牛云梅， 吳 哲

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是指原發(fā)于顱內(nèi)、眼、脊髓和軟腦膜等部位的非霍奇金淋巴瘤，并在明確診斷時(shí)，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外淋巴結(jié)受累。新診斷的 PCNSL 患者，如未經(jīng)治療，中位生存期僅為2～3 個(gè)月[1]。臨床中該病罕見，表現(xiàn)缺乏特異性，易被誤診為瘤樣脫髓鞘病(tumefactive demyelinating lesions，TDLs)。 PCNSL病灶有自發(fā)消失的可能， PCNSl患者使用激素后可能會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性自發(fā)緩解，這些都為臨床診斷帶來了困難?，F(xiàn)將我院收治的1例患者報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女性，45歲，因“突發(fā)右側(cè)偏盲14個(gè)月，頭迷、頭痛10 d”于2014年5月20日入院?；颊哂?013年3月初無明顯誘因突發(fā)右側(cè)偏盲，無頭暈頭痛、惡心嘔吐等不適，曾于外院門診就診，行頭部MRI檢查示：丘腦及枕葉占位性病灶，有強(qiáng)化，外周水腫帶較重，未行手術(shù)及藥物治療，1 m后右側(cè)偏盲好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭部MRI示：病灶明顯減少，半年后再次復(fù)查MRI示：病灶完全消失。入院前10 d患者無明顯誘因突發(fā)頭迷、頭痛，為脹痛伴搏動(dòng)感，頭迷與體位無關(guān)，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部CT檢查示：顱內(nèi)占位性病變(見圖1A)，今為求進(jìn)一步診治收入我科。專科查體：神志清楚，查體合作，言語正常，發(fā)音正常。雙瞳孔等大正圓，D≈3.0 mm，光反應(yīng)靈敏。雙眼向各方向運(yùn)動(dòng)充分，無眼震。其余肌力、深淺感覺、指鼻試驗(yàn)等未見異常。輔助檢驗(yàn)：血、尿常規(guī)、肝腎功能、風(fēng)濕系列、腫瘤系列、HIV、梅毒、肝炎等無異常。輔助檢查：視覺誘發(fā)電位(VEP)：左眼刺激，正常。右眼刺激，P100潛伏期正常，P100波幅右枕較左枕降低。體感誘發(fā)電位(SEP)、腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP)正常。腰穿檢查：腦脊液呈淺黃色、壓力為180 mmH2O,腦脊液常規(guī):總蛋白:PROT 1323 mg/L(120～600 mg/L)，葡萄糖:GLU3.8 mmol/L(2.2～3.9 mmol/L)，氯:CL-120 mmol/L(120～132 mmol/L)，細(xì)胞數(shù)11×106/L(0～15)，多核細(xì)胞NEU27%，單個(gè)核細(xì)胞LYM73%，涂片未見隱球菌，未見典型瘤細(xì)胞。頭部MR平掃+增強(qiáng):右側(cè)額葉、胼胝體膝部、雙側(cè)顳葉及右側(cè)枕葉可見多發(fā)長T1、長T2信號(hào)，周圍伴大片狀水腫信號(hào)(見圖1B、C)，增強(qiáng)后病灶呈結(jié)節(jié)狀及環(huán)形強(qiáng)化(見圖1D)診斷意見:腦內(nèi)多發(fā)病變，脫髓鞘疾病?淋巴瘤?頭部MRS(3.0T):CHO明顯升高，CR、NAA明顯降低，呈典型腦腫瘤波形,診斷意見:腦內(nèi)惡性腫瘤可能大。神經(jīng)外科會(huì)診意見：建議行活檢取病理以明確診斷?；颊呒凹覍倬硎揪芙^。我科考慮TDLs不除外，給予甲強(qiáng)龍500 mg沖擊及營養(yǎng)神經(jīng)治療。治療后復(fù)查頭部MR平掃+增強(qiáng)示:病灶減少?；颊咦杂X頭痛頭迷癥狀明顯好轉(zhuǎn)，于2014年6月10日出院。

出院后患者繼續(xù)口服激素減量治療，可正常生活。2017年12月26日患者因“左側(cè)肢體無力2 w，加重3 d”為主訴再次入院。入院2 w前患者出現(xiàn)左側(cè)肢體無力，走路向左偏斜，伴摔倒，3 d前左側(cè)肢體無力較前加重，1 d前出現(xiàn)嗜睡，為求進(jìn)一步診治再次入我科。?？撇轶w：神志嗜睡，言語查體無法配合，發(fā)音查體無法配合。雙瞳孔等大正圓，D≈3.0 mm，光反應(yīng)遲鈍。Babinski征(L：+，R：+)。其余查體無法配合。輔助檢查：肝膽脾胰雙腎輸尿管膀胱超聲檢查:未見異?；芈?肺部CT平掃:雙肺及胸膜陳舊病變。右肺小結(jié)節(jié)。心包少量積液。頭部CT平掃(64排):右側(cè)丘腦可見團(tuán)塊狀混雜密度影，周圍可見大片狀低密度灶水腫帶，右側(cè)側(cè)腦室受壓，中線結(jié)構(gòu)左偏，鄰近腦溝裂變窄。左側(cè)腦室增寬加深(見圖1E)診斷意見:右側(cè)丘腦占位性病變，建議MR增強(qiáng)檢查。頭部MR平掃+增強(qiáng)：右側(cè)丘腦可見不規(guī)則形混雜信號(hào)，范圍約5.6 cm×3.8 cm×5.0 cm(左右×前后×上下)，T1WI以稍低信號(hào)為主(見圖1F)，T2WI以稍高信號(hào)為主(見圖1G)，增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化(見圖1H)，周圍腦實(shí)質(zhì)可見水腫信號(hào)，增強(qiáng)后未見強(qiáng)化，右側(cè)腦室受壓、變形，局部中心結(jié)構(gòu)左移；右側(cè)腦橋、小腦腳、延髓、雙側(cè)腦室旁白質(zhì)可見斑片狀長T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列高信號(hào)，幕上腦室系統(tǒng)擴(kuò)張，腦溝池裂明顯增寬，診斷意見:右側(cè)丘腦占位性病變，膠質(zhì)瘤?頭部DWI:右側(cè)丘腦團(tuán)塊狀信號(hào)影周邊腦室旁及基底節(jié)區(qū)可見條片狀彌散受限高信號(hào)，診斷意見:右側(cè)丘腦占位性病變伴瘤周血管源性水腫改變，請(qǐng)結(jié)合臨床及增強(qiáng)MR檢查結(jié)果。頭部MRS(3.0T)：單體素感興趣區(qū)位于右側(cè)丘腦，Cho峰增高，NAA峰減低；多體素病灶感興趣區(qū)位于左額葉，基線不穩(wěn)，病變Cho波峰升高，NAA波峰降低，部分Lac峰倒置，Lip峰增高，Ch/NAA范圍1.71～2.9，Ch/Cr范圍1.52～3.34，診斷意見:右側(cè)腦內(nèi)病灶MRS改變，符合低度膠質(zhì)瘤可能大，請(qǐng)結(jié)合臨床。給予患者甲強(qiáng)龍1.0 g沖擊治療及丙球治療后，患者狀態(tài)不見好轉(zhuǎn)。后患者轉(zhuǎn)至神經(jīng)外科在全麻下行大腦開顱右側(cè)丘腦腫瘤切除術(shù)，術(shù)后患者家屬放棄治療，回家后隨即死亡。

最終術(shù)后病理回報(bào)(見圖2)：病理診斷：右側(cè)頂葉：免疫組化結(jié)果符合非霍奇金B(yǎng)細(xì)胞淋巴瘤(彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、活化B細(xì)胞型)免疫組化：A1：CK(-),CD3(-),CD20(+),Pax-5(+),CD10(-),Bcl-6(+)MUM1(+),CD30(+),Ki-67(+80%),Vimentin(+),GFAP(-),Olig2(-),NeuN(-),Synaptophysin(-)，P53(),CD34(血管+)，IDH1(+)。

2 討 論

PCNSL是比較罕見的淋巴瘤類型。病理上大部分為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL，diffuse large B-cell lymphoma)，其余的為少見的T細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、間變性大細(xì)胞淋巴瘤等[2]。由于CNS中不存在淋巴組織，因此PCNSL的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。PCNSL常見發(fā)病部位為大腦半球(尤其額葉、顳葉)深部腦白質(zhì)、丘腦/基底節(jié)區(qū)、胼胝體和腦室周圍，少數(shù)累及后顱窩、軟腦膜[3]。本例患者為中年女性，慢性起病，既往體健，無器官移植、HIV病史， 患者2013年因出現(xiàn)偏盲行頭部MRI檢查，發(fā)現(xiàn)丘腦及枕葉病灶，未行任何治療，6 m后MRI顯示病灶自行消失。2014年因出現(xiàn)頭迷、頭痛住院就診， MRI顯示腦內(nèi)多發(fā)病灶，呈結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化，MRS提示符合腦腫瘤表現(xiàn)。建議患者行腦活檢被拒， 給予激素治療后患者癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后患者因未出現(xiàn)明顯不適癥狀未定期復(fù)查頭部MRI，于2017年再次住院。此次入院影像學(xué)檢查呈丘腦占位，強(qiáng)化明顯。行活檢后病理診斷PCNSL明確?；仡櫥颊唛L達(dá)5 y的病史。2013年病灶未經(jīng)治療自行消失，2014年按TDLs給予激素治療后癥狀好轉(zhuǎn)，2017年再發(fā)，激素及丙球治療無效,術(shù)后病理為DLBCL，綜合患者全部病程考慮，2013年發(fā)病仍為PCNSL。

圖1 2014年頭部CT顯示：右側(cè)額葉、胼胝體膝部、雙側(cè)顳葉及右側(cè)枕葉可見低密度影(圖A)磁共振顯示：右側(cè)額葉、胼胝體膝部、雙側(cè)顳葉及右側(cè)枕葉可見多發(fā)長T1(圖B)、長T2信號(hào)(圖C)，周圍伴大片狀水腫信號(hào)，增強(qiáng)后病灶呈結(jié)節(jié)狀及環(huán)形強(qiáng)化(圖D),2017年頭部CT顯示：右側(cè)丘腦可見團(tuán)塊狀混雜密度影(圖E)，磁共振顯示右側(cè)丘腦可見不規(guī)則形混雜信號(hào)，范圍約5.6×3.8×5.0 cm(左右×前后×上下)，T1WI以稍低信號(hào)為主(圖F)，T2WI以稍高信號(hào)為主(圖G)，增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化(圖H)

圖2 光鏡可見：瘤細(xì)胞呈彌散分布，細(xì)胞體積大，核大深染，核漿比例失調(diào)，核分裂象易見，異型性明顯

患者病史有其特殊性，即曾經(jīng)歷過病灶自發(fā)消失，1 y后再發(fā)，使用激素后臨床癥狀及影像學(xué)緩解，緩解期長達(dá)3.5 y。檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)，我們發(fā)現(xiàn)了一些類似病例。國內(nèi)劉靜等[6]2018年曾報(bào)道1例29歲女性，首次發(fā)病以“視物模糊、視野缺損”為主要臨床表現(xiàn)，激素沖擊治療后病灶逐漸消失，間隔2 y后再次發(fā)病經(jīng)活檢才證實(shí)為PCNSL。檢索PubMed報(bào)道的病例中有3例類似。Keisuke TAYA等[7]2004年報(bào)道了一位主訴為“頭痛”的60歲女性患者， MRI顯示小腦有明顯增強(qiáng)的病灶，2001年2月14日，患者接受探查性開顱手術(shù)并部分切除腫瘤。2001年2月23日進(jìn)行術(shù)后MRI顯示病灶消失。病理診斷為：PCNSL。隨訪MRI,術(shù)后1 y，MRI顯示小腦再次出現(xiàn)病灶。Steven等[8]2006年報(bào)道的病例為29歲的產(chǎn)后婦女，患者最初于2001年因“頭痛，嗜睡6 w，左側(cè)面癱和肢體無力4 d”入院。 頭部MRI顯示左側(cè)基底節(jié)和內(nèi)囊后肢附近存在增強(qiáng)病灶。給予地塞米松口服有效。1 w后，腦病灶活檢顯示炎性脫髓鞘。隨后3 y，她一直很健康，隨訪的MRI顯示病灶幾乎完全消失。2005年2月產(chǎn)后出現(xiàn)局灶性癲癇發(fā)作、輕偏癱和顱內(nèi)壓增高。MRI顯示右側(cè)額葉有兩個(gè)增強(qiáng)病灶，18F-FDG PET顯示高代謝。盡管再次大劑量激素沖擊治療，癥狀仍然復(fù)發(fā)。再次腦活檢證實(shí)為PCNSL。Sasaki等[9]2015年報(bào)道了1例既往體健的55歲女性患者。7 y前(2008年)，患者出現(xiàn)左面部感覺減退。頭部MRI顯示右側(cè)丘腦病灶。但是感覺減退和顱內(nèi)病變?cè)? m內(nèi)自發(fā)消失。1 y前(2014年)，患者出現(xiàn)右側(cè)肢體的運(yùn)動(dòng)障礙，頭部MRI顯示雙側(cè)基底節(jié)和左內(nèi)囊的病灶逐漸增大。此前，她的左眼罹患過兩次激素敏感性葡萄膜炎。最初醫(yī)生懷疑是一種炎癥性疾病，如多發(fā)性硬化。激素治療雖然改善了她的臨床癥狀并減少了病灶的大小，但是在1 m內(nèi)腦部病灶和雙側(cè)視神經(jīng)炎復(fù)發(fā)。后經(jīng)活檢證實(shí)為PCNSL。作者認(rèn)為葡萄膜炎和視神經(jīng)炎是由與PCNSL相關(guān)的眼內(nèi)淋巴瘤引起的?；颊?014年頭部MRI表現(xiàn)出皮質(zhì)多發(fā)長T1、長T2的病灶，伴有強(qiáng)化。激素沖擊后復(fù)查:影像學(xué)原病灶緩解、臨床癥狀緩解。3.5 y后出現(xiàn)右側(cè)丘腦強(qiáng)化的淋巴瘤病灶。這在PCNSL中并不少見。PCNSL顱內(nèi)可有炎性浸潤表現(xiàn)，可早于或并發(fā)于淋巴瘤實(shí)質(zhì)病灶出現(xiàn)，并與腫瘤病灶位置不同。這一現(xiàn)象被稱為“前哨病變”，是PCNSL的一種罕見表現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)及激素治療效果可與中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘(如多發(fā)性硬化)非常相似，腫瘤實(shí)質(zhì)病灶出現(xiàn)前常難以鑒別?！扒吧诓∽儭笨梢宰园l(fā)或使用糖皮質(zhì)激素后自行消失，并且通常在隨后6～12 m內(nèi)診斷PCNSL[14]。一部分學(xué)者認(rèn)為這些炎癥反應(yīng)是免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的應(yīng)答表現(xiàn)，而另一些學(xué)者認(rèn)為淋巴瘤是炎性病變后單克隆細(xì)胞惡變的結(jié)果[13]。既往文獻(xiàn)報(bào)道的24例伴有前哨病變的PCNSL患者中，前哨病變發(fā)展至確診PCNSL的時(shí)間平均為20.1 m(4～65 m)，病程多具有波動(dòng)性。糖皮質(zhì)激素治療通常可使臨床或影像緩解(95.8%)[4]，其主要作用機(jī)制不是減輕病灶周圍的水腫,而是通過細(xì)胞毒作用導(dǎo)致淋巴瘤細(xì)胞凋亡[5]。該例患者發(fā)病早期病灶呈浸潤性，再次發(fā)病時(shí)呈實(shí)性占位性，提示兩種不同病灶可能是腫瘤不同發(fā)病階段的表現(xiàn)。劉靜等[6]認(rèn)為淋巴瘤的影像學(xué)表現(xiàn)與其病理學(xué)特點(diǎn)密切相關(guān)。PCNSL沿血管周圍間隙浸潤性生長早期首先形成多發(fā)性衛(wèi)星病灶，此時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)多為浸潤性病灶。隨著腫瘤細(xì)胞的不斷增殖最后融合為實(shí)體瘤，此時(shí)影像學(xué)則表現(xiàn)為實(shí)性占位性病變。患者2014年入院時(shí)只有顱內(nèi)壓增高癥狀，影像學(xué)顯示為顱內(nèi)占位性病變,激素治療有效，容易誤診為TDLs。TDLs[10]是中樞神經(jīng)系統(tǒng)一種相對(duì)特殊類型的免疫介導(dǎo)的炎性脫髓鞘病變。既往也稱瘤樣炎性脫髓鞘病(tumor like inflammatory demyelinating disease,TIDD),或脫髓鞘假瘤(demyelinating pseudotumor,DPT)。TDLs無典型的臨床表現(xiàn)，影像所見病變體積較大，多伴周邊水腫，具有占位效應(yīng)，易與PCNSL相混淆。孫辰婧等[11]對(duì)13例TDLs與PCNSL互相誤診的病例進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)如下特點(diǎn)：(1)PCNSL的起病年齡顯著大于TDLs，前者主要見于中老年人群，而TDLs則以青中年居多;(2)TDLs的頭部CT病灶無高密度[12]，而PCNSL多為高密度，若表現(xiàn)為低密度或等密度需與TDLs相鑒別;(3)在頭部MRI增強(qiáng)中，TDL頭部MRI可見動(dòng)態(tài)演變，急性期為點(diǎn)狀或斑片狀強(qiáng)化，亞急性期為半環(huán)或環(huán)樣強(qiáng)化，慢性期強(qiáng)化程度慢慢減低；PCNSL頭部增強(qiáng)MRI呈均勻團(tuán)塊樣強(qiáng)化。

PCNSL無典型的臨床癥狀，容易誤診為TDLs，“前哨兵變”有自發(fā)或使用激素后消失可能，盡管PCNSL患者可能會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)性自發(fā)緩解，但我們目前的病例表明，從緩解到復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔可能比一般預(yù)期的要長得多,緩解期可達(dá)數(shù)年之久。由此，報(bào)道本例希望可以為臨床醫(yī)生診治此類疾病提供幫助。

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