胡波琳， 盧曉慶， 漆學(xué)良， 丁衛(wèi)江

家族性淀粉樣多神經(jīng)病變(familial amyloid polyneuropathy，F(xiàn)AP)是一種罕見(jiàn)的常染色體顯性遺傳病，成人發(fā)病，淀粉樣物質(zhì)沉積于全身多個(gè)系統(tǒng)，以周圍神經(jīng)系統(tǒng)受累最為明顯，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是基因檢測(cè)。目前研究認(rèn)為FAP主要是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin，TTR)、載脂蛋白A-1(apolipoprotein A-1，Apo-A1)和凝溶膠蛋白的變異引起。其中TTR相關(guān)FAP(TTR-FAP)最常見(jiàn)，且病情最嚴(yán)重，常危及生命。1984年首次發(fā)現(xiàn)該病的致病基因[1]。此后經(jīng)過(guò)研究，目前已發(fā)現(xiàn)100多個(gè)突變位點(diǎn)[2]。TTR-FAP可累及眼部，主要表現(xiàn)為玻璃體混濁。不過(guò)由于對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的不足，病理活檢的有創(chuàng)性及基因診斷的未廣泛普及，目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的家系較少，推測(cè)低于實(shí)際發(fā)病率，故現(xiàn)將我院收治的1個(gè)伴有視物模糊的TTR型FAP家系臨床資料和基因檢測(cè)結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

患者，男性，33歲，主因“雙下肢無(wú)力3 m余”就診于我院。主要表現(xiàn)為走平路和上樓梯時(shí)抬腿吃力感，休息數(shù)分鐘后緩解。夜間偶爾全身肌肉有針刺感和肉跳。既往否認(rèn)高血壓、糖尿病。因視物模糊發(fā)現(xiàn)雙玻璃體混濁，已行手術(shù)治療。家族中其祖父、父親、1個(gè)叔叔、2個(gè)姑姑、2個(gè)堂兄弟均有肢體無(wú)力及視物模糊，其家系圖譜如下(見(jiàn)圖1)?；颊叩奶酶?Ⅲ3)出現(xiàn)四肢無(wú)力，雙眼玻璃體混濁，對(duì)稱性非梗阻型肥厚型心肌病；患者的另一個(gè)堂哥(Ⅲ1)表現(xiàn)為肢體無(wú)力，伴玻璃體出血。入院查體：神志清楚，高級(jí)皮質(zhì)活動(dòng)正常，雙眼球向各方向活動(dòng)自如，雙眼瞼閉合有力，雙眼視力：右眼0.5,左眼：0.6。雙側(cè)面部及肢體痛觸覺(jué)對(duì)稱正常，咽反射對(duì)稱存在，雙下肢近端肌力4-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力4+級(jí)，雙上肢肌力5-級(jí)。四肢腱反射減低，雙下肢痛溫覺(jué)減退，雙下肢肌萎縮明顯。病理征陰性，腦膜刺激征陰性。共濟(jì)運(yùn)動(dòng)存在。完善相關(guān)檢查：血常規(guī)：WBC 9.75×109/L(正常值3.5～9.5×109/L)，血小板計(jì)數(shù)124×109/L(正常值125～350×109/L)，尿常規(guī)、糞便常規(guī)、凝血4項(xiàng)、血清葡萄糖、肝腎功能、電解質(zhì)、乙肝6項(xiàng)、輸血4項(xiàng)均未見(jiàn)異常。我院肌電圖(EMG)顯示廣泛性周圍神經(jīng)損害：(1)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)、傳導(dǎo)速度減慢；雙下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)復(fù)合動(dòng)作電位波幅衰減；感覺(jué)神經(jīng)電位波幅低平，感覺(jué)傳導(dǎo)速度減慢。(2)正中神經(jīng)、脛神經(jīng)刺激所獲F波潛伏期延長(zhǎng)，波形離散。(3)針級(jí)肌電圖示較多正相、纖顫電位，輕收縮時(shí)雙下肢肌肉運(yùn)動(dòng)單位電位平均時(shí)限增寬，波幅增高。大力收縮時(shí)運(yùn)動(dòng)單位電位數(shù)量減少，呈單純相。心電圖示竇性心率，部分導(dǎo)聯(lián)ST-T段抬高。胸部平片未見(jiàn)明顯異常X線征象。雙眼及附屬器B超示：雙眼玻璃體混濁。雙側(cè)眼底照相顯示：雙眼底出血。雙眼OCT示：右眼屈光介質(zhì)混濁，OCT信號(hào)弱，隱約見(jiàn)黃斑區(qū)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)大致正常；左眼屈光介質(zhì)混濁，OCT無(wú)信號(hào)，未見(jiàn)黃斑區(qū)網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)。完善右側(cè)腓腸神經(jīng)病理活檢結(jié)果示：有髓神經(jīng)纖維重度缺失伴剛果紅陽(yáng)性淀粉樣物質(zhì)沉積。電鏡結(jié)果：電鏡下膠原纖維增多，有髓神經(jīng)纖維數(shù)目明顯減少，部分髓鞘極度松散，神經(jīng)束膜下見(jiàn)成片聚合物，由長(zhǎng)度不等，相互交錯(cuò)排列，淀粉樣物質(zhì)聚合而成，超微結(jié)構(gòu)觀察顯示：淀粉樣變，神經(jīng)缺失。Ⅲ3、先證者(Ⅲ5)及IV2完善基因檢查(送檢至北京康旭醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所)，結(jié)果顯示：Ⅲ3及先證者TTR基因均出現(xiàn)c.220G>A雜合突變(見(jiàn)圖2)；Ⅳ2基因結(jié)果未見(jiàn)該突變。支持該患者TTR-FAP的診斷。

圖1 患者家系圖譜

圖2 先證者(III10)TTR基因檢測(cè)結(jié)果顯示18號(hào)外顯子突變

2 討 論

TTR-FAP診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床診斷：①明確的陽(yáng)性家族史；②早期發(fā)生并且隨著病程逐漸進(jìn)展的多神經(jīng)病癥狀；③電生理檢查發(fā)現(xiàn)大小神經(jīng)纖維的損害；(2)病病理診斷：剛果紅染色發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積，免疫組織化學(xué)染色顯示為T(mén)TR淀粉樣蛋白；(3)基因診斷：發(fā)現(xiàn)特定的TTR基因突變。其中基因診斷為診斷該疾病的金標(biāo)準(zhǔn)[3]?；谏鲜鲈\斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合患者的病史、體征、家族史、病理學(xué)檢查、神經(jīng)電生理檢查及基因檢測(cè)，該患者有充分的依據(jù)診斷為T(mén)TR-FAP。

TTR-FAP最常見(jiàn)的眼部病變?yōu)椴Ａw混濁，混濁物為黃白色棉絨樣團(tuán)塊狀或片狀物質(zhì)，隨時(shí)間的延長(zhǎng)逐漸增多[4～6]。眼部B型超聲檢查顯示玻璃體團(tuán)塊狀回聲混濁[7]。眼部異常表現(xiàn)為玻璃體出血的罕見(jiàn)。2007年OHeam TM等報(bào)道了2例玻璃體積血患者發(fā)生在一個(gè)罕見(jiàn)的TTR突變glu54gly中[8]，此后TTR-FAP伴玻璃體出血的報(bào)道少。在該家系中3人均表現(xiàn)出明顯的眼部異常：其中2人伴明顯玻璃體混濁；1人伴玻璃體出血。研究發(fā)現(xiàn)TTR 可由脈絡(luò)叢及視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞合成，致病性突變降低了TTR四聚體的穩(wěn)定性，促進(jìn)其解離成單體，導(dǎo)致單體在胞外自行聚集，進(jìn)一步形成寡聚體和淀粉樣蛋白，最終發(fā)生玻璃體混濁[9]。玻璃體積血形成的原因可能是淀粉樣蛋白在視網(wǎng)膜血管壁沉積，阻礙了周圍組織的氧輸送，缺氧后誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)上調(diào)；也可能繼發(fā)于淀粉樣浸潤(rùn)所致的血管壁損傷[10]。現(xiàn)于這一家系中發(fā)現(xiàn)伴玻璃體出血患者，推測(cè)可能是該突變基因所導(dǎo)致的淀粉樣蛋白易于沉積于視網(wǎng)膜血管壁，導(dǎo)致最后的出血。該家系中共3個(gè)患者出現(xiàn)明顯的眼部異常，1個(gè)出現(xiàn)玻璃體出血，發(fā)生玻璃體出血的概率為(1/3)，發(fā)生率高于目前的報(bào)道。推測(cè)可能是因?yàn)樯倭炕蛘呶⒘坎Ａw出血被明顯的玻璃體混濁掩蓋了，導(dǎo)致玻璃體出血目前報(bào)道的發(fā)生率低于實(shí)際發(fā)生率。但玻璃體混濁和玻璃體出血可能也是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式。隨訪半年來(lái)未再發(fā)現(xiàn)玻璃體出血患者，仍需要繼續(xù)隨訪。

TTR-FAP是由TTR基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病[11]，具有基因型和表型異質(zhì)性[12]。在1984年首次發(fā)現(xiàn)該病的突變基因：Val30Met，同時(shí)該突變也是目前世紀(jì)范圍內(nèi)該病的最常見(jiàn)的突變類型[13]。不過(guò)基因的突變?nèi)源嬖谝欢ǖ牡赜虿町悾涸跉W洲和日本發(fā)病率最高的是Val30Met[14,15]。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道的與淀粉樣變有關(guān)的突變有Leu55Arg、Lys35Asn、Ser100Ser、Lys35Thr、Gly83Arg、Arg54Gly等[16]。大多數(shù)的TTR-FAP是TTR基因雜合突變所致。在該家系中，出現(xiàn)的也是TTR基因的雜合突變：c.220G>A，即編碼區(qū)第220號(hào)核苷酸由 G 變?yōu)?A的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致第 74 號(hào)氨基酸由 Glu 變?yōu)?Lys(p.Glu74Lys)。該突變?cè)谌巳褐邪l(fā)生的頻率極低，國(guó)外該變異導(dǎo)致的淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病已經(jīng)文獻(xiàn)報(bào)道[17]，而目前中國(guó)還未見(jiàn)該突變致病性的報(bào)道。這一家系中通過(guò)基因檢測(cè)明確致病的突變?yōu)镚lu74Lys，雖然目前發(fā)現(xiàn)引起的玻璃體淀粉樣變性的突變位點(diǎn)眾多，但這是目前國(guó)內(nèi)首次發(fā)現(xiàn)該突變基因，這一發(fā)現(xiàn)增加了我國(guó)該疾病的突變基因譜，為將來(lái)的該疾病的研究增加了臨床數(shù)據(jù)。并且TTR-FAP患者的外顯率并不一定是百分之百，研究發(fā)現(xiàn)該疾病在流行區(qū)域外顯率明顯增加：在葡萄牙，Val30Met的外顯率達(dá)87%，而在瑞典僅為2%[18]。在該家系中有3人完善基因檢測(cè)，出現(xiàn)基因突變的患者均出現(xiàn)明顯的臨床癥狀，外顯率為100%。該家系來(lái)自中國(guó)南方，推測(cè)中國(guó)南方可能為該疾病的高發(fā)區(qū)。

TTR-FAP 的治療相對(duì)困難。因?yàn)門(mén)TR主要在肝臟合成，肝移植是目前最有效的治療，研究發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后患者血清中的變異TTR持續(xù)快速下降，病情趨于穩(wěn)定。至于藥物治療，口服氯苯唑酸可以防止蛋白錯(cuò)誤折疊和突變的TTR沉積，已經(jīng)被批準(zhǔn)在歐盟上市[19]?；虔煼爸委熜詥慰寺】贵w尚處于研究階段但是目前未見(jiàn)肝移植及藥物治療對(duì)眼部病變有效性的報(bào)道。玻璃體完全切除術(shù)是目前治療該病的有效方法，可顯著提高患者的視力，但若切除不完全易導(dǎo)致復(fù)發(fā)。與此同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)全視網(wǎng)膜激光光凝可阻止淀粉樣物質(zhì)在玻璃體和視網(wǎng)膜表面沉積。

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