陳功琦　梁道博

摘 要：目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和安全性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、WanFang Data和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集有關(guān)利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀療效和安全性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），檢索時(shí)限從2007年1月～2017年9月。由兩位評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、攝取資料并評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)后，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 最終納入10個(gè)RCT，包括703個(gè)患者。Meta分析結(jié)果顯示：與單用利培酮相比，利培酮聯(lián)合舍曲林能明顯提高有效率[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54），P<0.00001]，降低陽(yáng)性與陰性統(tǒng)計(jì)量表（PANSS）總分[SMD=-0.46，95%CI（-0.69，-0.22），P=0.0001]及其陰性分[SMD=-0.73，95%CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]，降低陰性癥狀量表（SANS）評(píng)分[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]；對(duì)集中報(bào)道的不良反應(yīng)（失眠、視物模糊，錐外體系反應(yīng)、口干）發(fā)生率進(jìn)行比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 利培酮聯(lián)合舍曲林能提高對(duì)精神分裂癥陰性癥狀的療效，并不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。受納入研究質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚需開展更多高質(zhì)量的研究予以驗(yàn)證。

關(guān)鍵詞：精神分裂癥；陰性癥狀；利培酮；舍曲林；Meta分析

中圖分類號(hào)：R749.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.10.020

文章編號(hào)：1006-1959（2018）10-0065-05

Meta Analysis of Efficacy and Safety of Risperidone Combined with Sertraline in the Treatment of Schizophrenia with Negative Symptoms

CHEN Gong-qi1，LIANG Dao-bo2

（1.The First Clinical Medical College，Shanxi Medical University，Jinzhong 030600，Shanxi，China；

2.Forensic Medical School，Shanxi Medical University，Jinzhong 030600，Shanxi，China）

Abstract：Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of risperidone and sertraline in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.Methods Computer searches PubMed，EMbase，The Cochrane Library，CBM，WanFang Data and CNKI databases to collect randomised controlled trials（RCT）on the efficacy and safety of risperidone and sertraline in the treatment of negative symptoms of schizophrenia.The search period is from January 2007 to September 2017.Two reviewers independently selected literature，ingested data，and assessed the risk of bias into the study，using RevMan 5.3 software for meta-analysis.Results The final inclusion of 10 RCT included 703 patients.Meta-analysis showed that risperidone combined with sertraline significantly increased the efficacy compared with risperidone alone[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54），P<0.00001]，and decreased positive and negative statistics. （PANSS）total score[SMD=-0.46，95% CI （-0.69，-0.22），P=0.0001]and its negative score[SMD=-0.73，95% CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]， Reduced Negative Symptom Scale（SANS）score[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]；There was no significant difference in the incidence of adverse reactions（insomnia，blurred vision，extra-conical system reaction，and dry mouth）reported in a concentrated manner （P>0.05）.Conclusion Risperidone combined with sertraline can improve the efficacy of negative symptoms of schizophrenia without increasing the incidence of adverse reactions.Due to the limitations of the quality of the included studies，the above conclusions still need to be verified by more high-quality research.

Key words：Schizophrenia；Negative symptoms；Risperidone；Sertraline；Meta analysis

精神分裂癥（schizophrenia）是一組病因未明的精神疾病，具有思維、情感、行為等多方面的障礙，以精神活動(dòng)和環(huán)境不協(xié)調(diào)為特征，通常意識(shí)清晰，智能尚好，部分患者可出現(xiàn)認(rèn)知功能損害，多起病于青壯年，常緩慢起病，病程遷延，有慢性化傾向和衰退的可能，但部分患者可保持痊愈或基本痊愈狀態(tài)，是一種對(duì)個(gè)人和社會(huì)都有嚴(yán)重影響的精神疾病[1]。除了給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)外，精神分裂癥對(duì)家庭日?；顒?dòng)、休閑娛樂(lè)、患者個(gè)人及家屬的心理健康造成的影響也不容忽視[2]。英國(guó)精神病學(xué)家 Crow提出了精神分裂癥患者存在陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀兩個(gè)綜合癥，目前精神分裂癥患者陽(yáng)性癥狀的治療效果已得到較大的改善， 但陰性癥狀的治療效果并不理想[3]。國(guó)際疾病分類將陰性癥狀描述為情感冷漠、言語(yǔ)貧乏、情緒反應(yīng)鈍化或不協(xié)調(diào)[4]。有報(bào)道稱[5]，與單用抗精神病藥相比，抗精神病藥聯(lián)用抗抑郁藥對(duì)于精神分裂癥陰性癥狀更加有效。目前，抗精神病藥利培酮聯(lián)合抗抑郁癥藥舍曲林用于治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床研究越來(lái)越多。本研究旨在運(yùn)用 Meta分析的方法，評(píng)價(jià)利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和安全性。

1資料與方法

1.1檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Knowledge、CBM、WanFang Data和CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)，搜集關(guān)于利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的RCT，檢索時(shí)限從2007年1月～2017年9月。中文檢索詞包括精神分裂癥、陰性癥狀、利培酮、舍曲林等；英文檢索詞包括：schizophrenia、negative syndrome、risperidone、sertraline等。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入研究類型 隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（RCT）。

1.2.2研究對(duì)象 精神分裂癥患者且陰性癥狀顯著。

1.2.3干預(yù)措施 實(shí)驗(yàn)組用利培酮聯(lián)合舍曲林治療，對(duì)照組單用利培酮治療。

1.2.4評(píng)價(jià)指標(biāo) 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的有效率，PANSS總分及其陰性分，SANS評(píng)分，不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②治療周期不是8周或12周；③治療時(shí)合用了其它藥物；④文獻(xiàn)重復(fù)發(fā)表；⑤實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失或有誤。

1.3文獻(xiàn)篩選、資料提取和納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)自進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和資料提取，并交叉核對(duì)，若有分歧，則討論解決。資料提取的內(nèi)容包括納入研究的基本信息、具體數(shù)據(jù)、偏倚評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素等。納入RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，采用Cochrane手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[6]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。納入的計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和95%CI為效應(yīng)指標(biāo)，納入的計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%CI作為效應(yīng)指標(biāo)；各納入研究結(jié)果的異質(zhì)性采用？字2檢驗(yàn)。當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)（P>0.10，I2<50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.10，I2>50%），則分析其異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲相關(guān)文獻(xiàn)218篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入10個(gè)RCT[7-16]，包括703例患者。

2.2納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1納入研究的基本特征 ①大部分研究采用PANSS和SANS評(píng)分表法，評(píng)估患者治療效果；②干預(yù)措施合理完善；③對(duì)患者的觀察周期均保持在8～12周，有較好的對(duì)比性；④結(jié)局指標(biāo)大部分采用多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估結(jié)論可信度較高。見表1。

2.2.2偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 由于論文內(nèi)數(shù)據(jù)描述不全等原因，無(wú)法查找各項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)具體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，所以對(duì)本次Meta分析的結(jié)果存在偏倚的風(fēng)險(xiǎn)，見表2。

2.3 Meta分析的結(jié)果

2.3.1有效率 共納入10個(gè)研究[7-16]，固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，利培酮聯(lián)合舍曲林組治療的有效率[RR=1.39，95%CI（1.26，1.54）， P<0.00001]高于單用利培酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

2.3.2 PANSS總分 共納入4個(gè)研究[7，9，15，16]，固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，8周后利培酮聯(lián)合舍曲林組PANSS總分[SMD=-0.46，95%CI（-0.69，-0.22），P=0.0001]低于單用利培酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖2。

2.3.3 PANSS陰性分 共納入4個(gè)研究[7，9，15-16]，固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，8周后利培酮聯(lián)合舍曲林組PANSS陰性分[SMD=-0.73，95%CI（-0.98，-0.49），P<0.00001]低于單用利培酮組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

2.3.4 SANS評(píng)分 共納入4個(gè)研究[8，12-13，15]，固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，8周后利培酮聯(lián)合舍曲林組SANS評(píng)分低于單用利培酮組[SMD=-0.67，95%CI（-0.91，-0.43），P<0.00001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖4。

2.3.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 總共納入5個(gè)研究[7，9-10，15-16]，對(duì)集中報(bào)道較多的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析結(jié)果顯示，兩組失眠、視物模糊、錐外體系反應(yīng)和口干發(fā)生率的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3討論

本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)原理，評(píng)價(jià)利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的療效和安全性。全面檢索2007年1月～2017年9月國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)，嚴(yán)格按照文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)選入文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，與單用利培酮相比，舍曲林聯(lián)合利培酮能明顯提高治療精神分裂癥陰性癥狀的有效率，降低PANSS總分及其陰性分和SANS評(píng)分，這說(shuō)明利培酮聯(lián)合舍曲林能有效的治療精神分裂癥的陰性癥狀，且比單用利培酮的療效更好。在兩組不良反應(yīng)的分析中，出現(xiàn)較多較集中的不良反應(yīng)有失眠、視物模糊、錐體外系反應(yīng)、口干，較少出現(xiàn)的不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉等，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明兩組用藥方式出現(xiàn)的不良反應(yīng)的概率相當(dāng)，由于個(gè)體差異或病情的嚴(yán)重程度不同，可能會(huì)出現(xiàn)不同的不定向的不良反應(yīng)。

本研究納入的10篇文獻(xiàn)均采用隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，且試驗(yàn)組和對(duì)照組患者在病種、性別、年齡及病情程度等方面分布均衡，具有可比性。但文獻(xiàn)質(zhì)量總體評(píng)價(jià)偏低，納入文獻(xiàn)分別存在隨機(jī)方法不明、未提及分布隱藏，不清楚結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否有其他方法控制偏倚不清楚等缺陷，這些都將影響合并分析后有效性和安全性評(píng)價(jià)結(jié)果。由于納入標(biāo)準(zhǔn)下，英文文獻(xiàn)中無(wú)可靠文獻(xiàn)，故納入的文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，研究人群和地域受限，合并分析時(shí)有效率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的缺失，可能降低合并分析結(jié)果的可信度。

綜上所述，與單用利培酮相比，利培酮聯(lián)合舍曲林能有效治療精神分裂癥的陰性癥狀，且在不良反應(yīng)發(fā)生率上無(wú)顯著差異，這對(duì)臨床醫(yī)師優(yōu)化利培酮治療精神分裂癥陰性癥狀的治療方案有一定指導(dǎo)意義。受納入研究質(zhì)量所限，上述結(jié)論尚需進(jìn)一步開展大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)行驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1]Owen MJ，Sawa A，Mortensen PB.Schizophrenia[J].Lancet，2016，388（10039）：86-97.

[2]管麗麗，杜立哲，馬弘.精神分裂癥的疾病負(fù)擔(dān)（綜述）[J].中國(guó)心理衛(wèi)生雜志，2012，26（12）：913-919.

[3]王中剛.精神分裂癥陰性癥狀治療的研究進(jìn)展[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2011，38（01）：48-51.

[4]Mitra S，Mahintamani T，Kavoor AR，et al.Negative symptoms in schizophrenia[J].Industrial Psychiatry Journal，2016，25（2）：135-144.

[5]Moller HJ.The Relevance of Negative Symptoms in Schizophrenia and How to Treat Them with Psychopharmaceuticals[J].Psychiatria Danubina，2016，28（4）：435-440.

[6]Higgins JP，Altman DG，Gotzsche PC，et al.The Cochrane Collaboration's tool for assessing risk of bias in randomised trials[J].BMJ，2011，343（7829）：889-893.

[7]董健，張曦明.利培酮合并舍曲林治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥的療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)師雜志，2010，12（10）：1424-1425.

[8]江永.利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀臨床研究[J].中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2013，21（7）：60-61.

[9]解小永，楊向東.利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀對(duì)照研究[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2013，11（17）：2192-2194.

[10]孔慶偉.舍曲林聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥陰性癥狀的效果和安全性[J].中國(guó)社區(qū)醫(yī)師，2016，32（5）：19-20.

[11]李吉軍.利培酮聯(lián)合舍曲林治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床療效[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2016，14（15）：42.

[12]劉樹國(guó)，張陸云，鮑曉玲.利培酮合并舍曲林治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥的療效觀察[J].四川精神衛(wèi)生，2007，20（02）：118-119.

[13]宋長(zhǎng)海.論利培酮聯(lián)用舍曲林用于治療陰性癥狀為主的精神分裂癥的療效分析[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2014，25（05）：601-602.

[14]譚來(lái)娣.舍曲林聯(lián)合利培酮治療精神分裂癥陰性癥狀的臨床觀察[J].中外醫(yī)療，2014，33（17）：129-130.

[15]魏冬，席永穩(wěn).利培酮聯(lián)合舍曲林治療以陰性癥狀為主的精神分裂癥對(duì)照研究[J].臨床心身疾病雜志，2016，3（22）：44-46.

[16]姚明榮，袁天懿，查顯友，等.舍曲林輔助治療精神分裂癥陰性癥狀40例[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009，28（6）：748-749.

收稿日期：2018-1-17；修回日期：2018-2-12

編輯/楊倩