張芹　奧婷　肖淑英

[摘要] 缺血性腦血管病是常見的慢性致殘性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。研究表明，表皮生長因子受體-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（EGFR-ERK）通路在缺血性腦血管病的病理生理過程中發(fā)揮了重要的作用，但具體機(jī)制不詳。因此，本文對該通路在缺血性腦血管病中的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，為缺血性腦血管病的進(jìn)一步基礎(chǔ)研究及臨床治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 表皮生長因子受體；細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶；EGFR-ERK信號通路；缺血性腦血管病

[中圖分類號] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）03（c）-0036-05

[Abstract] Ischemic cerebrovascular disease （ICD） is a common chronic disabling disease. This disease seriously affects the quality of lives of patients. The research shows that the epidermal growth factor receptor-extracellular signal regulated kinase （EGFR-ERK） pathway plays an important role on the pathophysiology process in ICD. However， the mechanism is still unclear. This article reviews the progress of the EGFR-ERK pathway in ICD， which provides references for further basic research and clinical treatment of ICD.

[Key words] Epidermal growth factor receptor； Extracellular signal-regulated kinase； EGFR-ERK signaling pathway； Ischemic cerebrovascular disease

缺血性腦血管病具有發(fā)病率高、致死率高、致殘率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，給社會和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神負(fù)擔(dān)[1]，是當(dāng)前世界范圍高度重視的公共衛(wèi)生問題。其病理生理過程復(fù)雜[2]，涉及氧自由基的積累、炎癥、細(xì)胞壞死和凋亡等多個(gè)環(huán)節(jié)。研究表明，表皮生長因子對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、營養(yǎng)有重要作用[3]；可抑制自由基引起的過氧化損傷，保護(hù)神經(jīng)，并參與梗死灶修復(fù)[4-5]。表皮生長因子受體-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（epidermal growth factor receptor-extracellular signal-regulated kinase，EGFR-ERK）通路在其中發(fā)揮了重要的保護(hù)作用，但具體機(jī)制尚不明確。因此，本文對該通路在缺血性腦血管病中的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

1 表皮生長因子及受體的結(jié)構(gòu)及其在神經(jīng)系統(tǒng)中的作用

1.1 表皮生長因子的結(jié)構(gòu)及其在缺血性腦血管病及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用

表皮生長因子（Epidermal growth factor，EGF）是1962年由Co-hen從雄鼠頜下腺中提取，主要由頜下腺分泌，可促進(jìn)細(xì)胞分裂、分化、增殖的一種重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子，由53個(gè)氨基酸組成，分子量為6 kD，生理狀態(tài)下，EGF幾乎見于所有體液中。

目前認(rèn)為在缺血性腦血管病中EGF是強(qiáng)效的有絲分裂原，具有保護(hù)缺血神經(jīng)元，維持其生存的作用，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞、組織的增殖、生長、分化及再生作用密切相關(guān)。在腦缺血后12 h，EGF在缺血中心區(qū)及缺血半暗帶區(qū)的表達(dá)達(dá)到高峰，在缺血48 h時(shí)仍可維持較高水平，且其在缺血半暗帶區(qū)的表達(dá)量明顯高于缺血中心區(qū)[6]。在腦梗死后24～48 h內(nèi)腦室內(nèi)注入外源性EGF可改善早期神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的重建[3]。在機(jī)體組織受損、缺氧和氧化應(yīng)激等情況下，EGF表達(dá)水平顯著升高，炎性因子、氧自由基等的產(chǎn)生減少，發(fā)揮保護(hù)作用[7-8]。EGF可影響腦梗死后腦室管膜下區(qū)（subventricular zone，SVZ）內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞（neural stem cells，NSCs）增殖和遷徙，減輕腦缺血后海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的損傷，抑制自由基引起的過氧化反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)，并參與梗死灶修復(fù)[4-5]。經(jīng)鞘內(nèi)、腦室和皮層表面注射EGF，均可促進(jìn)SVZ內(nèi)源性NSCs增殖，且經(jīng)腦室注射EGF與經(jīng)皮層表面注射相比，細(xì)胞增殖無顯著差異[9-10]。此外，對于亞急性期大腦中動脈梗死大鼠，EGF亦可明顯縮短其康復(fù)時(shí)間[11]。有研究報(bào)道，EGF在急性腦梗死患者中呈動態(tài)變化，動態(tài)監(jiān)測EGF水平可作為判斷急性腦梗死損傷程度、評價(jià)療效、評估預(yù)后的敏感指標(biāo)[12]。在帕金森病患者中，EGF對黑質(zhì)-紋狀體多巴胺神經(jīng)元有保護(hù)作用[13]；阻斷EGF的信息傳遞途徑能明顯影響神經(jīng)軸突的生長，減弱對外周神經(jīng)的營養(yǎng)作用[14]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，EGF聯(lián)合生長激素釋放肽-6（growth hormone release peptide-6，GHRP-6）可以顯著改善急性腦梗死的病理改變和臨床表現(xiàn)，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)[15]。在局部和全腦缺血模型中，在EGF+GHRP-6組發(fā)現(xiàn)梗死體積和海馬CA1區(qū)域密度都相似于低溫處理組，該研究為EGF和GHRP-6聯(lián)合使用提供了神經(jīng)保護(hù)性證明[8]。肝素結(jié)合表皮生長因子（hepafin-binding epidermal growth factor，HB-EGF）是一種缺氧誘導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)蛋白，在成年大鼠的局灶性腦缺血后發(fā)現(xiàn)HB-EGF減少梗死的體積并減弱缺血后神經(jīng)功能缺陷，刺激神經(jīng)元前體細(xì)胞的增殖，通過直接神經(jīng)保護(hù)作用或促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生改善腦損傷[16-17]。皮下注射堿性成纖維細(xì)胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、EGF促進(jìn)腦缺血大鼠模型內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞的增殖，bFGF和EGF聯(lián)合有協(xié)同作用[18]。

1.2 表皮生長因子受體

EGF是EGFR-ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游因子，與受體結(jié)合后，磷酸化激活ERK，啟動一系列級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖。

EGFR是HER家族成員之一，是一巨大的跨膜糖蛋白，分子量約為180 kD[19]。EGFR廣泛分布于哺乳動物細(xì)胞內(nèi)，EGF與其受體結(jié)合，具有高親和性、可飽和性、特異性等特征，能促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，已被用于角膜、胃、腸道、肝臟、骨骼、神經(jīng)等多種組織創(chuàng)傷的研究。

EGFR可以激活下游的信號分子ERK和Elk-1從而促進(jìn)細(xì)胞生存并維持細(xì)胞的正常功能，在腫瘤細(xì)胞的血管生成、惡性增殖和轉(zhuǎn)移等多方面起著重要作用[20]。

2 ERK的結(jié)構(gòu)及其作用

ERK是20世紀(jì)80年代末發(fā)現(xiàn)的一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，是傳遞絲裂原信號的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。已知ERK家族有5個(gè)亞族，包括ERK1～ERK5。ERK1和ERK2是ERK家族中研究最徹底的，其表達(dá)廣泛，分子量分別為44 kD和42 kD。ERK1/2是EGFR-ERK通路下游的細(xì)胞因子，是絲裂原活化蛋白激酶家族的成員，廣泛存在于各種動物細(xì)胞中，參與細(xì)胞增殖分化與凋亡、細(xì)胞骨架的構(gòu)建、細(xì)胞形態(tài)維持等多種生物學(xué)反應(yīng)[21]。磷酸化ERK（p-ERK）是細(xì)胞功能活躍狀態(tài)的標(biāo)志，p-ERK1/2由胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，調(diào)節(jié)包括轉(zhuǎn)錄因子在內(nèi)的核蛋白活性從而產(chǎn)生生物學(xué)功能，ERK的活化與細(xì)胞的增殖、分化、癌變及惡性進(jìn)展程度密切相關(guān)[22-23]，也可調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)因子，如bcl-2、bcl-XL、c-myc等的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的生長、發(fā)育和增殖，使細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期[24-25]。通過檢測組織中p-ERK可推測組織的增殖情況。

大量研究表明，ERK在多種缺血再灌注模型中被激活且表達(dá)增加[26-28]。ERK1/2通路與缺血性腦卒中關(guān)系密切，其對缺血性腦卒中發(fā)揮保護(hù)作用或損害作用，尚有爭議[29]。盡管如此，很多證據(jù)都肯定了ERK1/2通路的激活對缺血性腦卒中的保護(hù)性作用，缺血再灌注損傷發(fā)生后，ERK1/2通路的激活能抑制損傷腦組織炎性反應(yīng)的發(fā)生[30]，促進(jìn)骨橋蛋白的分泌，從而減少興奮性氨基酸的釋放[31]，增強(qiáng)IL-20的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖，從而保護(hù)缺血缺氧的腦組織[32]。在腦缺血缺氧或缺血再灌注后損傷中心區(qū)ERK的激活主要發(fā)生在損傷后早期（2 min～2 h），以神經(jīng)元為主[33-34]；與損傷中心區(qū)不同，在未受損區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)，p-ERK的表達(dá)以星形膠質(zhì)細(xì)胞為主，且損傷后，ERK在未受損區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞中的激活早于在損傷中心區(qū)星形膠質(zhì)細(xì)胞中ERK的激活[35]。在體外培養(yǎng)的星形膠質(zhì)細(xì)胞中激活的ERK發(fā)揮保護(hù)作用[36]。

EGFR被視為一個(gè)重要的膠質(zhì)瘤治療靶點(diǎn)[37-39]。但通過EGFR來治療腫瘤的具體分子機(jī)制尚不明確。GATA2是EGFR信號通路下游效應(yīng)分子之一，可以調(diào)控多發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastomamultiform，GBM）細(xì)胞的惡性生物學(xué)特征。Elk-1轉(zhuǎn)錄因子，作為Ets基因家族成員之一，可以激活ERK信號途徑[40]。有研究認(rèn)為GATA2在EGFR/ERK/Elk-1信號通路中具有重要作用，該研究通過100 ng/mL EGF預(yù)處理，隨EGFR磷酸化水平升高，GATA2表達(dá)明顯上調(diào)，抑制EGFR/ERK或下調(diào)Elk-1的表達(dá)，使GATA2表達(dá)明顯降低，阻止腫瘤發(fā)展；結(jié)果表明GATA2是通過EGFR/ERK/Elk-1信號通路來促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展[41]。

3 EGFR-ERK通路在缺血性腦血管病方面的研究進(jìn)展

細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是機(jī)體生命活動中生理功能調(diào)節(jié)的基礎(chǔ)。細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和疾病關(guān)系是當(dāng)前生命科學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)，隨著研究的深入，已闡明多種遺傳疾病的發(fā)生機(jī)制，且證實(shí)了許多危重病，如炎癥、感染、心腦血管疾病、糖尿病、惡性腫瘤等的發(fā)病與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常有密切的關(guān)系。

腦缺血可引起神經(jīng)元變性、壞死，在腦缺血病灶中，缺血核心區(qū)以神經(jīng)元壞死為主，缺血半暗帶區(qū)以細(xì)胞凋亡為主[42]。研究表明，抑制缺血半暗帶區(qū)細(xì)胞的凋亡，可減少神經(jīng)細(xì)胞的死亡和減少腦梗死的面積[43-44]。

腦缺血再灌注損傷可以導(dǎo)致大量炎性因子的釋放，包括IL-1、IL-6、TNF-a及活性氧等，它們在缺血再灌注損傷中發(fā)揮了重要作用[45-46]，抑制其表達(dá)可減輕缺血性腦損傷[47]。余劍等[3]的研究表明EGF對腦缺血后神經(jīng)系統(tǒng)營養(yǎng)、結(jié)構(gòu)及功能重建、神經(jīng)修復(fù)等均有重要作用。AG1487作為EGF受體拮抗劑，可誘導(dǎo)EGFR 形成無活性的二聚體形式，阻止受體間的信號傳導(dǎo)，從而拮抗EGF的生物學(xué)效應(yīng)[48]，但是，目前在缺血性腦血管病領(lǐng)域尚無相關(guān)研究。

在生理和病理?xiàng)l件下，各種外界信號刺激均可激活ERK信號通路，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄等，從而影響神經(jīng)元的功能。腦梗死后的缺血再灌注，啟動了ERK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDA）受體活性降低，阻止Ca2+內(nèi)流，在神經(jīng)元功能保護(hù)中發(fā)揮了重要作用[49]。細(xì)胞外ERK1/2轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，可促進(jìn)成年鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞新的髓鞘形成，改善神經(jīng)系統(tǒng)功能[50]。在MCAO大鼠模型中，腦缺血發(fā)生后0、6 h經(jīng)腹腔注射ERK抑制劑U0126，可明顯阻斷ERK1/2的磷酸化，減少腦梗死體積[51]。

綜上所述，腦梗死發(fā)生后EGFR和ERK的上調(diào)可以起到腦保護(hù)作用，外源性EGF促進(jìn)了這一保護(hù)作用，從而改善腦梗死的預(yù)后。但是，EGFR-ERK通路對腦梗死保護(hù)作用的具體機(jī)制尚未明確，因此對該機(jī)制的研究具有重要意義。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Tong X，George MG，Gillespie C，et al. Trends in hospitalizations and cost associated with stroke by age，United States 2003-2012 [J]. Int J Stroke，2016，11（8）：874-881.

[2] James R，Searcy JL，Le Bihan T，et al. Proteomic analysis of mitochondria in APOE transgenic mice and in response to an ischemic challenge [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2012，32（1）：164-176.

[3] 余劍，曾進(jìn)勝，盛文利，等.表皮生長因子促進(jìn)大鼠腦梗死后的早期神經(jīng)功能康復(fù)[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志， 2005，31（2）：111-114.

[4] 余劍，曾進(jìn)勝，趙湛，等.表皮生長因子促進(jìn)腦梗死后室管膜下區(qū)神經(jīng)干細(xì)胞遷徙機(jī)制的初步研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2007，24（1）：4-7.

[5] 周金橋，劉秋紅，孫劍瑞.顱腦損傷并發(fā)應(yīng)激性潰瘍時(shí)血清表皮生長因子濃度和氧化物岐化酶活力的變化及臨床意義[J].2010，17（1）：72-74.

[6] 沈順姬，楊凈，李婧，等.大鼠局灶性腦缺血損傷中表皮生長因子的表達(dá)變化的意義[J].中國臨床康復(fù)，2003，7（31）：4180-4181.

[7] Rocourt DV，Mehta VB，Besner GE. Heparin-binding EGF-like growth factor decreases inflammatory cytokine expression after intestinal ischemia/reperfusion injury [J]. J Surg Res，2007，139（2）：269-273.

[8] Subiros N，Perez-Saad H，Aldana L，et al. Neuroprotective effect of epidermal growth factor plus growth hormone-releasing peptide-6 resembles hypothermia in experimental stroke [J]. Neurol Res，2016，38（11）：950-958.

[9] Wang Y，Cooke MJ，Lapitsky Y，et al. Transport of epidermal growth factor in the stroke-injured brain [J]. J Control Release，2011，149（3）：225-235.

[10] Cooke MJ，Wang Y，Morshead CM，et al. Controlled epi-cortical delivery of epidermal growth factor for the stimulation of endogenous neural stem cell proliferation in stroke-injured brain [J]. Biomaterials，2011，32（24）：5688-5697.

[11] Jeffers MS，Hoyles A，Morshead C，et al. Epidermal growth factor and erythropoietin infusion accelerate functional recovery in combination with rehabilitation [J]. Stroke，2014，45（6）：1856-1858.

[12] 張鴻，宋利春，龐秀慧.急性腦梗死患者血清表皮生長因子含量與神經(jīng)功能缺損評分的關(guān)系[J].現(xiàn)代康復(fù)，2001， 5（8）：52-55.

[13] Hanke M，F(xiàn)arkas LM，Jakob M，et al. Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor：a component in chromaffin granules which promotes the survival of nig？鄄rostriatal dopaminergic neurones in vitro and in vivo [J]. Neuroscience，2004，124（4）：757-766.

[14] Hermann PM，Nicol JJ，Nagle GT，et al. Epidermal growth factor-dependent enhancement of axonal regeneration in the pond snail Lymnaea stagnalis：role of phagocyte survival [J]. J Comp Neurol，2005，492（4）：383-400.

[15] Garcia DBD，Martinez NS，Coro-Antich RM，et al. Epidermal growth factor and growth hormone-releasing peptide-6：combined therapeutic approach in experimental stroke [J]. Restor Neurol Neurosci，2013，31（2）：213-223.

[16] 景迎春，李擎瑜，劉彬，等.HB-EGF可挽救ADAM17缺失導(dǎo)致的大腦皮層神經(jīng)前體細(xì)胞分化遷移異常[J].復(fù)旦學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2017，56（5）：602-609.

[17] Jin K，Sun Y，Xie L，et al. Post-ischemic administration of heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor（HB-EGF）reduces infarct size and modifies neurogenesis after focal cerebral ischemia in the rat [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2004，24（4）：399-408.

[18] 李曉波，丁新生.堿性成纖維細(xì)胞生長因子、表皮生長對腦缺血大鼠內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞增殖的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2006，19（3）：188-190.

[19] Menard S，Casalini P，Campiglio M，et al. Role of HER2/neu in tumor progression and therapy [J]. Cell Mol Life Sci，2004，61（23）：2965-2978.

[20] Steelman LS，F(xiàn)ranklin RA，Abrams SL，et al. Roles of the Ras/Raf/MEK/ERK pathway in leukemia therapy [J]. Leukemia，2011，25（7）：1080-1094.

[21] Mebratu Y，Tesfaigzi Y. How ERK1/2 activation controls cell proliferation and cell death：is subcellular localization the answer？[J]. Cell Cycle，2009，8（8）：1168-1175.

[22] Hopfner M，Schuppan D，Scherubl H. Growth factor receptors and related signalling pathways as targets for novel treatment strategies of hepatocellular cancer [J]. World J Gastroenterol，2008，14（1）：1-14.

[23] Davidson B，Givant-Horwitz V，Lazarovici P，et al. Matrix metalloproteinases（MMP），EMMPRIN（extracellular matrix metalloproteinase inducer）and mitogen-activated protein kinases（MAPK）：co-expression in metastatic serous ovarian carcinoma [J]. Clin Exp Metastasis，2003， 20（7）：621-631.

[24] Chang F，Steelman LS，Lee JT，et al. Signal transduction mediated by the Ras/Raf/MEK/ERK pathway from cytokine receptors to transcription factors：potential targeting for therapeutic intervention [J]. Leukemia，2003，17（7）：1263-1293.

[25] Roovers K，Assoian RK. Integrating the MAP kinase signal into the G1 phase cell cycle machinery [J]. Bioessays，2000，22（9）：818-826.

[26] Wang ZF，Tang LL，Yan H，et al. Effects of huperzine A on memory deficits and neurotrophic factors production after transient cerebral ischemia and reperfusion in mice [J]. Pharmacol Biochem Behav，2006，83（4）：603-611.

[27] Zuo Z，Wang Y，Huang Y. Isoflurane preconditioning protects human neuroblastoma SH-SY5Y cells against in vitro simulated ischemia-reperfusion through the activation of extracellular signal-regulated kinases pathway [J]. Eur J Pharmacol，2006，542（1-3）：84-91.

[28] Minutoli L，Antonuccio P，Romeo C，et al. Evidence for a role of mitogen-activated protein kinase 3/mitogen-activated protein kinase in the development of testicular ischemia-reperfusion injury [J]. Biol Reprod，2005，73（4）：730-736.

[29] Sawe N，Steinberg G，Zhao H. Dual roles of the MAPK/ERK1/2 cell signaling pathway after stroke [J]. J Neurosci Res，2008，86（8）：1659-1669.

[30] Sironi L，Banfi C，Brioschi M，et al. Activation of NF-kB and ERK1/2 after permanent focal ischemia is abolished by simvastatin treatment [J]. Neurobiol Dis，2006，22（2）：445-451.

[31] Meller R，Stevens SL，Minami M，et al. Neuroprotection by osteopontin in stroke [J]. J Cereb Blood Flow Metab，2005，25（2）：217-225.

[32] Chen WY，Chang MS. IL-20 is regulated by hypoxia-inducible factor and up-regulated after experimental ischemic stroke [J]. J Immunol，2009，182（8）：5003-5012.

[33] Wang ZQ，Wu DC，Huang FP，et al. Inhibition of MEK/ERK 1/2 pathway reduces pro-inflammatory cytokine interleukin-1 expression in focal cerebral ischemia [J]. Brain Res，2004，996（1）：55-66.

[34] Gu Z，Jiang Q，Zhang G. Extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation in hippocampus after cerebral isch？鄄emia may not interfere with postischemic cell death [J]. Brain Res，2001，901（1-2）：79-84.

[35] Wang X，Zhu C，Qiu L，et al. Activation of ERK1/2 after neonatal rat cerebral hypoxia-ischaemia [J]. J Neuroc？鄄hem，2003，86（2）：351-362.

[36] Jiang Z，Zhang Y，Chen X，et al. Activation of Erk1/2 and Akt in astrocytes under ischemia [J]. Biochem Biophys Res Commun，2002，294（3）：726-733.

[37] Labussiere M，Boisselier B，Mokhtari K，et al. Combined analysis of TERT，EGFR，and IDH status defines distinct prognostic glioblastoma classes [J]. Neurology，2014，83（13）：1200-1206.

[38] Chamberlain MC，Sanson M. Combined analysis of TERT，EGFR，and IDH status defines distinct prognostic gliobl？鄄astoma classes [J]. Neurology，2015，84（19）：2007.

[39] Taylor TE，F(xiàn)urnari FB，Cavenee WK. Targeting EGFR for treatment of glioblastoma：molecular basis to overcome resistance [J]. Curr Cancer Drug Targets，2012，12（3）：197-209.

[40] Goncharenko-Khaider N，Matte I，Lane D，et al. Ovarian cancer ascites increase Mcl-1 expression in tumor cells through ERK1/2-Elk-1 signaling to attenuate TRAIL-induced apoptosis [J]. Mol Cancer，2012，11：84.

[41] Wang Z，Yuan H，Sun C，et al. GATA2 promotes glioma progression through EGFR/ERK/Elk-1 pathway [J]. Med Oncol，2015，32（4）：87.

[42] Ferrer I，Planas AM. Signaling of cell death and cell survival following focal cerebral ischemia：life and death struggle in the penumbra [J]. J Neuropathol Exp Neurol，2003，62（4）：329-339.

[43] Tsubokawa T，Yamaguchi-Okada M，Calvert JW，et al. Neurovascular and neuronal protection by E64d after focal cerebral ischemia in rats [J]. J Neurosci Res，2006，84（4）：832-840.

[44] Anagli J，Abounit K，Stemmer P，et al. Effects of cathepsins B and L inhibition on postischemic protein alterations in the brain [J]. Biochem Biophys Res Commun，2008，366（1）：86-91.

[45] Iadecola C，Alexander M. Cerebral ischemia and inflammation [J]. Curr Opin Neurol，2001，14（1）：89-94.