張 曉， 劉 暢， 孫海燕， 趙丹陽， 潘 雪， 王 贊， 呂玉丹

發(fā)作性睡病是一種慢性睡眠障礙疾病，臨床表現(xiàn)為睡眠-覺醒節(jié)律不穩(wěn)定、發(fā)作性猝倒、睡癱、入睡前或醒前幻覺[1,2]。發(fā)病高峰為兒童及青少年，患者白天難以控制的多睡、注意力不集中、記憶力下降，嚴重影響學習和生活質(zhì)量。發(fā)作性睡病患者常合并呼吸暫停-低通氣等情況、REM期睡眠行為異常(REM Behavior Disorders,RBD)[3]、周期性腿動等夜間睡眠障礙。臨床上常常因為癥狀不典型容易漏診，癥狀疊加而誤診。我們收集我中心診治的24例成年起病的發(fā)作性睡病合并RBD的患者，對其臨床及多導睡眠圖特征進行分析，以提高臨床醫(yī)師對此類睡眠障礙疾病的認識。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2015年12月-2017年2月就診于吉林大學第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的診斷為發(fā)作性睡病同時合并RBD的患者24例，其中男21例，女3例，發(fā)病年齡18～69歲。24例患者均因白天不能控制的過度嗜睡就診，詳細進行病史采集后，5例存在夜間睡眠中打鼾、憋醒；3例存在夜間睡眠中拍打同床人；2人曾經(jīng)有夢境扮演經(jīng)歷，所有患者均簽署知情同意書。發(fā)作性睡病診斷標(ICSD-2)：(1)白天過度嗜睡癥狀至少持續(xù)3個月；(2)伴或不伴猝倒發(fā)作(猝倒發(fā)作為強烈情緒變化誘發(fā)的短暫的肌張力下降)；(3)MSLT：平均睡眠潛伏時間小于等于8 min，且大于等于兩次快速眼動睡眠起始的睡眠(sleep onset rapid eye movement，SOREM)，MSLT的前夜行PSG監(jiān)測，且保證大于6 h睡眠期；(4)無其他睡眠障礙、內(nèi)科或神經(jīng)系統(tǒng)疾病、藥物或物質(zhì)濫用能解釋的嗜睡癥狀。RBD診斷標準：(1)REM睡眠期肌張力遲緩缺失：持續(xù)或多發(fā)短暫的頦肌電增高，或多發(fā)時相性頦肌電或(上肢或下肢)顫搐；(2)存在睡眠相關(guān)性損傷行為史或PSG監(jiān)測到REM期異常行為；(3)REM睡眠期的異常行為同期EEG無癲癇樣活動，也不是其他REM期的異態(tài)睡眠；(4)不能用其他睡眠疾病、內(nèi)科或神經(jīng)精神疾病解釋。

1.2 方法 所有患者行PSG監(jiān)測，采用Somnoscreen plus eeg32多導睡眠監(jiān)測儀采集數(shù)據(jù)，腦電按照國際10-20系統(tǒng)安放(F3、F4、C3 、C4、O1、O2)電極，參考電極安放在雙側(cè)乳突，同時記錄眼電、頦肌電、腿動、血氧飽和度、熱敏、鼾聲、體位等信號，次日行5次多次睡眠潛伏期試驗。按照AASM 2.3版本睡眠分期及相關(guān)事件判讀標準分析數(shù)據(jù)，對相關(guān)指標及監(jiān)測過程中的異常情況歸納總結(jié)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點 白天不能控制的過度嗜睡24例(100%)；睡眠相關(guān)性幻覺6例(25%)其中4例為睡前幻視、2例為醒后幻視；5例存在睡眠癱瘓(18.75%)；3例伴隨猝倒發(fā)作(12.5%)；5例存在夜間睡眠中打鼾、憋醒(18.75%)； 3例存在夜間睡眠中拍打同床人(12.5%)；2人曾經(jīng)有夢境扮演經(jīng)歷(6.25%)。

2.2 多導睡眠圖分析 目前國際上普遍使用的是Rechtschaffen和Kales提出的睡眠分期規(guī)則(1968)。睡眠分為覺醒期、非快速眼動睡眠期(NREM)和快速眼動睡眠期(REM)。其中NREM又可分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期Ⅳ期。(1)清醒期：一般為連續(xù)的α節(jié)律，同時伴有慢眼動；(2)非快速眼動睡眠期(NREM) Ⅰ期：α波節(jié)律性變差，頻率亦有減慢，可見頂尖波，下劾肌電維持一定肌電活動；(3)NREM期II期：可見到K-綜合波和紡錘波，肌電進一步減弱、眼動減弱或消失;(4)NREM期Ⅲ-Ⅳ期：深睡期，腦波變慢、演變?yōu)棣牟?(5)REM期：腦電圖上低幅混合頻率、可見鋸齒波，肌張力消失。

通過對24例睡眠結(jié)構(gòu)分析結(jié)果如下：N1期睡眠時間增加24例(100%)；N2期睡眠時間減少18例(75%)； N3期睡眠時間減少或消失18例(75%)；12例REM睡眠時間延長且片段化(50%)；9例(37.5%)存在呼吸暫停-低通氣情況(AHI>5次/時)；15例(62.5%)存在周期性肢體運動(根據(jù)ICSD-2分級標準PMLS指數(shù)>15次/時)；24例伴隨頦肌電持續(xù)或間斷增高(100%)(見圖1)。其中持續(xù)性頦肌電增高者10例，間斷性頦肌電增高者14例。MSLT分析：24例平均睡眠潛伏時間均小于8 min，同時大于或等于兩次REM起始睡眠(100%)(見圖2)。

2.3 同步視頻分析 同步視頻監(jiān)測過程中，5例患者監(jiān)測到睡癱情況，即在剛睡著或剛醒來的時候，意識清醒，但身體無法動彈，他人輕推后緩解。3例患者在大笑、情緒激動時出現(xiàn)突然猝倒發(fā)作。15例患者監(jiān)測到REM睡眠期異常行為：顏面部或肢體異?；顒诱?2例(見圖3)，表現(xiàn)為一系列動作如，搓手指、打手勢、抓摸被子、搖頭、軀干扭動、揮拳、拍打動作、踢腿；表現(xiàn)為發(fā)聲者3例,如說話、呻吟、喊叫。

圖1 RBD患者多導睡眠監(jiān)測顯示持續(xù)性頦肌電增高

圖2 多導睡眠監(jiān)測顯示平均睡眠潛伏時間均小于8 min，3次REM起始睡眠起始

圖3 起始于REM期的睡眠行為異常的導睡眠監(jiān)測

3 討 論

發(fā)作性睡病常發(fā)生在兒童及青少年，臨床表現(xiàn)為四聯(lián)癥：(1)白天難以抑制的多睡，可發(fā)生在日?；顒訒r，伴有注意力不集中、疲憊等，小睡可暫時緩解嗜睡;(2)猝倒：發(fā)作性睡病可伴猝倒發(fā)作，多由情緒激動誘發(fā)，肌張力突然減低或消失而倒地，持續(xù)時間數(shù)秒鐘至數(shù)分鐘，發(fā)作過程意識清楚，伴猝倒發(fā)作的患者大部分腦脊液下丘腦分泌素-1水平降低;(3)睡癱，剛?cè)胨騽偹褧r意識已清醒，但部分或全身癱瘓;(4)睡眠相關(guān)性幻覺：入睡前或剛睡醒時幻覺，幻視常見，患者主訴可看見陌生人、伴有鮮明的色彩等。

除了發(fā)作性睡病的典型四聯(lián)癥外，可合并其他臨床表現(xiàn)包括:(1)肥胖、體重指數(shù)增加引起阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrome OSAHS)的發(fā)生，患者因夜間頻繁覺醒、睡眠質(zhì)量差，次日可出現(xiàn)繼發(fā)性嗜睡。因此主訴為“白天嗜睡”的患者，需排除OSAHS繼發(fā)性嗜睡的可能。當OSAHS得以充分治療及改善癥狀后，如患者仍存在白天過度嗜睡，考慮發(fā)作性睡病的可能，應(yīng)行多次睡眠潛伏時間試驗;(2)周期性肢體運動：發(fā)作性睡病患者常合并睡眠中周期性肢體運動，如本組收集病例中62.5%存在周期性肢體運動，且主要發(fā)生于REM期。頻繁的周期性腿動，引起覺醒次數(shù)增加，睡眠片段化，導致白天繼發(fā)性嗜睡。值得注意的是，若REM期周期性腿動指數(shù)較高時，應(yīng)注意是否合并RBD;(3)RBD，高發(fā)年齡在50歲左右，RBD是一種REM期睡眠行為障礙，多見于神經(jīng)系統(tǒng)退行性變，如帕金森病、癡呆、多系統(tǒng)萎縮等，繼發(fā)于腦干病變、α突觸核蛋白病等[4,5]。臨床表現(xiàn)為REM期肌張力遲緩缺失、暴力性質(zhì)的異常運動、夢境扮演等，醒后對夢境可回憶，整夜視頻PSG對RBD 的診斷意義很大。

綜上，發(fā)作性睡病合并RBD從疾病發(fā)生機制上也具有相關(guān)性。發(fā)作性睡病的產(chǎn)生主要由于下丘腦分泌素(Hypocretin)的分泌異常及REM期的異常闖入相關(guān)。人類中Hypocretin神經(jīng)元丟失造成了下丘腦分泌素缺乏，與發(fā)作性睡病密切相關(guān)，既往研究表明，在伴有猝倒的發(fā)作性睡病患者中，下丘腦分泌素缺乏的患者占90%以上[6～8]。Hypocretin神經(jīng)元主要位于下丘腦外側(cè)的穹窿周區(qū)，廣泛投射至大腦皮質(zhì)、丘腦、下丘腦、腦干、藍斑及嗅球、結(jié)節(jié)乳頭核、中縫核、延髓網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，尤其在藍斑投射比較密集。相應(yīng)地調(diào)控去甲腎上腺素、組胺、5-羥色胺、多巴胺的分泌。在睡眠調(diào)控中，多巴胺和組胺維持覺醒狀態(tài)，去甲腎上腺和5-羥色胺調(diào)節(jié)進入快速動眼睡眠期的時相[6,9]。下丘腦分泌素通過G蛋白偶聯(lián)受體激活它所支配的單胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，其缺乏會導致以上系統(tǒng)的功能紊亂，進而導致快速動眼睡眠時相異常和過度睡眠[10]。此外，Ouvet等[6,10]研究發(fā)現(xiàn)，當電損毀或細胞損毀貓的腦橋背外側(cè)部可抑制REM睡眠的產(chǎn)生[11,12,9]，且貓的橋腦被蓋部藍斑旁核是參與形成REM睡眠的重要部位。同樣在人類中，控制REM期的“開關(guān)”位于腦橋被蓋部，其接受下丘腦Hcrt神經(jīng)元的纖維投射?！瓣P(guān)”主要與單胺能神經(jīng)元較多的藍斑相關(guān)，去甲腎上腺素能神經(jīng)元屬于此類；“開”主要與膽堿能神經(jīng)元較多的藍斑下核相關(guān)，γ- 氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)屬于此類。腦橋藍斑核及腦橋抑制區(qū)與肌肉張力的調(diào)控密切相關(guān)，刺激藍斑核使肌張力增高，刺激腦橋抑制區(qū)則使REM期肌張力遲緩。故腦橋藍斑核-腦橋抑制區(qū)的功能異?；蛏窠?jīng)遞質(zhì)異常(如單胺神經(jīng)遞質(zhì)、膽堿能神經(jīng)遞質(zhì))均可引起RBD的產(chǎn)生。由此可見，腦橋、下丘腦及Hcrt神經(jīng)元是控制發(fā)作性睡病、RBD的關(guān)鍵核團及神經(jīng)元，發(fā)作性睡病患者Hcrt神經(jīng)元減少，Hypocretin下降，降低了腦橋抑制區(qū)對REM期肌張力降低的抑制作用，因此發(fā)生了RBD[13,14]。此外，一些發(fā)作性睡病伴猝倒者服用抗抑郁藥(如三環(huán)類或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑)治療猝倒發(fā)作，同時會導致RBD的產(chǎn)生。

綜上所述，成人發(fā)作性睡病患者常合并睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征，繼發(fā)性嗜睡癥狀需與原發(fā)性嗜睡相鑒別，應(yīng)對原發(fā)疾病治療后復查PSG明確；發(fā)作性睡病者常合并RBD，此類患者需行PSG及MSLT，計算平均睡眠潛伏期及REM睡眠潛伏期，幫助診斷發(fā)作性睡病，同時異常動作并非每夜都發(fā)生，PSG同步視頻可發(fā)現(xiàn)微小的異常動作或肌電活動，幫助疾病診斷RBD；發(fā)作性睡病常合并周期性肢體運動，且分布在REM睡眠期較多時，需注意是否同時存在RBD可能。

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文章編號：1003-2754(2018)06-0545-03中圖分類號：R743.4

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