劉方方， 張康慶， 劉亢丁， 鄧 方

腦白質(zhì)營養(yǎng)不良是一組髓鞘形成或維持發(fā)生障礙的遺傳性疾病，遺傳因素決定其異質(zhì)性[1]。遲發(fā)性白質(zhì)腦病(Late-onset leukoencephalopathy)，是一種常染色隱性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，屬于AARS2基因突變相關(guān)的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，主要表現(xiàn)為進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)、痙攣、認(rèn)知功能的下降伴額葉功能障礙。腦磁共振顯示明顯的腦部深部白質(zhì)改變和小腦萎縮，女性患者常伴有卵巢功能的衰竭[2]。文中收集1例相對(duì)少見的遲發(fā)性白質(zhì)腦病的臨床、影像和實(shí)驗(yàn)室檢查資料，并結(jié)合復(fù)習(xí)國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行分析，希望加深臨床醫(yī)生對(duì)遲發(fā)性白質(zhì)腦病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者,男，34歲，因進(jìn)行性走路不穩(wěn)、肢體抖動(dòng)7 y入院?；颊哂? y前開始出現(xiàn)不自主雙手抖動(dòng)，多于靜止時(shí)發(fā)作，持續(xù)半小時(shí)后自行緩解，行腦電圖等檢查排除癲癇發(fā)作，未治療；此后于緊張時(shí)出現(xiàn)雙手及雙下肢抖動(dòng)。4 y前逐漸出現(xiàn)左下肢發(fā)沉乏力，左手力弱，尚可完成日常生活及工作。2 y前出現(xiàn)左上肢輕度屈曲，行走時(shí)踩棉花感，走路不穩(wěn)，常向右側(cè)偏斜。同時(shí)出現(xiàn)下頜左右陣性擺動(dòng)。約1.5 y前患者出現(xiàn)小便失禁，不愿參加社交活動(dòng)。半年前患者無法獨(dú)立行走及坐起，臥床，并有二便失禁。并出現(xiàn)陣發(fā)性四肢抽動(dòng)，主要表現(xiàn)為雙上肢屈曲強(qiáng)直，雙下肢伸直抖動(dòng)，持續(xù)10 min左右，夜間抽動(dòng)頻繁，可達(dá)3～4次。期間意識(shí)清楚，問話可答。父母非近親結(jié)婚，無類似家族史。否認(rèn)煙、酒史，否認(rèn)毒物、藥物接觸史。圍產(chǎn)期平穩(wěn)。抬頭、走路均較同齡兒晚，智能等表現(xiàn)基本正常。服兵役期間不能耐受長途跑步訓(xùn)練。神經(jīng)系統(tǒng)檢查：癡笑面容，認(rèn)知、記憶力及計(jì)算力差，構(gòu)音障礙。雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑約3.0 mm，雙側(cè)直接、間接對(duì)光反射靈敏，雙眼上視略受限，其余眼球運(yùn)動(dòng)尚可，雙眼會(huì)聚查體不合作。舌體輕微震顫，無舌肌萎縮，伸舌略向右偏。咽反射消失，軟腭上抬受限。右肢肌力4+級(jí)，左上肢肘關(guān)節(jié)攣縮，左下肢肌力查體不合作，刺激肢體可見明顯躲避動(dòng)作。雙下肢肌張力鉛管樣增高。右側(cè)腱反射活躍。雙側(cè)病理征陽性，左側(cè)踝陣攣陽性，余查體不配合。頭部MRI示雙側(cè)腦白質(zhì)改變及腦萎縮，隨時(shí)間漸行加重(見圖1)。血清、腦脊液化驗(yàn)及影像學(xué)檢查基本除外自身免疫性疾病、副腫瘤相關(guān)性疾病、內(nèi)分泌代謝性疾病及感染性疾病。因嬰幼兒期發(fā)育遲緩，抽取患者及其父母外周血5 ml進(jìn)行全外顯子測序。患者樣本在AARS2基因外顯子區(qū)域發(fā)現(xiàn)兩處雜合突變：c.1871G>A(鳥嘌呤>腺嘌呤)，導(dǎo)致氨基酸改變p.W624*(色氨酸>終止)；c.452T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)，導(dǎo)致氨基酸改變p.M151T(甲硫氨酸>蘇氨酸)。患者父母分別攜帶單一雜合突變(見圖2)。根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道最終確診為遲發(fā)性白質(zhì)腦病。

2 討 論

AARS2基因定位于6號(hào)染色體，負(fù)責(zé)編碼線粒體丙氨酰t-RNA合成酶。AARS2基因突變影響線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成，氧化磷酸化系統(tǒng)缺陷，進(jìn)而引起多系統(tǒng)功能障礙[3]。線粒體通過合成蛋白質(zhì)為呼吸鏈氧化磷酸化系統(tǒng)提供關(guān)鍵亞基[4]。線粒體物質(zhì)代謝與生物學(xué)功能受核基因和線粒體基因共同調(diào)控。氧化磷酸化復(fù)合體約有80多種蛋白質(zhì)，其中只有13種由線粒體基因組編碼，其余的均由核基因組編碼，在胞質(zhì)核糖體合成后運(yùn)輸?shù)骄€粒體[5]。線粒體涉及的遺傳方式包括母系遺傳和孟德爾遺傳。由于受精卵的mtDNA來源于卵母細(xì)胞，故mtDNA的遺傳方式為母系遺傳。與線粒體病相關(guān)的nDNA編碼的基因遺傳方式屬于孟德爾遺傳，包括常染色體隱性遺傳、顯性遺傳和X-連鎖遺傳[6]。2011年首次發(fā)表了AARS2突變和人類疾病有關(guān)，其中有3例患有嬰兒線粒體心肌病的患者存在該基因的常染色體隱性突變[7]。后來Dallabona等描述了6例伴卵巢功能衰竭的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者經(jīng)外顯子測序均存在AARS2突變[3]。Hamatani等于2016年首次報(bào)道1例亞洲AARS2突變引起的腦白質(zhì)營養(yǎng)不良[8]。2016年David 等人研究中發(fā)現(xiàn)5例成人發(fā)病白質(zhì)腦病伴軸突球和色素沉著癥患者攜帶AARS2的復(fù)合雜合或純合突變[9]。

AARS2基因突變可導(dǎo)致兩種不同表型的疾病：嬰兒線粒體心肌病和遲發(fā)性白質(zhì)腦病[10]。2011年Gotz等通過外顯子測序證實(shí)了AARS2基因突變可引起嚴(yán)重的先天性肥厚性心肌病，這些患兒幾乎全部合并線粒體呼吸鏈缺陷的心肌病[7]。值得注意的是，2014年Dallabona等報(bào)道6例由于AARS2基因突變引起的伴有卵巢功能衰竭的白質(zhì)腦病患者，但并沒有心肌病的跡象[3]。2015年，Euro等對(duì)這一現(xiàn)象做出解釋。 AARS2基因共包含22個(gè)外顯子，負(fù)責(zé)編碼線粒體氨基酰-tRNA合成酶除了有氨?；瘏^(qū)域外，還有一個(gè)編輯校正區(qū)域，負(fù)責(zé)水解錯(cuò)誤連接的tRNA與氨基酸，另外還有一個(gè)C-末端，負(fù)責(zé)提高tRNA與氨基酸結(jié)合及氨?；乃俾?，各亞區(qū)共同作用從而保證線粒體蛋白合成的高效及精確性[7]。研究發(fā)現(xiàn)心肌病患者常存在編輯校正區(qū)域突變位點(diǎn)，而腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者并沒有出現(xiàn)此區(qū)域突變位點(diǎn)。因此，心肌病患者氨?；毕莩潭容^腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者的缺陷程度重[4]。

AARS2相關(guān)性白質(zhì)腦病需要與其他腦白質(zhì)病變相鑒別，特別是與成年發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和顆粒樣膠質(zhì)細(xì)胞(ALSP)。ALSP是遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變(HDLS)的一種類型，為一種罕見的常染色體顯性遺傳腦白質(zhì)病，突變基因?yàn)榧浯碳ひ蜃?受體基因(CSFl R)，定位于5號(hào)染色體，其突變主要影響單核巨噬細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化[8]。兩者均可表現(xiàn)為額葉頂端的腦室周圍白質(zhì)疾病伴皮質(zhì)下不對(duì)稱的U型纖維節(jié)段性病變，錐體束和胼胝體均可受累。但ALSP可見明顯中央萎縮和胼胝體變薄，而AARS2相關(guān)性白質(zhì)腦病中則相對(duì)輕微且不成比例；ALSP偶爾也會(huì)在額葉表現(xiàn)出腦室周圍腦白質(zhì)異常和鈣化，但在AARS2相關(guān)性白質(zhì)腦病中不存在鈣化改變。此外與ALSP不同的是，AARS2相關(guān)性白質(zhì)腦病的女性病例常見卵巢萎縮[11]。

在本文中我們描述了一名中年男性患者，慢性進(jìn)展性起病，病程中未見明顯緩解過程。與外界交流少，認(rèn)知、記憶力及計(jì)算力差，高級(jí)神經(jīng)功能受累。舌體震顫、肢體抖動(dòng)、肌張力增高，錐體外系受累。雙側(cè)病理征陽性，錐體束受累。抽搐時(shí)家屬可動(dòng)其肢體，大汗，家屬訴晨間勃起減少，遺精減少，考慮自主神經(jīng)功能受累?；颊咦⒉荒懿怀馀c小腦受累所致平衡功能障礙及背部肌肉肌張力增高有關(guān)?；驒z測發(fā)現(xiàn)患者母親存在一處雜合突變：c.1871G>A(鳥嘌呤>腺嘌呤)；其父親存在一處雜合突變：c.452T>C(胸腺嘧啶>胞嘧啶)；患者為重合雜合突變，存在c.1871G>A和c.452T>C兩處突變。研究發(fā)現(xiàn)此兩個(gè)位點(diǎn)均有較低的人群攜帶率，其中c.1871G>A為終止突變，對(duì)蛋白功能的影響可能較大。此雙雜合突變分別來自于其父母，為復(fù)合雜合突變,符合常染色體隱性遺傳規(guī)律。上述兩個(gè)突變點(diǎn)為首次發(fā)現(xiàn)，推測其均有致病性，但目前尚無與這兩個(gè)突變點(diǎn)有關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道，故需相應(yīng)的純合突變病例來進(jìn)一步證實(shí)。

根據(jù)患者的基因檢測結(jié)果及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，AARS2基因的突變與其臨床表現(xiàn)相符合，可以很好的解釋其癥狀的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。迄今為止，包括本案在內(nèi)涉及AARS2突變有關(guān)遲發(fā)性白質(zhì)腦病大部分都是散發(fā)性的，沒有家族史，并且是由復(fù)合雜合突變引起的，使得診斷非常困難。臨床上磁共振示腦白質(zhì)多發(fā)異常信號(hào)應(yīng)警惕遲發(fā)性白質(zhì)腦病的可能，必要時(shí)進(jìn)行基因篩查。該患的基因發(fā)現(xiàn)可能為AARS2基因相關(guān)的遲發(fā)性白質(zhì)腦病提供進(jìn)一步的證據(jù)并擴(kuò)大其突變譜。

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圖1 患者頭部MRI改變。圖a～d為患者2012年頭部MRI改變;圖e～h為2018年頭部MRI改變。圖示:患者雙側(cè)基底節(jié)、放射冠、側(cè)腦室旁、半卵圓中心、額頂葉、胼胝體膝部及壓部見斑點(diǎn)狀及斑片狀異常信號(hào)，改變隨時(shí)間漸加重,可見腦溝腦裂加深，腦組織萎縮漸明顯

圖2 患者家系成員Sanger測序結(jié)果。先證者其母攜帶AARS2基因chr6:44272054位點(diǎn)c.1871G>A雜合突變，其父攜帶AARS2基因chr6:44279256位點(diǎn)c.452T>C的雜合突變，先證者為AARS2基因復(fù)合雜合突變