段俠霞 賀瑞峰 張燕 楊金宇 劉麗娜 郭炫

[摘要]目的 比較阿立哌唑、奧氮平、利培酮治療兒童青少年精神分裂癥患者的效果。方法 選取西安市精神衛(wèi)生中心兒少心理科2015年9月～2017年7月的86例住院患者，隨機(jī)分為阿立哌唑組（29例）、奧氮平組（29例）和利培酮組（28例），分別給予阿立哌唑、奧氮平和利培酮。于治療前和治療6周后采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表（PANSS）和副反應(yīng)量表（TESS）評(píng)價(jià)各藥物療效與安全性，并在治療前后檢測(cè)患者血清催乳素（PRL）水平。結(jié)果 三組患者藥物治療后的PANSS評(píng)分均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。阿立哌唑組患者治療后的PRL水平無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。奧氮平組和利培酮組治療后PRL水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。三組患者治療過(guò)程中的TESS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 三種藥物對(duì)兒童青少年精神分裂癥患者都有顯著療效，奧氮平和利培酮使患者的PRL水平明顯升高。

[關(guān)鍵詞]兒童青少年；精神分裂癥；抗精神病藥；血清催乳素；阿立哌唑；奧氮平；利培酮

[中圖分類號(hào)] R749.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）2（a）-0008-04

[Abstract]Objective To compare the efficacy of Aripiprazole，Olanzapine and Risperidone in the treatment of children and adolescents with schizophrenia.Methods 86 patients with schizophrenia in the Department of Child and Adolescent Psychology in Xi′an Mental Health Center from September 2015 to July 2017 were selected as the research objects，the patients were randomly divided into the Aripiprazole group （29 cases），the Olanzapine group （29 cases） and the Risperidone group （28 cases），Aripiprazole，Olanzapine and Risperidone were given respectively.The efficacy and safety of each drug were evaluated by positive and negative symptoms scale （PANSS） and the test and error support system （TESS） before treatment and after 6 weeks treatment，and serum prolactin （PRL） levels were detected at the same time.Results The PANSS scores of the three groups were significantly lower after the treatment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.There was no significant change in PRL level after treatment in patients in the Aripiprazole group，and the difference was not statistically significant （P>0.05）.The PRL levels of the Olanzapine group and the Risperidone group were significantly higher after treatment，and the differences were statistically significant （P<0.01）.There was no statistically significant difference in rhe TESS score between the three groups （P>0.05）.Conclusion Three drugs show similar efficacy in the treatment of schizophrenia in children and adolescents，but Olanzapine and Risperidone treatment can significantly increase serum PRL levels.

[Key words]Children and adolescents；Schizophrenia；Ant-ipsychotic drugs；Serum prolactin；Aripiprazole；Olanzapine；Risperidone

兒童青少年時(shí)期是人體生長(zhǎng)發(fā)育逐漸成熟的時(shí)期，也是自身特質(zhì)、生活狀況和生活態(tài)度變化最大的一個(gè)時(shí)期[1]。近年來(lái)，兒童青少年精神分裂癥患者的數(shù)量急劇增長(zhǎng)。其發(fā)病年齡主要在13～17歲，發(fā)病率約為0.5%[2]。目前非典型抗精神病藥已逐漸成為精神分裂癥治療的一線用藥，而非典型抗精神病藥對(duì)精神分裂癥患者催乳素（PRL）水平的影響，也已經(jīng)引起廣大臨床工作者的重視[3-4]。

PRL是一種由垂體前葉腺嗜酸細(xì)胞分泌的蛋白質(zhì)激素，主要生理作用是促進(jìn)乳腺發(fā)育生長(zhǎng)，刺激和維持泌乳功能，還有刺激卵泡促黃體生成素（LH）受體生成等作用。高PRL血癥系指由內(nèi)外環(huán)境因素引起的，以PRL升高（男性>15.98 ng/ml、女性>23.03 ng/ml、絕經(jīng)后婦女>19.27 ng/ml）、閉經(jīng)、溢乳、無(wú)排卵和不孕為特征的綜合征[5]，主要的臨床表現(xiàn)為女性會(huì)出現(xiàn)月經(jīng)周期紊亂、溢乳、多毛、骨質(zhì)疏松、閉經(jīng)、不孕等；男性則會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)萎、乳房發(fā)育、精子發(fā)育障礙導(dǎo)致不育等[6]。目前有大量文獻(xiàn)報(bào)道指出，抗精神病藥對(duì)成年患者的PRL水平有一定影響，且藥物不同對(duì)PRL的影響也不同[7-8]；而對(duì)兒童青少年患者療效、副作用和PRL的影響卻鮮有報(bào)道。本文旨在研究臨床上常用的三種非典型抗精神病藥對(duì)兒童青少年精神分裂癥患者PRL的影響，以指導(dǎo)臨床醫(yī)生安全用藥。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2015年9月～2017年7月來(lái)自西安市精神衛(wèi)生中心兒少心理科的86例住院患者，年齡8～17歲，平均（14.94±1.78）歲；其中男41例，平均年齡（14.78±1.90）歲；女45例，平均年齡（14.26±2.22）歲。采用隨機(jī)數(shù)字表法將入選患者分為阿立哌唑組（29例）、奧氮平組（29例）和利培酮組（28例）。三組的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)精神病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（DSM-IV）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡<18歲，性別不限，住院患者，住院時(shí)間≥6周；③入組前4周未服用抗精神病藥物；④陽(yáng)性與陰性癥狀量表評(píng)分（positive and negative symptoms scale，PANSS）總分≥60分；⑤該研究方案取得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，且取得患者家屬的知情并同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重的心、肝、腎等軀體性疾病或影響內(nèi)分泌功能的疾??；②乙醇及藥物依賴；③入組前1個(gè)月內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素、利尿藥等有可能影響甲狀腺素、血糖、血脂的藥物或使用其他抗精神病藥物；④有甲狀腺功能異常及內(nèi)分泌疾病伴發(fā)的精神障礙；⑤有癲癇病史者；⑥有糖尿病和高脂血癥的患者。

1.2治療方法

各組治療藥都從小劑量開始給藥，1周內(nèi)調(diào)整到有效治療量，并根據(jù)病情變化相應(yīng)地調(diào)整藥物劑量。三種藥物的治療劑量分別為：阿立哌唑（成都康弘藥業(yè)，規(guī)格：5 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20060521）10～20 mg/d；奧氮平（江蘇豪森藥業(yè)，規(guī)格：10 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H200 10799）10～20 mg/d；利培酮（西安楊森制藥，規(guī)格：1 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20010309）2 mg/d。如果患者有睡眠障礙，可以給于短效苯二氮■類藥物，但連續(xù)用藥不能超過(guò)7 d。如果患者有錐體外系反應(yīng)出現(xiàn)，可以使用抗膽堿能藥物苯海索治療。治療過(guò)程中不能合并其他抗精神病藥物，每次采血前和評(píng)分前4 h內(nèi)不能服藥。療程為6周。

1.3觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 PRL水平 86例患者分別于治療前和治療6周末于清晨7時(shí)空腹采集靜脈血4 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清后即刻檢測(cè)并記錄。檢測(cè)PRL的儀器和試劑：化學(xué)發(fā)光儀（新產(chǎn)業(yè)生物MAGLUMI-2000 Plus）、離心機(jī)（北京時(shí)代北利離心機(jī)有限公司DT5-2）、PRL檢測(cè)試劑盒（深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程有限公司）。

1.3.2評(píng)價(jià)指標(biāo) 藥物的療效采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表（PANSS）進(jìn)行評(píng)定，于治療前和治療6周后由主管醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行測(cè)評(píng)。治療前后PANSS評(píng)分降低越明顯，說(shuō)明藥物的療效越好。采用藥物不良反應(yīng)評(píng)定量表（TESS）評(píng)定藥物的安全性，不良反應(yīng)發(fā)生率越低，藥物的安全性越高。兩種量表都沒(méi)有一定的總分，其評(píng)定是根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)按照嚴(yán)重程度評(píng)分，每項(xiàng)從無(wú)到極重分為7級(jí)，分值分別從1～7。PANSS評(píng)分量表包括陽(yáng)性分量表（7項(xiàng)）、陰性分量表（7項(xiàng)）和一般精神病理學(xué)分量表（16）項(xiàng)。TESS評(píng)分量表包括行為毒性（7項(xiàng)）、化驗(yàn)異常（3項(xiàng)）、神經(jīng)系統(tǒng)（5項(xiàng)）、自主神經(jīng)系統(tǒng)（8項(xiàng)）、心血管系統(tǒng)（5項(xiàng)）、其他（7項(xiàng)）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率描述，采用χ2檢驗(yàn)，組間比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1三組治療前后PANSS評(píng)分的比較

經(jīng)過(guò)6周的抗精神病藥治療，三組患者的陽(yáng)性癥狀和陰性癥狀均有所好轉(zhuǎn)，PANSS評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。三組治療后的PANSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

阿立哌唑組患者發(fā)生不良反應(yīng)9例（31.03%），奧氮平組患者發(fā)生不良反應(yīng)11例（37.93%），利培酮組患者發(fā)生不良反應(yīng)7例（25.00%），三組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。三組患者的不良反應(yīng)癥狀均較輕，經(jīng)處理后癥狀減輕或消失，患者均可耐受。

2.3三組患者治療前后血清PRL水平的比較

阿立哌唑組患者治療前后的PRL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。奧氮平組和利培酮組患者治療后的PRL水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。三組患者治療前的PRL水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)過(guò)6周的治療后，三組患者的PRL水平明顯不同，利培酮組的PRL水平顯著高于阿立哌唑組和奧氮平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）（表3）。

3討論

精神分裂癥是由一組癥狀群所組成的臨床綜合征，是多因素導(dǎo)致的疾病，涉及感知覺、思維、情感和行為等多方面的障礙以及精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)，病程一般遷延，呈反復(fù)發(fā)作、加重或惡化，部分患者最終出現(xiàn)衰退和精神殘疾，嚴(yán)重影響患者本人和家屬的生活質(zhì)量[9-10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約1/3的精神分裂癥患者首次起病年齡在19歲以前[11]。兒童青少年精神分裂癥發(fā)病高峰在青春期早期，即12～16歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)采用成人精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]。

PRL為一種垂體前葉性激素，其釋放受下丘腦兩種激素即催乳素釋放因子（PRF）和催乳素抑制因子（PIF）的雙重調(diào)節(jié)[13]。PRL分泌的抑制因子為多巴胺，血漿中PRL水平升高，刺激多巴胺釋放增加，抑制PRL分泌，使PRL水平降到正常水平，即多巴胺功能增強(qiáng)或者受體敏感性增強(qiáng)，使血清PRL分泌下降；反之則血清PRL分泌增加[14]。非典型抗精神病藥物通過(guò)對(duì)結(jié)節(jié)-漏斗通路上多巴胺D2受體的阻斷，使PRL水平升高；同時(shí)，由于非典型抗精神病藥對(duì)多巴胺和5-HT受體的親和力不同，導(dǎo)致不同抗精神病藥對(duì)患者血清泌乳素水平的影響也不同[15-16]。有研究顯示，服用抗精神病藥的成年患者中有60%會(huì)出現(xiàn)PRL增高，而且不同種類的抗精神病藥所致PRL增高的程度明顯不同[17]。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)三組藥物治療后，患者的PANSS評(píng)分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。三組患者都有輕度的不良反應(yīng)發(fā)生，對(duì)癥治療后癥狀減輕或消失，且三組間的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，治療后阿立哌唑組患者的PRL無(wú)明顯變化，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而奧氮平和利培酮組患者在治療后PRL水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。有研究顯示，阿立哌唑?qū)汆苌?，為?代非典型抗精神病藥物，屬于多巴胺受體部分激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺D2受體有部分激動(dòng)作用，同時(shí)對(duì)突觸后膜D2受體有拮抗作用，是一種多巴胺穩(wěn)定劑，所以不會(huì)引起高PRL血癥[18]。奧氮平對(duì)PRL細(xì)胞D2受體有一定的阻斷作用，此外還能阻斷垂體前葉PRL細(xì)胞D2受體，減弱多巴胺對(duì)PRL分泌的抑制作用，導(dǎo)致PRL升高[19]。利培酮與5-HT受體和多巴胺的D2受體有很高的親和力，在治療精神分裂癥的同時(shí)導(dǎo)致患者的血清PRL水平升高，降低多巴胺對(duì)PRL釋放的抑制作用，從而使患者在治療的過(guò)程中PRL增高[20]。本研究結(jié)果提示，利培酮組和奧氮平組患者治療前后的PRL水平明顯增高，且利培酮組顯著高于奧氮平組。

綜上所述，阿立哌唑、利培酮和奧氮平三種非典型抗精神病藥對(duì)兒童青少年精神分裂癥患者都具有顯著療效，但利培酮和奧氮平使患者PRL水平顯著升高，且利培酮組升高更顯著，阿立哌唑?qū)颊叩腜RL水平無(wú)顯著影響。臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的具體情況合理用藥，減少患者的痛苦，提高患者用藥依從性。

[參考文獻(xiàn)]

[1]李多聰，陳海峰.帕利哌酮緩釋片和奧氮平片治療兒童青少年精神分裂癥的效果和安全性比較[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2017，24（24）：75-77.

[2]Masi G，liboni F.Management of schizophrenia in children and adolescents[J].Drugs，2011，71（2）：179-208.

[3]Boyda HN，Ramos-Miguel A，Procyshyn RM，et al.Routine exercise ameliorates the metabolic side-effects of treatment with the atypical antipsychotic drug olanzapine in rats[J].Int J Neuropsychopharmacol，2014，17（1）：77-90.

[4]Hegedüs C，Kovács D，Kiss R，et al.Effect of long-term olanzapine treatment on meal-induced insulin sensitization and on gastrointestinal peptides in female Sprague-Dawley rats[J].J Psychopharmacol，2015，29（12）：1271-1279.

[5]趙志剛，張星龍，張石革，等.當(dāng)代神經(jīng)精神科用藥選擇[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：32.

[6]陳東，馬翠卿.阿立哌唑治療抗精神病藥物所致高催乳素血癥的研究進(jìn)展[J].中國(guó)健康心理學(xué)雜志，2015，23（9）：1422-1425.

[7]王厚亮，趙靖平，韓洪贏，等.五種常用二代抗精神病藥物對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者泌乳素的近期影響[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志，2015，41（7）：389-394.

[8]汪正華，闞博，周恒.阿立哌唑?qū)咕癫∷幬锼赂呙谌樗匮Y的影響[J].皖南醫(yī)學(xué)院院報(bào)，2017，36（2）：143-145.

[9]李捷，龐潤(rùn)慧，劉曉.精神分裂癥患者家屬生活質(zhì)量及影響因素分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2017，12（1）：189-191.

[10]史高巖，李仁軍，劉金同，等.兒童青少年首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知損害特點(diǎn)研究[J].精神醫(yī)學(xué)雜志，2016，29（6）：429-433.

[11]Aimenteros JL，Davies M.Antipsychotics in early onset schi-zophrenia systematic review and meta analysis[J].Eur Child Adolesc Psychiatry，2006，15（3）：141-148.

[12]李雪榮.現(xiàn)代兒童精神醫(yī)學(xué)[M].長(zhǎng)沙：湖南科學(xué)技術(shù)出版社，1994：274.

[13]陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：692.

[14]Seeman MV.Psychopathyology in women and men focus on female hormones[J].Am J Psychiatry，1997，154（12）：1641-1647.

[15]Hwang TJ，Lo WM，Chan HY，et al.Fast versus slow strategy of switching patients with schizophrenia to aripiprazole from other antipsychotics[J].J Clin Psychopharmacol，2015，35（6）：635-644.

[16]De Hert M，Peuskens J，Sabbe T，et al.Relationship between prolactin，breast cancer risk，and antipsychotics in patients with schizophrenia：a critical review[J].Acta Psychiatr Scand，2016，133（1）：5-22.

[17]Huber T，Tettenbom C，Leifke E，et al.Sex hormones in psychotic men[J].Psychoneuroendocrinology，2005，30（1）：111-114.

[18]Newman-Tancredi A，Kleven MS.Comparative pharmacology of antipsychotics possessing combined dopamine D2 and serotonin 5-HT1 areceptor properties[J].Psychopharmacology （Berl），2011，216（4）：451-473.

[19]劉克鋒，田鑫，薛文華，等.奧氮平對(duì)兒童精神分裂癥患者糖脂代謝、肝功能及泌乳素的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017， 46（9）：1193-1195.

[20]徐開營(yíng)，張慧芳，沈利，等.非典型抗精神病藥物對(duì)女性精神分裂癥患者泌乳素水平的影響[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2014，17（8）：68-69.