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(1.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院，浙江 杭州 310014；2.浙江工業(yè)大學(xué) 綠色化學(xué)合成技術(shù)國家重點實驗室培育基地，浙江 杭州 310014)

吲哚類衍生物常用于制備藥物及染料中間體[1-2]，具有抗腫瘤[3]、消炎[4]、抗菌[5]、生物激酶抑制劑[6]和生物抗氧化活性[7]等功能.根據(jù)原料進(jìn)行區(qū)分，以取代苯環(huán)為原料，包括Fisher法[8]、Reissert法[9]、L-B法[10]和Meerwein芳基化法[11]；以吲哚[12]或取代吲哚為原料，進(jìn)行官能團(tuán)的修飾.3-羥基-2-吲哚酮是重要的藥物中間體，常以靛紅為原料，其合成方法包括：1) 以雷尼鎳為催化劑，在壓力1.5 MPa和溫度25 ℃下通入高純氫氣，反應(yīng)15 min可得產(chǎn)率為84.0%[13]；2) 以NaBH4為還原劑，在由EtOH和CH2Cl2組成的混合溶劑中，于0 ℃反應(yīng)可得產(chǎn)率為75.0%[14]；3) 以Na2S2O6還原劑，產(chǎn)率為73.0%[15].上述方法中，靛紅廉價易得，但添加大量還原劑提高了處理成本，不易控制產(chǎn)物的選擇性.

有機電合成是一種安全環(huán)保、選擇性良好的綠色合成方法[16-17]，電子作為清潔的催化劑代替污染性的還原劑，試劑成本低廉，對反應(yīng)設(shè)備要求低，完全適用于3-羥基-2-吲哚酮的合成.采用電化學(xué)還原法制備目標(biāo)產(chǎn)物，以靛紅為原料，硫酸和鹽酸等無機酸為支持電解質(zhì)，有機水溶液為反應(yīng)溶劑，Cu為工作電極，研究了電解液組成對電還原過程的影響.在此基礎(chǔ)上，以Cu為工作電極，Pt為輔助電極，進(jìn)行電解合成，研究了反應(yīng)溫度和電勢對反應(yīng)電解效果的影響，并以Pb為工作電極進(jìn)行對照試驗，這為以靛紅制備吲哚衍生物提供了新思路.

1 實驗部分

1.1 試劑、原料和儀器設(shè)備

試劑：硫酸、鹽酸、磷酸；甲醇、乙酸乙酯、石油醚、1,4-二氧六環(huán)、無水乙醇、二甲基亞砜(DMSO)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，以上試劑均為分析純；去離子水(電阻為15 MΩ)；鉑片(純度>99.9%)，銅片(純度>99.5%)，鉛片(純度>99.9%)；Nepem-41(PTFE)全氟磺酸離子交換膜(貝斯特工貿(mào)有限公司)；靛紅(Isatin，分析純，上海阿拉丁生化科技股份有限公司).

分析測試儀器：電化學(xué)工作站，CHI660E，上海辰華儀器公司；全數(shù)字化傅立葉超導(dǎo)核磁共振譜儀，Bruker AVANCE Ⅲ 500 MHz，瑞士Bruker公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，RE-2000，杭州瑞佳精密科學(xué)有限公司；集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(DF-101S型)，鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司.

1.2 電合成裝置

電解池為三電極可拆卸玻璃槽.陰、陽極室容積相同，兩室之間使用Nepem-41(PTFE)全氟磺酸離子交換膜作為隔膜[18].陽極室采用Pt片為輔助電極(有效面積1.0 cm2)，陰極室分別以高純Cu片或Pb片為工作電極(有效面積1.0 cm2)，飽和甘汞作為參比電極，裝置如圖1所示.

圖1 電解槽結(jié)構(gòu)示意圖Fig.1 Electrolyze structure diagram

1.3 實驗過程

1.3.1 靛紅的線性掃描伏安測試

以Cu為工作電極，Pt為輔助電極，飽和甘汞為參比電極，分析有機溶劑、無機酸、溶劑含量、酸濃度等對靛紅電還原過程的影響.測試前通N2除去溶解氧.陽極電解液均為50.0 mL的1.0 mol/L硫酸水溶液，陰極電解液的配制如下：

1) 有機溶劑.分別配制含20%相同體積分?jǐn)?shù)的甲醇、乙醇、DMF、DMSO和1,4-二氧六環(huán)5種陰極液，以及組分僅為硫酸-水溶液的空白組，共6組.

2) 無機酸.配制含5.0 mol/L甲醇，1.0 mol/L H2SO4，0.01 mol/L靛紅的陰極液，再分別配制無機酸為HCl和H3PO4的兩種陰極液.

3) 甲醇濃度.分別配制含2.5，5.0，7.4，9.9，12.4，14.9 mol/L甲醇的陰極液，在50.0 mL陰極液中依次對應(yīng)甲醇體積分?jǐn)?shù)為10%，20%，30%，40%，50%，60%.

4) H2SO4濃度.分別配置含1.0，1.1，1.2，1.3，1.4，1.5 mol/L H2SO4的陰極液.

1.3.2 電化學(xué)還原反應(yīng)

3-羥基-2-吲哚酮的電合成反應(yīng)機理分別為

采用恒電位電解法進(jìn)行電合成.根據(jù)線性掃描伏安結(jié)果，選擇合適的電解液.以Cu為工作電極，Pt為輔助電極，將反應(yīng)器置于恒溫水浴鍋中，在不同反應(yīng)溫度、電勢和時間下進(jìn)行恒電位電解；另以Pb為工作電極進(jìn)行對照實驗.反應(yīng)結(jié)束后，往陰極液中添加稀氨水至pH為5～6，用乙酸乙酯多次萃取分離，濃縮有機相，對粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析分離或重結(jié)晶，得淡黃色固體3-羥基-2-吲哚酮.

1.3.3 產(chǎn)物分析

反應(yīng)過程中通過薄層色譜(TLC)追蹤反應(yīng)狀況，反應(yīng)結(jié)束后通過核磁共振波譜儀對產(chǎn)物進(jìn)行表征.

產(chǎn)物收率的計算可表示為

(1)

電流效率的計算可表示為

(2)

式中：A為產(chǎn)物的摩爾質(zhì)量(相對分子質(zhì)量)；F為法拉第常數(shù)；I為電解電流；m理,m實分別為生成產(chǎn)物的理論質(zhì)量和實際質(zhì)量；n為反應(yīng)電子數(shù)；Q理,Q實分別為生成一定量產(chǎn)物所必需的理論電量和實際消耗的總電量；t為電解時間；Y為產(chǎn)物收率；η為電流效率.

靛紅(Isatin)：mp.202～203 ℃.1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 11.04(s,1H),7.59(td,J=7.7,1.4 Hz,1H),7.51(d,J=7.5 Hz,1H),7.07(td,J=7.5,0.9 Hz,1H),6.91(d,J=7.9 Hz,1H).13C NMR(126 MHz, DMSO-d6) δ 184.36,159.33,150.70,138.35,124.65,122.74,117.79,112.19. IR(KBr)ν/cm-1:3 192.5,3 111.3,3 056.5,3 037.2,2 889.1,1 728.3,1 616.6,1 461.2,1 332.0,1 201.6,1 095.5,946.1,770.8,661.5,456.0.

3-羥基-2-吲哚酮(3-hydroxy-2-indolinone)：mp.166～167 ℃.1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ 10.23(s,1H),7.28(d,J=7.3 Hz,1H),7.20(tt,J=7.7,1.1 Hz,1H),6.96(td,J=7.5,1.0 Hz,1H),6.79(d,J=7.8 Hz,1H),6.17(d,J=7.6 Hz,1H),4.83(d,J=7.5 Hz,1H).13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 177.93,142.17,129.30,128.91,124.76,121.49,109.47,69.17. IR(KBr)ν/cm-1:3 420.7,3 184.3,3 059.9,2 921.3,2 853.7,1 703.6,1 624.3,1 469.6,1 353.7,1 269.7,1 200.9,1 109.2,1 073.8,749.3,656.3,496.6.

2 實驗結(jié)果與討論

2.1 線性掃描伏安結(jié)果

以Cu為工作電極，Pt為輔助電極，飽和甘汞為參比電極，在30 ℃下探討了有機溶劑、無機酸、溶劑含量和酸濃度等反應(yīng)參數(shù)對靛紅電還原過程的影響.

2.1.1 有機溶劑對靛紅電還原的影響

從圖2中可知：對比空白組，在-0.10～-0.50 V，存在電化學(xué)窗口較寬的靛紅還原峰.甲醇、乙醇和DMF對應(yīng)著相近的伏安曲線，1,4-二氧六環(huán)和DMSO因峰電流密度低，故不合適.當(dāng)電勢小于-0.50 V時，甲醇和乙醇體系析氫較強，適當(dāng)強度的析氫有利于營造還原氛圍，但是DMF易燃、毒性大，甲醇的介電常數(shù)又高于乙醇.綜合考慮，選甲醇作為有機溶劑.

圖2 不同溶劑下電勢和電流密度的關(guān)系Fig.2 Relationship between potential and current density at different organic solvents

2.1.2 無機酸對靛紅電還原的影響

從圖3中可知：隨著電勢的負(fù)移，相同電勢下H2SO4體系對應(yīng)的電流密度高于H3PO4體系，且對應(yīng)起始峰電位更正，表明H2SO4體系對靛紅的電還原活性高.在HCl體系中，還原峰雖明顯，但HCl會和原料成鹽，影響靛紅3-羰基的電還原.故選擇H2SO4作為支持電解質(zhì)合適.

圖3 不同無機酸下電勢和電流密度的關(guān)系Fig.3 Relationship between potential and current density at different inorganic acid

2.1.3 甲醇濃度對靛紅電還原的影響

從圖4中可知：在-0.10～-0.50 V區(qū)間內(nèi)，甲醇濃度為5.0～12.4 mol/L時體系對應(yīng)的峰電流密度較接近，2.5 mol/L和14.9 mol/L甲醇對應(yīng)的峰電流密度明顯偏低.相同電勢下，5.0 mol/L體系對應(yīng)的峰電流密度高于7.4 mol/L和9.9 mol/L體系，低于12.4 mol/L體系.由于5.0 mol/L體系對應(yīng)的起始峰電位最正，且當(dāng)電勢小于-0.50 V時，5.0 mol/L體系和12.4 mol/L體系析氫接近.考慮到試劑成本和5.0 mol/L甲醇已足夠溶解原料，故選擇5.0 mol/L甲醇.

圖4 不同甲醇濃度下電勢和電流密度的關(guān)系Fig.4 Relationship between potential and current density at different concentration of methanol

2.1.4 H2SO4濃度對靛紅電還原的影響

從圖5中可知：在-0.10～-0.50 V范圍內(nèi)，存在羰基的還原峰，1.0 mol/L和1.5 mol/L體系對應(yīng)的峰電流密度高于其他體系.當(dāng)電位小于-0.50 V時，1.0 mol/L和1.5 mol/L體系的峰電流密度較大且相近，而適當(dāng)?shù)奈鰵淞靠梢员Ｗo(hù)靛紅結(jié)構(gòu)中的仲胺在反應(yīng)過程中不被氧化.在相同電勢下，雖然1.0 mol/L體系對應(yīng)的電流密度高于1.5 mol/L 體系，但后者起始峰電位更正，為保證長時間電解合成中有足夠的氫離子，仍應(yīng)選高濃度的H2SO4.故選擇1.5 mol/L H2SO4.

圖5 不同H2SO4濃度下電勢和電流密度的關(guān)系Fig.5 Relationship between potential and current density at different concentration of H2SO4

2.2 3-羥基-2-吲哚酮的電化學(xué)合成

從上述結(jié)果可知：以Cu為工作電極，當(dāng)陰極液由1.5 mol/L的H2SO4，5.0 mol/L的甲醇和0.01 mol/L的靛紅組成，陽極液由1.0 mol/L的H2SO4組成時，能體現(xiàn)良好的電還原效果.在此基礎(chǔ)上，研究溫度、電勢、反應(yīng)時間對電合成反應(yīng)的影響，并另以Pb為工作電極進(jìn)行對比實驗，結(jié)果如表1所示.恒電位電解過程中電流密度隨反應(yīng)時間的變化存在浮動區(qū)間.

2.2.1 Cu電極下產(chǎn)率和電流效率的變化

從圖6和表1中可知：當(dāng)電極電勢為-0.9 V、電解時間為4 h、溫度為40 ℃時，3-羥基-2-吲哚酮的產(chǎn)率最高，為91.1%；當(dāng)電極電勢為-0.3 V、電解時間為8 h、溫度為30 ℃時，電流效率最高，為34.8%.對于反應(yīng)溫度，當(dāng)電勢在-0.3～-0.7 V時，相同電勢對應(yīng)的產(chǎn)率隨溫度的升高逐漸增大；當(dāng)電勢在-0.9～-1.3 V時，40 ℃體系對應(yīng)的產(chǎn)率均高于相同電勢下其他溫度對應(yīng)的體系；當(dāng)電勢在-0.3～-1.3 V時，相同電勢下電流效率隨溫度的升高均逐漸降低.對于電勢，相同溫度下的電流密度隨還原電勢的提高均逐漸增大，反應(yīng)速度加快，但電勢決定了靛紅的電還原方向，電勢值越負(fù)，產(chǎn)物的選擇性先升后降，所以當(dāng)電勢負(fù)于-0.9 V，產(chǎn)率逐漸降低；相同溫度下的電流效率，在-0.3 V時均最高，隨電勢的負(fù)移，析氫逐漸加強，過量氫氣阻礙了靛紅與Cu電極表面的作用，導(dǎo)致整體呈下降趨勢.對于反應(yīng)時間，當(dāng)電勢在-0.3～-0.7 V時，由于較正電勢下電流密度低，將時間由4 h延至6 h或8 h未能提高產(chǎn)率，反而降低了電流效率，而且延長時間對產(chǎn)物的選擇性存在影響.

圖6 Cu電極下產(chǎn)率和電流效率的變化趨勢Fig.6 Variation of yield and current efficiency with Cu

2.2.2 Pb電極下產(chǎn)率和電流效率的變化規(guī)律

從圖7和表1中可知：當(dāng)電極電勢為-1.1 V、電解時間為4 h、溫度為50 ℃時，3-羥基-2-吲哚酮的產(chǎn)率最高，為89.5%；當(dāng)電極電勢為-0.7 V、電解時間為4 h、溫度為40 ℃時，電流效率最高，為61.4%.對于反應(yīng)溫度，當(dāng)電勢在-0.5～-1.1 V時，相同電勢對應(yīng)的產(chǎn)率隨溫度的升高逐漸增大；當(dāng)電勢在-0.3和-1.3 V時，分別為40 ℃體系和30 ℃體系對應(yīng)的產(chǎn)率最高；當(dāng)電勢在-0.3～-0.5 V和-0.9～-1.3 V時，相同電勢下電流效率隨溫度的升高均逐漸降低，但在-0.7 V時，40 ℃體系高于其他體系，整體而言，升溫不利于提高電流效率.對于電勢，在-0.3～-1.1 V時，隨著還原電勢的增大，電流密度提高，反應(yīng)速度加快，相同溫度下的產(chǎn)率均逐漸增大，但在-1.3 V時，由于電勢較負(fù)，電極還原能力強，降低了靛紅3-羰基的選擇性還原，產(chǎn)率降低；在-0.3～-0.7 V時，相同溫度下的電流效率均先下降，后上升，但在-0.7～-1.3 V時，隨電勢的負(fù)移再逐漸降低.對于反應(yīng)時間，在-0.3～-0.7 V時，將時間由4 h延至6 h或8 h，未能明顯提高產(chǎn)率，電流效率下降，而且電流密度整體偏低，反應(yīng)速率較慢，析氫不明顯.

圖7 Pb電極下產(chǎn)率和電流效率的變化趨勢Fig.7 Variation of yield and current efficiency with Pb

溫度/℃電勢/V時間/hCu陰極電流密度/(mA·cm-2)產(chǎn)率/%電流效率/%Pb陰極電流密度/(mA·cm-2)產(chǎn)率/%電流效率/%30-0．383～752．034．81～326．043．6-0．5610～1463．423．63～530．433．9-0．7415～2075．428．94～747．658．0-0．9450～6079．09．66～1165．051．2-1．14110～12572．14．112～1569．534．5-1．34180～20074．52．617～2064．024．240-0．387～1058．022．92～528．527．3-0．5616～2067．616．85～732．824．4-0．7435～4085．415．34～855．061．4-0．9460～7091．19．412～1572．035．7-1．14130～14580．43．916～1878．530．9-1．34190～20075．02．617～2461．320．050-0．385～1462．422．04～627．618．5-0．5627～3572．910．56～935．521．1-0．7450～6087．610．77～1158．243．3-0．9480～9590．46．915～1886．435．1-1．14160～18076．03．021～2589．526．1-1．34220～24070．02．126～3060．114．4

2.2.3 Cu和Pb電解效果的比較

在Cu電極和Pb電極體系中，最高產(chǎn)率分別為91.1%和89.5%，產(chǎn)率相近，但兩種電極所得最高產(chǎn)率未分別對應(yīng)最高的電流效率，說明在提高產(chǎn)物選擇性的同時，電勢和溫度的改變會降低反應(yīng)的電流效率.對于與最高產(chǎn)率相對應(yīng)的電流效率，由于Pb電導(dǎo)率低于Cu，導(dǎo)致電流密度低，而且Pb電極析氫過電位較高，氫氣析出量較少，電流利用率高，所以電流效率更高.對于溫度，Pb電極比Cu電極體系高10 ℃，但反應(yīng)速率更低，雖然兩種電極體系均存在產(chǎn)率隨溫度的升高而增大的情況，可在高還原電勢下，電極電還原活性強，高溫反而降低了產(chǎn)物的選擇性.對于還原電勢，相同反應(yīng)時間Cu電極體系較Pb正移了0.2 V，說明Cu電極還原活性更強，能耗更低.由于Pb屬于重金屬，電還原過程中會有少量Pb溶于電解液中，提高了處理成本，結(jié)合上述分析，以Cu為工作電極、電極電勢-0.9 V(vs. SCE)、電解時間為4 h和溫度為40 ℃時，反應(yīng)條件適宜.

3 結(jié) 論

以靛紅為原料，采用電化學(xué)還原法成功制備了3-羥基-2-吲哚酮，為進(jìn)一步研究靛紅電還原提供了理論和實驗依據(jù).Cu和Pb兩種電極材料均可用于靛紅3-位羰基的電還原，最高產(chǎn)率相近，但Pb電極體系對應(yīng)更高的溫度和還原電勢，能耗大，而且Pb電導(dǎo)率低，具有污染性，故工作電極選用Cu適宜.溫度和電勢對反應(yīng)影響較大，在合適的還原電勢區(qū)間內(nèi)升溫才可提高產(chǎn)物的選擇性和生成速率.相較傳統(tǒng)化學(xué)法，電還原中以甲醇-水為溶劑，H2SO4為支持電解質(zhì)，成本低，污染小，避免了高壓下通氫氣帶來的安全問題和使用大量還原劑造成的污染，符合綠色合成宗旨.

參考文獻(xiàn)：

[1] 張江華,呂英,賈紅亮,等.吲哚二甲川菁的合成、晶體結(jié)構(gòu)、光譜性質(zhì)及生物應(yīng)用[J].高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報,2015,36(10):1924-1932.

[2] 劉平.吲哚5位和3位取代化合物的合成研究[D].長沙:長沙理工大學(xué),2012.

[3] 張屹,孟霞,秦大偉,等.吲哚類抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展[J].化工中間體,2011(1):15-18.

[4] 張和智,歐陽貴平,陳洪,等.2-吲哚酮類化合物的研究進(jìn)展[J].精細(xì)化工中間體,2016,45(1):9-15.

[5] BHASKAR G, ARUN Y, BALACHANDRAN C, et al. Synthesis of novel spirooxindole derivatives by one pot multicomponent reaction and their antimicrobial activity[J]. European journal of medicinal chemistry,2012,51:79-91.

[6] 祝華建.STR1表達(dá)體系優(yōu)化,新底物發(fā)現(xiàn)與新吲哚生物堿酶化學(xué)法制備及雜環(huán)化合物的構(gòu)建[D].杭州:浙江大學(xué),2014.

[7] 霍夢月,韋星船,段彥飛,等.一種吲哚基姜黃素類似物的合成及其抗氧化活性研究[J].廣東化工,2014,41(9):14-16.

[8] PITCHA P, NEPOLRAJ A, SATHIYASEELAN M, et al. 4-Dihydroxy-3-(indol-2-yl)-quinoline via a substantial methodology-fisher indole synthesis[J]. Heterocyclic letters,2016,6(1):11-14.

[9] UHLE F C. The synthesis of 5-keto -1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd] indole; a synthesis of 4-substituted indoles[J]. Journal of the American chemical society,1949,71(3):761-6.

[10] BATCHO A D, LEIMGRUBER W. Intermediates for indoles: US,3976639 A[P].1976-08-24.

[11] RAUCHER S, KOOLPE G A. Synthesis of substituted indoles via meerwein arylation[J]. Journal of organic chemistry,1983,48(12):2066-2069.

[12] RUSSELL H, HARRIS B, HOOD D, et al. 5-substituted

indoles via sodium indoline-2-sulfonate. A reexamination[J]. Organic preparations and proceduresl,1986,17(6):391-399.

[13] PORCS-MAKKAY M, Volk B, KAPOLLER-DEZSOFI R, et al. New routes to oxindole derivatives[J]. Monatshefte fuer chemie,2004,135(6):697-711.

[14] BERGONZINI G, MELCHIORRE P. Dioxindole in asymmetric catalytic synthesis: routes to enantioenriched 3-substituted 3-hydroxyoxindoles and the preparation of maremycin A[J]. Angewandte chemie, international edition,2012,51(4):971-974.

[15] BERGMAN J, STENSLAND B. Cyclization of cyanoethylated ketones as a route to 6-substituted indole derivatives[J]. Journal of heterocyclic chemistry,2014,51(1):1-10.

[16] 馬淳安,周曉波.乙醇鈦的綠色電化學(xué)合成研究[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報,2009,37(3):259-262.

[17] 馬淳安,王曉娟,李國華,等.α-硝基萘在Cu-Hg電極上的電化學(xué)行為[J].浙江工業(yè)大學(xué)學(xué)報,2008,36(2):119-121.

[18] 劉小建,苑會林.氟塑料薄膜在光伏電源和燃料電池中的應(yīng)用-PVDF電池背板膜及全氟磺酸離子交換膜的制作與應(yīng)用[J].塑料工業(yè),2011,38(S1):109-115.