張　贇　盧仁凱　聶方華　郭志松　曾　西

1)太康縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 太康 461400　2)河南省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河南 鄭州 450003　3)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院康復(fù)科，河南 鄭州 450052

隨著我們居民生活水平的提高及生活方式的改變，腦血管的發(fā)病率逐年提高[1]。其中腦梗死約占腦血管病的70%，致殘及致死率均較高，嚴(yán)重危害我國居民的健康及生命安全，同時(shí)給家庭及社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)[2]。丁苯酞是首先從芹菜籽中提出的一種新型藥物，研究表明，其可改善腦微循環(huán)，保護(hù)缺血狀態(tài)下的神經(jīng)細(xì)胞[3]。本研究探討丁苯酞氯化鈉注射液對(duì)急性腦梗死患者神經(jīng)功能、日常生活能力及血管內(nèi)皮功能的影響，對(duì)太康縣人民醫(yī)院2014-01—2017-01收治的146例急性腦梗死患者進(jìn)行分組對(duì)照研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象以我院2014-01—2016-06收治的146例急性腦梗死患者為研究對(duì)象，均經(jīng)神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查和MRI等影像學(xué)檢查，有明顯的定位神經(jīng)系統(tǒng)體征，符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[4]中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)病；(2)發(fā)病至入院不超過72 h；(3)不宜進(jìn)行溶栓或手術(shù)治療者；(4)美國國立衛(wèi)生院卒中量表(National Institute of Health stroke scale，NIHSS)評(píng)分4～20分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有顱內(nèi)出血、顱內(nèi)占位、腦外傷或其他腦部疾病史者；(2)伴意識(shí)障礙的重度腦梗死患者；(3)短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者；(4)有芹菜過敏史者；(5)合并心肝腎功能不全、嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病、全身出血傾向、惡性腫瘤等。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，對(duì)照組73例，男40例，女33例；年齡36～76歲，平均56.6歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?6例，高脂血癥42例，糖尿病34例；病灶部位：基底節(jié)區(qū)35例，額頂葉20例，其他18例。觀察組73例，男41例，女32例；年齡38～79歲，平均57.2歲；基礎(chǔ)疾?。焊哐獕?5例，高脂血癥43例，糖尿病30例；病灶部位：基底節(jié)區(qū)38例，額頂葉22例，其他13例。2組年齡、性別比例、伴發(fā)基礎(chǔ)疾病、病灶部位以及發(fā)病時(shí)間、入院NIHSS評(píng)分等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有患者對(duì)本研究知情同意并簽字，且本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2治療方法所有患者入院后接受常規(guī)治療，包括控制血糖、降顱壓、調(diào)脂、抑制血小板聚集、改善腦循環(huán)、營養(yǎng)腦神經(jīng)、防治感染、保持水與電解質(zhì)平衡以及對(duì)癥支持治療等。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用丁苯酞氯化鈉注射液(恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字號(hào)H20100041)靜滴，100 mL/次，2次/d，持續(xù)治療14 d為1個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)治療前及治療2周后，采集患者空腹外周靜脈血5 mL，室溫下低速(2 000 r/min)離心10 min后取上清液，保存于-70 ℃冰箱待測。一氧化氮(NO)含量采用硝酸還原酶法測定，內(nèi)皮素-1(ET-1)含量采用放射免疫法測定。試劑盒均購于R&D公司，所有操作嚴(yán)格依據(jù)說明書進(jìn)行。

治療前后評(píng)估神經(jīng)功能缺損(NIHSS評(píng)分)及日常生活能力(ADL評(píng)分)情況。NIHSS評(píng)分項(xiàng)目包括意識(shí)水平、最佳凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、最佳語言、構(gòu)音障礙、消退和不注意。評(píng)分越高表示機(jī)體神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。ADL評(píng)分項(xiàng)目包括大便、小便、修飾、用廁、吃飯、轉(zhuǎn)移、活動(dòng)、穿衣、上樓梯、洗澡，總分共100分。日常生活能力正常：ADL評(píng)分100分；日常生活能力輕度損害：ADL評(píng)分61～99分；日常生活能力中度損害：ADL評(píng)分40～60分；日常生活能力重度損害：ADL評(píng)分<40分；完全依賴：ADL評(píng)分0分。

1.4療效評(píng)價(jià)臨床療效采用采用NIHSS評(píng)分減分率進(jìn)行判定。(1)基本痊愈：NIHSS評(píng)分減分率91%～100%；(2)顯效：NIHSS評(píng)分減分率46%～90%，病殘程度1～3級(jí)；(3)有效：NIHSS評(píng)分減分率18%～45%；(4)無效：NIHSS評(píng)分減分率<18%或NIHSS評(píng)分增加；(5)死亡?？傆行?(基本痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2　結(jié)果

2.12組臨床療效比較治療14 d后，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.69，P<0.05)。見表1。

表1　2組臨床療效比較　[n(%)]

2.22組治療前后NIHSS評(píng)分與ADL評(píng)分比較2組治療前NIHSS評(píng)分與ADL評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療14 d后，2組NIHSS評(píng)分與ADL評(píng)分均有改善，但觀察組NIHSS評(píng)分明顯較對(duì)照組低，ADL評(píng)分較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后NIHSS評(píng)分與ADL評(píng)分比較分)

2.32組治療前后NO、ET-1水平比較治療前2組NO、ET-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療14 d后，2組NO、ET-1水平均有改善，觀察組NO水平高于對(duì)照組，ET-1水平低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后NO、ET-1水平比較

3　討論

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是腦血管發(fā)生急性血流障礙造成的突發(fā)性的局灶性腦功能障礙，最主要的臨床表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺損癥狀[5-6]。我國腦梗死患者呈逐年增加的態(tài)勢，流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國每年新發(fā)腦卒中人數(shù)150萬～200萬，已占據(jù)導(dǎo)致我國人口死亡和殘疾的疾病的首位，伴高血壓、糖尿病等危險(xiǎn)因素的中老年人為高危人群[7-8]。腦梗死的病灶由中心的缺血壞死區(qū)和周圍的缺血半暗帶構(gòu)成，腦梗死發(fā)生后，梗死灶的中心區(qū)神經(jīng)元因無血流灌注即開始缺血、死亡，出現(xiàn)不可逆損傷，其周圍的缺血半暗帶尚有部分的血液供應(yīng)，神經(jīng)元還未達(dá)到不可修復(fù)的壞死程度，如不及時(shí)改善改區(qū)域的血流情況，糾正神經(jīng)元的缺血狀態(tài)，其也會(huì)出現(xiàn)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如氧自由基過量生成、炎癥反應(yīng)，腦組織面臨缺氧、缺血性壞死，最后發(fā)生缺血/再灌注損傷。因此，腦梗死的二級(jí)預(yù)防極為重要，而治療的關(guān)鍵是改善血液循環(huán)，盡快恢復(fù)梗死區(qū)的血供，保護(hù)缺血半暗帶，從而恢復(fù)神經(jīng)元的功能。

血管內(nèi)皮功能受損和炎性反應(yīng)通過多種機(jī)制參與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，是導(dǎo)致急性腦梗死發(fā)病的兩大重要促發(fā)因素，參與不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生、演變及破裂，最后導(dǎo)致血栓形成。

急性腦梗死的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮功能失調(diào)密切相關(guān)，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是誘發(fā)ACI的重要環(huán)節(jié)。NO、ET-1、VEGF、CGRP均是典型的內(nèi)皮功能指標(biāo)，血管內(nèi)皮損傷功能出現(xiàn)障礙時(shí)，NO、CGRP降低，ET-1、VEGF升高。NO是機(jī)體內(nèi)最重要是舒血管因子，作用強(qiáng)而短效，由內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的一氧化氮合酶(NOS)催化產(chǎn)生。其作用機(jī)制：(1)通過促進(jìn)環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)水平升高松弛血管平滑肌，擴(kuò)張血管；(2)NO具有抗氧自由基、穩(wěn)定溶酶體膜和細(xì)胞膜的作用，從而增加血管的致密性，同時(shí)，其可抑制白細(xì)胞黏于內(nèi)皮，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗動(dòng)脈硬化的作用；(3)NO具有協(xié)同前列環(huán)素(PGI2)拮抗血小板聚集的作用。ET-1是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的作用最強(qiáng)、持續(xù)時(shí)間最久的縮血管活性物質(zhì)。ET-1可刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而損害內(nèi)皮細(xì)胞的功能，進(jìn)而加快動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展[9]。NO與ET-1相互結(jié)合協(xié)同對(duì)血管的舒縮進(jìn)行調(diào)節(jié)，一旦血管內(nèi)皮功能受損，二者在血清中的含量也會(huì)發(fā)生改變。

VEGF是一種血管內(nèi)皮生長因子，通過增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞囊泡小體、組織器等的活性[10-11]，在調(diào)節(jié)腦血管通透性方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。VEGF與內(nèi)皮細(xì)胞膜上的酪氨酸受體結(jié)合，刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長的表達(dá)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖與微血管的形成[12]。CGRP是新近發(fā)現(xiàn)的具有強(qiáng)大舒血管作用的活性物質(zhì)，且可增加血流量及正性肌力[13-14]。

丁苯酞又稱芹菜甲素，化學(xué)名稱為消旋-3-正丁基苯酞，分子式C14H12O2，是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所及石家莊制藥集團(tuán)有限公司共同研制的國家一類新藥，已被《中國腦血管病防治指南》推薦應(yīng)用于腦梗死急性期的治療。丁苯酞的作用機(jī)制如下：(1)丁苯酞能夠增加梗死部位腦組織的血流量，建立側(cè)支循環(huán)，從而利于微循環(huán)的改善，縮小腦梗死的面積[15]；(2)丁苯酞具有抗氧自由基的作用，通過阻止線粒體遭到破壞及腦細(xì)胞凋亡，提升缺血期腦細(xì)胞的呼吸鏈復(fù)合酶濃度，從而避免腦組織進(jìn)一步受損，挽救缺血半暗帶，減輕腦組織的缺血狀態(tài)及腦水腫程度[16]；(3)丁苯酞能夠選擇性抑制花生四烯酸及其代謝產(chǎn)物所介導(dǎo)的各種病理反應(yīng)及炎性反應(yīng)，減輕腦血管的收縮痙攣并抑制血小板的聚集，降低毛細(xì)血管的通透性，防止再灌注損傷[2]；(4)丁苯酞可提高血管內(nèi)皮一氧化氮的含量，抑制谷氨酸的釋放，降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度及花生四烯酸的水平，提高抗氧化酶活性[17]；(5)丁苯酞能降低梗死區(qū)域腦組織脂質(zhì)過氧化物的含量，減少氧自由基的生成，修復(fù)神經(jīng)功能[18]。

本研究顯示，治療14 d后，觀察組NIHSS評(píng)分明顯較對(duì)照組低，ADL評(píng)分較對(duì)照組高；觀察組NO水平高于對(duì)照組，ET-1水平低于對(duì)照組(P均<0.05)，表明丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死，能夠有效改善患者的內(nèi)皮功能及神經(jīng)功能缺損癥狀，提高日常生活活動(dòng)能力。同時(shí)，觀察總有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，表明丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死的臨床療效明顯優(yōu)于常規(guī)治療。

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