán)重程度及預(yù)后密切相關(guān)[3-5]。脂肪因子網(wǎng)膜素對(duì)胰島素抵抗具有保護(hù)作用,可增強(qiáng)胰島素敏感性,與糖、脂代謝具有密切的關(guān)系[6-7],故本研究探討糖尿病合并腦梗死老年病人中網(wǎng)膜素與炎癥指標(biāo)的相關(guān)性,以明確網(wǎng)膜素在糖尿病合并腦梗死疾病發(fā)展過(guò)程中所起的作用及其作用機(jī)制。

本研究發(fā)現(xiàn),病人腦梗死病灶的體積大小和病情嚴(yán)重程度與病人的炎癥指標(biāo)呈正相關(guān),炎性因子可上調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1及內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,破壞動(dòng)脈粥樣硬化的穩(wěn)定性,導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生和發(fā)展,這與國(guó)內(nèi)外有關(guān)研究相一致[4,8]。網(wǎng)膜素-1與炎癥的關(guān)系密切,與IL-1、IL-18水平呈負(fù)相關(guān),這些炎性因子水平影響網(wǎng)膜素-1的分泌水平,產(chǎn)生胰島素抵抗,胰島素抵抗亦反過(guò)來(lái)增加炎性因子的表達(dá),導(dǎo)致動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng),使脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈壁,形成動(dòng)脈粥樣硬化[9]。有研究發(fā)現(xiàn)血清網(wǎng)膜素-1水平在合并頸動(dòng)脈粥樣硬化的腦梗死病人中明顯減低,可能因?yàn)榫W(wǎng)膜素-1通過(guò)對(duì)血管內(nèi)皮的抗炎作用機(jī)制減輕了血管的僵硬度和微血管病變,從而減少腦梗死的發(fā)生率[10]。本研究結(jié)果顯示,IL-1、IL-18和hs-CRP是血清網(wǎng)膜素的獨(dú)立相關(guān)因素。因此提示血清網(wǎng)膜素參與糖尿病合并腦梗死的病情發(fā)展,是評(píng)價(jià)糖尿病合并腦梗死病人病情嚴(yán)重性的一個(gè)新指標(biāo)。

目前對(duì)于網(wǎng)膜素抵抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的機(jī)制尚未完全清楚,其具體機(jī)制可能有:(1)在血管平滑肌細(xì)胞中網(wǎng)膜素可抑制TNF-α介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生[11];(2)在血管平滑肌細(xì)胞中,p38和氨基末端激酶的磷酸化均由TNF-α所介導(dǎo),可被網(wǎng)膜素所抑制,從而降低血管細(xì)胞黏附分子-1的表達(dá),同時(shí)也抑制單核細(xì)胞的黏附作用[12];(3)網(wǎng)膜素能通過(guò)激活腺苷酸活化蛋白激酶起到直接抑制p38介導(dǎo)的E-選擇素的誘生及淋巴細(xì)胞最終黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用;(4)C反應(yīng)蛋白和TNF-α誘導(dǎo)活化表皮細(xì)胞內(nèi)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)的進(jìn)程能被網(wǎng)膜素-1抑制[13]。故網(wǎng)膜素可通過(guò)減少炎癥,調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)血管再生和抑制血管鈣化來(lái)發(fā)揮對(duì)微血管的保護(hù)和抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。本研究發(fā)現(xiàn)，隨著腦梗死面積增大網(wǎng)膜素水平表達(dá)下降,這可能原因是糖尿病合并腦梗死病情進(jìn)展中網(wǎng)膜素水平表達(dá)的下降間接促進(jìn)了炎癥因子水平的升高,進(jìn)一步增強(qiáng)胰島素抵抗,加重了腦血管病變。因此，本研究提示網(wǎng)膜素可能通過(guò)抑制炎癥和減少胰島素抵抗以發(fā)揮其保護(hù)腦血管的作用。

綜上所述,隨著糖尿病合并腦梗死病情嚴(yán)重程度的加重,病人血液中炎癥指標(biāo)水平增加,而血清網(wǎng)膜素水平呈降低趨勢(shì),提示兩者聯(lián)合通過(guò)促進(jìn)機(jī)體炎癥反應(yīng)加速糖尿病合并腦梗死的病情進(jìn)展。臨床上可通過(guò)測(cè)定網(wǎng)膜素和炎癥指標(biāo)監(jiān)測(cè)糖尿病合并腦梗死病人的病情進(jìn)展情況。