賀 爽 陳 帥 夏明榮 任治俠 孫治坤 張杰文
河南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,河南 鄭州 450003
額顳癡呆(FTD)是以行為異常和語言障礙為突出特征的第二常見老年癡呆疾病。臨床表型包括行為變異型額顳葉癡呆(bv-FTD),進行性非流利性失語(PNFA)和語義性癡呆(SD)。雖然并不罕見,但由于早期癥狀識別困難,且容易合并帕金森綜合征和運動神經(jīng)元疾病癥狀,bv-FTD的診斷有時并非易事。除結(jié)構(gòu)磁共振成像(MRI)外,當診斷存疑時,以FDG-PET為代表的腦代謝成像至關(guān)重要。雖然FTD的病因和發(fā)病機制未全明確,但研究表明遺傳因素起到重要作用。在歐洲人群中,大約40%的FTD患者具有陽性家族史?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)7個FTD相關(guān)致病基因,包括MAPT、GRN、C9orf72、VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS等基因。以MAPT、GRN、C9orf72基因突變尤為常見。MAPT基因是最早被發(fā)現(xiàn)的FTD致病基因,也是FTD最主要、最常見的致病基因[1]。自1998年以來,在FTD譜系疾病中已發(fā)現(xiàn)至少55種MAPT突變。然而,MAPT突變在中國FTD病人中的分布仍然知之甚少。到目前為止,中國僅報道少數(shù)幾例MAPT突變病例。 我們發(fā)現(xiàn)1個因MAPT突變引起的bv-FTD家系,現(xiàn)將該家系患者的臨床、神經(jīng)影像學和遺傳學特征等報道如下。
1.1研究對象2015年河南省人民醫(yī)院診治的主要表現(xiàn)為行為變異型額顳葉癡呆家系1個。對先證者及其親屬進行家系資料分析,并繪制家系圖(圖1)。我們對患者(即先證者IV2),其兄弟姐妹(IV3,IV4)及子女(V5,V6,V7和V8)進行了詳細的病史詢問、神經(jīng)系統(tǒng)檢查、神經(jīng)心理學評估和基因檢測。
1.2神經(jīng)影像學先證者(IV2)及其姊妹(IV3,IV4)完善了頭顱磁共振成像(3.0T MRI掃描儀,GE Discovery 750,Milwaukee,USA)、18F-氟脫氧葡萄糖(FDG)正電子發(fā)射斷層掃描(Siemens Biograph TruePoint PET-CT)和動脈自旋標記核磁灌注成像(ASL-MRI)。
1.3基因診斷知情同意后,抽取外周血3 mL(IV2,IV3,IV4,V5,V6,V7和V8),從外周血白細胞中提取基因組DNA。因FTD和AD的臨床特征容易重疊,我們篩查了MAPT基因(NM_001123066.3),PSEN1基因(NM_000021.3),PSEN2基因(NM_000447.2)和APP基因(NM_000484.3)的所有編碼外顯子及相鄰內(nèi)含子區(qū)。幾乎所有的漢族中國人都擁有MAPT-H1單倍型,因此未對MAPT單倍型進行檢測。
2.1臨床資料該家系中共6例患者,5位離世,僅先證者存活。先證者一般情況:女,49歲,漢族,農(nóng)民。2015年以“言語重復(fù)、精神行為異常2 a”為主訴就診于河南省人民醫(yī)院神經(jīng)科門診。
簡要病史:2 a前無誘因家人發(fā)現(xiàn)其說話重復(fù)、啰嗦,傻笑,未給予重視;半年后患者出現(xiàn)傻笑、言語重復(fù)增多,且重復(fù)他人說過的話(如鸚鵡學舌)。對別人的問話反應(yīng)遲鈍、大多數(shù)答非所問(不正面回答問題,多以“沒啥事”作答)。說話不懂禮貌、缺乏同情心,較發(fā)病前變得膽怯,易緊張,偶有情緒不穩(wěn);喜歡看電視劇(尤其是少數(shù)民族語言的戰(zhàn)爭片)?;疾頍o記憶力明顯下降,飲食習慣有所改變(喜食甜食);睡眠一般,二便正常,生活尚能自理但不愿做家務(wù)。
既往無腦血管病,糖尿病和高血壓史。無毒物接觸史,平日未服用藥物。
家族史:其父患有類似疾病,63歲起病,主要表現(xiàn)為言語重復(fù),無目的傻笑,69歲去世。大姐59歲起病,癥狀類似,63歲去世。其遠房堂叔及子女亦死于相似疾病,但未獲得詳細發(fā)病資料(圖1)。
圖1 家系系譜圖?!踅】的行?,■男性患者,○健康女性,●女性患者,先證者,/已死亡,▲已采集外周血
體格檢查:神清,稍欣快,右利手,言語流利、重復(fù),理解力下降,多數(shù)答非所問,計算力下降,記憶檢查不配合。雙眼球各方向運動自如,對光反射靈敏,伸舌居中,鼻唇溝對稱。四肢肌力V級,肌張力正常,雙側(cè)腱反射對稱存在(++),腦干反射陽性。共濟檢查完成可。無肢體震顫及運動遲緩。
輔助檢查:血、尿、糞便常規(guī),甲狀腺功能,腫瘤標志物,自身抗體譜,葉酸和維生素B12水平未見異常。梅毒和HIV血清學檢查陰性。
神經(jīng)心理學:患者文盲,無法完成詳細的神經(jīng)心理測試。簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)12分。記憶和執(zhí)行篩查量表(MES)得分29分(滿分100),其中記憶認知域得分4分(4/50),執(zhí)行功能得分25分(25/50),該量表易于完成,較少受文化程度影響。其1弟1妹(IV3;IV4)和子女(V5;V6;V7和V8)均完成簡易精神狀態(tài)檢查(MMSE)和蒙特利爾認知評估(MoCA)檢查。得分均在正常范圍內(nèi)。
2.2突變分析MAPT外顯子直接測序發(fā)現(xiàn)位于10號外顯子中的c.1907C>T突變(p.P301L)。其弟(IV4)和兩個子女(V6;V8)為同樣攜帶突變,為未發(fā)病攜帶者。經(jīng)查閱文獻及數(shù)據(jù)庫,該突變?yōu)橹虏⊥蛔?,在國外多有報道,國?nèi)罕見。
2.3神經(jīng)影像學研究患者頭顱MRI平掃發(fā)現(xiàn)不對稱性額顳葉萎縮,左側(cè)為著。ASL-MRI灌注成像和FDG-PET代謝成像顯示額顳葉區(qū)域低灌注和低代謝。低灌注與低代謝區(qū)域高度一致。 FDG-PET中基底節(jié)可見輕度代謝減低,但臨床未見帕金森病癥狀。其1弟1妹(IV3;IV4)的MRI和PET-CT未見明顯異常(其中IV4為突變攜帶者)(圖2)。
本MAPT P301L 突變家系病例特點為以行為變異型FTD(bv-FTD)為主要臨床表型,無帕金森病表現(xiàn)。結(jié)構(gòu)影像學檢查見額顳葉不對稱萎縮,功能影像見額顳葉低代謝和低灌注。臨床特征和影像學結(jié)果支持bv-FTD診斷。家系內(nèi)患者臨床表型高度一致。
雖然MAPT基因突變在西方遺傳性FTD家系或病人中較為常見的,但在亞洲人群中相對罕見。根據(jù)日本家族性阿爾茨海默病(JFAD)數(shù)據(jù)庫,目前日本共在32個家系中報道了19個MAPT突變[2]。一項日本人群研究納入75例FTD,PSP或CBS患者,篩查FTD相關(guān)致病基因,結(jié)果發(fā)現(xiàn)在6例非典型PSP患者中發(fā)現(xiàn)MAPT突變[3]。韓國一項包括75例FTD病人的研究中,未發(fā)現(xiàn)致病性MAPT突變[4]。迄今為止,韓國人群中尚未報道MAPT突變。我國先前一項研究在52例漢族FTD病人中進行MAPT,GRN和C9orf72基因篩查,結(jié)果在2例PNFA患者和1例FTD-PDS家系中發(fā)現(xiàn)共3個MAPT突變[5]。最近中國又一項研究在38例FTD病人中發(fā)現(xiàn)2例MAPT突變,包括L48V新突變[6]??傊琈APT突變在東亞FTD人群中少見。目前,我國尚無確切的FTD患病率及陽性家族史資料。FTD的致病基因篩查研究納入病例數(shù)較少。因此MAPT突變在中國FTD人群中的作用可能被低估,值得進一步研究。
查閱中外文獻,我們共發(fā)現(xiàn)9例中國MAPT突變家系或患者(包括本例)。臨床資料和遺傳特征總結(jié)見表1。西方人群資料表明MAPT P301L 突變主要表型為FTD,少數(shù)表現(xiàn)為帕金森病綜合征[11-13]。中國3個P301L家系(包括本例)表現(xiàn)為bv-FTD或PNFA 。其中一個家系首發(fā)癥狀為記憶力下降,后期出現(xiàn)精神行為異常,無帕金森病癥狀,與本例相似[9]。另一P301L突變家系存在臨床異質(zhì)性,表現(xiàn)為bvFTD或PNFA[6]。日本已報道的P301L患者表型為bvFTD,SD或其他復(fù)雜語言障礙[14-16]。相同的是,中國和日本P301L病例均無帕金森病癥狀。中國N279K突變患者臨床表型為早期和顯著的帕金森病癥狀,此與歐洲人群相似[7-8,17]。
bv-FTD多由認知障礙??漆t(yī)生診斷,診斷高度依賴神經(jīng)影像。除結(jié)構(gòu)磁共振成像外,F(xiàn)DG-PET或SPECT的腦灌注和代謝功能成像可以為診斷提供重要依據(jù)。最近研究表明,在AD和FTD病人中,ASL-MRI灌注成像上的腦低灌注區(qū)域與FDG-PET上的低代謝區(qū)域高度匹配,為AD和FTD診斷及鑒別診斷提供重要信息[18-20]。在本例基因診斷確診的FTD患者中,ASL-MRI上的低灌注與FDG-PET上的低代謝非常相似。對于突變攜帶者,ASL-MRI更更適合隨訪和診斷。
總之,我們報道1個以bv-FTD為表型的MAPT P301L突變家系,結(jié)構(gòu)影像見不對稱性額顳葉萎縮,功能影像見低灌注與低代謝區(qū)域高度匹配。
[1]OLSZEWSKA D A,LONERGAN R,F(xiàn)ALLON E M,et al.Genetics of Frontotemporal Dementia[J].Curr Neurol Neurosci Rep,2016,16(12):107.
[2]KASUGA K,KIKUCHI M,TOKUTAKE T,et al.Systematic review and meta-analysis of Japanese familial Alzheimer's disease and FTDP-17[J].Journal of human genetics,2015,60(5):281-283.
[3]OGAKI K,LI Y,TAKANASHI M,et al.Analyses of the MAPT,PGRN,and C9orf72 mutations in Japanese patients with FTLD,PSP,and CBS[J].Parkinsonism Relat Disord,2013,19(1):15-20.
[4]KIM E J,KWON J C,PARK K H,et al.Clinical and genetic analysis of MAPT,GRN,and C9orf72 genes in Korean patients with frontotemporal dementia[J].Neurobiol Aging,2014,35(5):1 213.e13-17.
[5]TANG M,GU X,WEI J,et al.Analyses MAPT,GRN,and C9orf72 mutations in Chinese patients with frontotemporal dementia[J].Neurobiol Aging,2016,46:235.e11-15.
[6]SHI Z,LIU S,XIANG L,et al.Frontotemporal dementia-related gene mutations in clinical dementia patients from a Chinese population[J].J Hum Genet,2016,61(12):1 003-1 008.
[7]YANG Y,TANG B S,WENG L Y,et al.Genetic Identification Is Critical for the Diagnosis of Parkinsonism:A Chinese Pedigree with Early Onset of Parkinsonism[J].PLoS One,2015,10(8):e0136245.
[8]武力勇,馮雪巖,歷含之,等.家族性額顳葉癡呆合并帕金森綜合征臨床和影像學特征分析[J].中華神經(jīng)科雜志,2017,50(1):11-16.
[9]李明月.額顳葉癡呆一家系研究及額顳葉癡呆臨床特征回顧性分析[D].南方醫(yī)科大學,2015.DOI:10.7666/d.Y2911368.
[10]SUN L,CHEN K,LI X,XIAO S.Rapidly Progressive Frontotemporal Dementia Associated with MAPT Mutation G389R[J].J Alzheimers Dis,2017,55(2):777-785.
[11]SIUDA J,F(xiàn)UJIOKA S,WSZOLEK Z K.Parkinsonian syndrome in familial frontotemporal dementia[J].Parkinsonism Relat Disord,2014,20(9):957-964.
[12]BORREGO-éCIJA S,MORGADO J,PALENCIA-MADRID L,et al.Frontotemporal Dementia Caused by the P301L Mutation in the MAPT Gene:Clinicopathological Features of 13 Cases from the Same Geographical Origin in Barcelona,Spain[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2017,44(3-4):213-221.
[13]GATTO E M,ALLEGRI R F,Da PRAT G,et al.Intrafamilial variable phenotype including corticobasal syndrome in a family with p.P301L mutation in the MAPT gene:first report in South America[J].Neurobiol Aging,2017,53:e11-17.
[14]SITEK E J,NAROZANSKA E,BARCZAK A,et al.Agraphia in patients with frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17 with P301L MAPT mutation:dysexecutive,aphasic,apraxic or spatial phenomenon?[J].Neurocase,2014,20(1):69-86.
[15]KODAMA K,OKADA S,ISEKI E.Familial frontotemporal dementia with a P301L tau mutation in Japan[J].Journal of the Neurological Sciences,2000,176:57-64.
[16]ISHIZUKA T,NAKAMURA M,ICHIBA M,et al.Familial semantic dementia with P301L mutation in the Tau gene[J].Dement Geriatr Cogn Disord,2011,31(5):334-340.
[17]TSUBOI Y,BAKER M,HUTTON M L,et al.Clinical and genetic studies of families with the tau N279K mutation (FTDP-17)[J].Neurology,2002,59(11):1 791-1 793.
[18]TOSUN D,SCHUFF N,RABINOVICI G D,et al.Diagnostic utility of ASL-MRI and FDG-PET in the behavioral variant of FTD and AD[J].Ann Clin Transl Neurol,2016,3(10):740-751.
[19]VERFAILLIE S C,ADRIAANSE S M,BINNEWIJZEND M A,et al.Cerebral perfusion and glucose metabolism in Alzheimer's disease and frontotemporal dementia:two sides of the same coin?[J].Eur Radiol,2015,25(10):3 050-3 059.
[20]DU A T,JAHNG G H,HAYASAKA S,et al.Hypoperfusion in frontotemporal dementia and Alzheimer disease by arterial spin labeling MRI[J].Neurology,2006,67(7):1 215-1 220.