程大艷，吳美平

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

收縮型血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMCs)是一種處于低分泌狀態(tài)的分化型細(xì)胞，主要作用是維持血管的收縮性能。由于VSMCs的表型具有可塑性，在受到生物刺激或機(jī)械損傷后，表型會由收縮型轉(zhuǎn)變成合成型，又稱去分化型。合成型VSMCs分泌能力較強(qiáng)，可以大量地增殖、遷移，產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致功能性紊亂、管壁增厚、管腔狹窄、血管順應(yīng)性降低和血管重塑。表型轉(zhuǎn)變成合成型是VSMCs增生的前提，能否有效控制這種表型的轉(zhuǎn)變，是預(yù)防心血管疾病產(chǎn)生的關(guān)鍵之一。

1 血管平滑肌細(xì)胞表型的可塑性

生理狀態(tài)下，VSMCs用于調(diào)節(jié)血管的張力，控制血壓和血流量分布，其增殖、遷移和蛋白的合成能力較低，能夠表達(dá)特有的收縮蛋白、離子通道和信號分子。目前已經(jīng)確認(rèn)的收縮型VSMCs的基因標(biāo)志蛋白有：血管肌動蛋白相關(guān)蛋白(SM22 alpha,SM22α)、平滑肌肌球蛋白重鏈(SM-MHC)、平滑肌α肌動蛋白(α-SMA)、肌鈣樣蛋白(calponin)、smoothelin-A/B、Telokin、Meta-vinculin、Desmin等。只有在分化的平滑肌細(xì)胞中這些目的蛋白才會特異性表達(dá)，而當(dāng)細(xì)胞處于增殖、修復(fù)或病變狀態(tài)時，這些基因的表達(dá)就會下調(diào)。

合成型VSMCs分泌功能旺盛，具有較強(qiáng)的增殖和遷移能力，基因標(biāo)志蛋白如：非肌肉肌球蛋白重鏈-B(non-muscle myosin heavy chain isofrom-B)、骨橋蛋白(OPN)、基質(zhì)糖蛋白(MGP)、細(xì)胞視黃醇結(jié)合蛋白(CRBP-1)、表皮生長因子(EGF)、表皮調(diào)節(jié)素(epiregulin)、彈性蛋白原(tropoelastin)和凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)等，在VSMCs表性轉(zhuǎn)換成合成型時，胚胎型肌球蛋白重鏈和CRBP-1的表達(dá)最先上調(diào)[1]。

收縮型VSMCs中含有豐富的SM-α肌動蛋白，一些研究者利用Nelin基因過表達(dá)和病毒轉(zhuǎn)染的方法制造模型，檢測出VSMCs向收縮型轉(zhuǎn)化初期SM-α肌動蛋白的表達(dá)會增高[2];將VSMCs的SM22α載體轉(zhuǎn)染后，細(xì)胞的骨架重構(gòu)性和收縮力均降低，證明SM22α是收縮性VSMCs的一種特異性標(biāo)記蛋白,是表型轉(zhuǎn)化的早期標(biāo)志物，能夠維持血管的收縮性以及骨架的重構(gòu)[3-4]。Rensen等[5]研究者發(fā)現(xiàn)SM-MHC和smoothilin是鑒定血管平滑肌細(xì)胞處于收縮型的最佳目的蛋白。有研究報道VSMCs去分化Smoothelin-A/B是最先檢測不出的蛋白[6]。Bentzon等[7-8]將eGFP+ApoE-/-鼠的ApoE-/-基因植入髓源性病變(BM)小鼠，發(fā)現(xiàn)VSMCs表型轉(zhuǎn)變成合成型，并且產(chǎn)生動脈硬化斑塊；Lwata等[9]將ApoE-/-從SM a-actin-egfp或SM-MHC+/LacZ基因的小鼠移植入病變的骨髓細(xì)胞，通過SM-MHC或SM a-actin標(biāo)記蛋白檢測髓源性病變的VSMCs，發(fā)現(xiàn)不能分化成成熟的VSMCs，因此髓源性病變會促使VSMCs轉(zhuǎn)變成合成型，加速血管性疾病的發(fā)展。Rong等[10]現(xiàn)在含有膽固醇的培養(yǎng)基中無法激活收縮型VSMCs的標(biāo)記基因的表達(dá)。Takahashi等[11]在合成型VSMCs中檢測出了epiregulin,并證明了是其標(biāo)記蛋白基因?？傊琕SMCs表型由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化是其增殖和遷移功能的前提，而細(xì)胞的不同表型決定了其不同的功能和生物學(xué)特性,因此,如何控制和逆轉(zhuǎn)VSMCs的表型轉(zhuǎn)換是治療動脈粥樣硬化類心血管疾病的關(guān)鍵。

2 VSMCs表型轉(zhuǎn)化的影響因素

2.1促進(jìn)平滑肌細(xì)胞去分化的因素

2.1.1生長因子 血小板衍生生長因子(PDGF-A/B)PDGF-A和PDGF-B能夠與細(xì)胞膜上PDGF受體結(jié)合，從而抑制收縮型相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)VSMCs增殖、遷移和新生內(nèi)膜的形成，同時這一過程可被肝素抑制[12]。溶血磷脂酸(LPA)在體內(nèi)主要來源于應(yīng)激的血小板、脂肪細(xì)胞、損傷的內(nèi)皮、活化的成纖維細(xì)胞及炎癥細(xì)胞。有研究指出LPA可抑制收縮型標(biāo)記基因h-caldesmon calponin的表達(dá)，從而將平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換成合成型[13]。去甲腎上腺素(NE)通過刺激腎上腺受體α1和β1抑制血管收縮，完成VSMCs表型轉(zhuǎn)換和增殖功能，這種調(diào)節(jié)機(jī)制具有可逆性[14]。胰島素樣生長因子(IGFs)是一類多功能細(xì)胞增殖調(diào)控因子，王旭開等[15]研究發(fā)現(xiàn)IGFs可以上調(diào)合成型VSMCs中GAL和OPN蛋白，降低收縮型標(biāo)記基因SM-α-actin，將表型轉(zhuǎn)變成合成型。成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)分為aFGF和bFGF兩種類型，bFGF能夠使VSMCs表型轉(zhuǎn)化成合成型，促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移功能[16]。表皮生長因子(EGF)已被確認(rèn)具有誘導(dǎo)VSMCs去分化的作用。

2.1.2炎癥因子 C反應(yīng)蛋白(CRP)、TNF-α、IL-1、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)這些炎癥分子可以合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)和血管黏性因子(VCAM-1;ICAM-1)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，引起血管壁增厚[17]。

2.1.3血管活性因子 內(nèi)皮素-1(ET-1)由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，能收縮血管。徐紅濤等[18]提前用ET-1處理培養(yǎng)的VSMCs后，顯著促進(jìn)了細(xì)胞的增殖，收縮型標(biāo)記基因SM22α和高血壓相關(guān)基因(HRG-1)明顯減少。血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，能夠收縮血管，選擇性誘導(dǎo)平滑肌表型標(biāo)志蛋白α-SM-actin、SM22α和SM-MHC的表達(dá)，也能促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖、肥大，導(dǎo)致血管壁硬化，管腔狹窄[19]。另外，前列環(huán)素(PGI2)、血栓素(TXA2)以及組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)也能使VSMCs去分化，引起動脈粥樣硬化等血管疾病。

2.1.4細(xì)胞外基質(zhì)(ECM) ECM包括氨基葡聚糖、蛋白聚糖、膠原蛋白和彈力蛋白等。氨基葡聚糖能促進(jìn)細(xì)胞增殖和遷移，使細(xì)胞去分化。蛋白聚糖可以增加組織的抗壓性。膠原纖維能增強(qiáng)VSMCs收縮性。彈力蛋白增加血管彈性。纖粘連蛋白和透明質(zhì)酸可以促進(jìn)表型轉(zhuǎn)換成合成型。肝素蛋白多糖能夠維持VSMCs收縮型抑制細(xì)胞的增殖[20]。ECM中金屬蛋白酶(MMPs)通過蛋白酶活性受體，誘導(dǎo)ERK磷酸化，減少收縮型蛋白表達(dá)，引起VSMC去分化。 MMPs和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMPs) 協(xié)調(diào)控制VSMCs表型的轉(zhuǎn)化。同型半胱氨酸(Hcy)是一種含硫氨基酸,是蛋氨酸代謝過程中的中間產(chǎn)物，孟立平等[21]發(fā)現(xiàn)Hcy組中SM-MH和Calponin的表達(dá)量降低，OPN的表達(dá)量升高，推測Hcy具有促進(jìn)VSMCs增殖和遷移的能力。

另外，機(jī)械力也可以促進(jìn)VSMCs分化。

2.2促進(jìn)平滑肌細(xì)胞分化的因素 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)主要通過活化PI3K/AKT信號，還有p38/ERK/JNK等信號通路，不僅能促進(jìn)表型分化和增殖功能，還能促進(jìn)VSMCs標(biāo)記基因SMA、SM22α、SM-MHC和calponin的表達(dá)，下調(diào)由PDGF引起的平滑肌中MMP-2的表達(dá)。VSMCs分化功能可以被kruppel樣因子4(KLF4)抑制而使其去分化[22-23]。 胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-Ⅰ)作用于收縮型VSMCs時可維持其收縮功能，而作用于合成型細(xì)胞又可以促進(jìn)其增殖和遷移[24]。雷帕霉素通過抑制下游mTORC/S6K1的磷酸化，使收縮型蛋白SM-MHC、SM-22等表達(dá)增多，進(jìn)而促進(jìn)VSMCs分化[25]。TNF-α可以誘導(dǎo)收縮型VSMCs增殖,合成型VSMCs凋亡。內(nèi)皮細(xì)胞對VSMC表型轉(zhuǎn)化具有雙向調(diào)節(jié)作用，表現(xiàn)為先促進(jìn)向合成型轉(zhuǎn)化再使其轉(zhuǎn)化成收縮型[26]。有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞(EC)可以分泌某些物質(zhì)，如前列環(huán)素[28]可激活下游PKA/cAMP通路誘導(dǎo)VSMCs分化；EC分泌的一氧化氮(NO)可以起到舒張血管抑制VSMCs的增殖和遷移，以及抑制細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)化作用[27]。

糖、脂代謝紊亂和細(xì)胞間相互作用也可以影響細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。

3 VSMCs表型轉(zhuǎn)化的信號傳導(dǎo)途徑

3.1絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑 在動脈粥樣硬化這類血管疾病中絲裂原活化蛋白激酶(MAPKs)途經(jīng)是目前較成熟的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，不同的細(xì)胞外刺激可以激活不同的MAPK通路，如有絲分裂原、細(xì)胞因子、生長因子、G蛋白耦聯(lián)受體等。目前關(guān)于細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、C-JUN N末端激酶(JNK/SPAK)和p38MAPK通路的研究較多。研究發(fā)現(xiàn)活性氧族(ROS)能激活p38MAPK途徑改變VSMC的表型[29]。VSMCs表型變化還受到TGF-β1影響，介導(dǎo)RhoA/PKN/p38 MAPK活化，激活SRF、GATA和MEF，進(jìn)而激活VSMCs標(biāo)記基因的下游效應(yīng)，引起動脈硬化類血管疾病。

3.1.1RAS/RAF/ERKs信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 細(xì)胞外刺激能夠激活三磷酸鳥苷(GTP)交換蛋白RAS、蛋白激酶RAF(MAPKKK)、蛋白激酶MEK(MAPKK)、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK),使下游底物磷酸化，引起細(xì)胞分化、增殖以及炎癥等現(xiàn)象。

PDGF是一種有絲分裂原，Ringsley等[30]發(fā)現(xiàn),在動脈粥樣硬化類血管疾病中血管活性物質(zhì)PDGF等明顯增高,PDGF與VSMCs上酪氨酸激酶受體(PTK)結(jié)合后激活細(xì)胞內(nèi)RAS/RAF/ERKs信號通路,使得RAS活化，抑制收縮型蛋白α-SM-actin的表達(dá),提高平滑肌細(xì)胞遷移能力。Berrou等[31]證明PDGF可通過ERK非依賴途徑促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移。同時，Cai等[32]發(fā)現(xiàn)長春西汀能夠抑制PDGF引起的血管重塑，主要通過抑制ROS的產(chǎn)生來降低ERK1/2活性，從而阻斷血管的重塑。

3.1.2G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 VSMCs遷移可以通過整合蛋白跨膜受體，在病灶形成復(fù)合物和穩(wěn)定性粘著斑。目前對GPCR引起SMCs遷移機(jī)制還沒有很好的界定。許多基因如GPR1、GPR64、GPRC5a和GPR171能夠上調(diào)SMCs活性，而Frizzled6、frizzled8、GPR176、GPR32、GPR25和GPR124則起到下調(diào)作用。Rho激酶、趨序型趨化因子、金屬蛋白酶可以激活平滑肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)，在炎癥刺激下將黏著斑激酶(FAK)遷移到細(xì)胞基質(zhì)外。同時，信號傳導(dǎo)蛋白和轉(zhuǎn)錄激活物5(STAT5)等可以通過JAK/STAT信號誘導(dǎo)VSMCs活化。因此，動脈粥樣硬化類血管疾病可以通過GPCR信號通路激活炎癥反應(yīng)，改變細(xì)胞基質(zhì)的黏附性、進(jìn)行基質(zhì)重塑，刺激VSMCs活化，增加其增殖和遷移能力[33]。

3.1.3RhoA/Rhok途經(jīng) RhoA可以通過調(diào)控肌球蛋白改變細(xì)胞骨架的重塑。鳥苷酸交換因子(GEFs)可以刺激RhoA與GTP結(jié)合，活化VSMC的增殖和遷移功能。鳥苷三磷酸酶(GTPase)激活蛋白GAP使GTP分解為GDP，RhoA與GDP激活ROCK(RhoA kinase)，發(fā)生磷酸化，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞收縮[34]。

3.2PI3K/Akt/mTOR途徑 酪氨酸激酶受體家族(RTK)和Ras都能激活磷脂酰肌醇3-激酶(P13K)，P13K激活后與胞膜上磷脂反應(yīng)，生成PIP3，再作用于P13K下游靶蛋白AKT，被激活的AKT通過絲氨酸/蘇氨酸位點上MAPK、ERK、mTOR的磷酸化來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和凋亡[28]。雷帕霉素能夠抑制mTOR途徑促使VSMCs分化，檢測出收縮型標(biāo)記基因calponin、SMα-actin和SM-MHC的表達(dá)明顯升高[35]。Suzuki等[22]利用腫瘤壞死因子(TGF-β)誘導(dǎo)細(xì)胞MC3T3-E1表型分化，發(fā)現(xiàn)Akt活性明顯增加。

3.3環(huán)磷酸腺苷(cAMP)途徑 cAMP信號通路又稱PKA系統(tǒng)(PKA)，通過激活腺苷酸環(huán)化酶提高靶細(xì)胞內(nèi)第二信使cAMP水平，使下游靶蛋白磷酸化，維持VSMC收縮型并促進(jìn)其分化。PDE1A能夠促使cAMP分解為cGMP再通過核PP2A/GSK-3β/β-catenin信號通路維持核內(nèi)β-catenin的穩(wěn)定，調(diào)控TCF信號誘導(dǎo)合成型標(biāo)記基因的表達(dá)，導(dǎo)致動脈粥樣硬化類疾病的產(chǎn)生[36]。VSMCs中cAMP水平快速升高能上調(diào)β-AR，激活蛋白激酶A(PKA)，隨后PKA發(fā)生磷酸化并激活多種底物，導(dǎo)致收縮蛋白磷酸化，降低血管收縮和舒張功能[37]。可溶性腺苷環(huán)化酶(sAC)激活環(huán)核苷酸門控(CNG)引起cAMP升高，增加Ca2+，進(jìn)而增加溶酶體的功能，促進(jìn)I型膠原的降解，隨后降低溶酶體介導(dǎo)的I型膠原蛋白水平[38]，將VSMCs維持在收縮狀態(tài)。cAMP信號通路可以維持平滑肌的收縮性。cAMP反應(yīng)結(jié)合蛋白(CREB)水平與VSMCs增殖功能呈負(fù)相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)在慢性缺氧或PDGF刺激后的血管中，cAMP含量較低，CREB也是缺乏或減少的，此時的VSMCs增殖能力旺盛。低血清誘導(dǎo)VSMCs后，cAMP水平升高，CREB含量也增加，VSMCs增殖處于靜止。證明了cAMP通路能使VSMCs去分化以及阻斷細(xì)胞生長[39]。

3.3.1PKC途徑 PKCα與VSMCs分化功能相關(guān),有研究報道維甲酸通過PKCα增強(qiáng)誘導(dǎo)細(xì)胞分化。Ohkawa等[40]發(fā)現(xiàn)烯丙胺(allylamine)通過PI3K/PKC途徑誘導(dǎo)VSMCs分化。

3.3.2PKB途徑 此外,在VSMCs去分化中PI3K/PKB(Atk)途徑起著重要作用，PI3K/PKB(Atk)抑制劑可使VSMCs失去收縮活性發(fā)生形態(tài)改變。有研究指出，神經(jīng)鈣蛋白(calcineurin)依賴于胰島素樣生長因子Ⅰ(IGF-I)調(diào)控PI3K/PKB途徑來保持VSMCs分化功能。

3.3.3PKG途徑 NO/PKG途徑能夠調(diào)節(jié)VSMC的表型。NO刺激VSMCs后，激活cGMPase，提高cGMP含量，激活cGMP依賴的蛋白激酶G(PKG)，引起細(xì)胞膜上通道蛋白分子磷酸化，調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度，抑制VSMCs增殖功能。PKG轉(zhuǎn)染后VSMCs表現(xiàn)出收縮形態(tài)，并且收縮型標(biāo)記蛋白calponin和SM-MHC表達(dá)上調(diào)，合成型標(biāo)記蛋白水平下調(diào)[41-42]。

3.4神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制 VSMCs表型轉(zhuǎn)化還受到神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制的影響。促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)和精氨酸加壓素(AVP)可以改變VSMCs的表型，引起動脈粥樣硬化等血管疾病。劉斌等[14]將NE分別與α1-腎上腺素受體拮抗劑(α1-R-)和β1-腎上腺素受體拮抗劑(β1-R-)共同作用，發(fā)現(xiàn)SM22α和HRG-1的表達(dá)明顯上調(diào)。而當(dāng)NE作用無血清饑餓后的VSMCs時，NE能促使SM22α和HRG-1的表達(dá)上調(diào)。NE有促使VSMCs表型轉(zhuǎn)化和增殖作用，這種調(diào)節(jié)作用具有可逆性。

4 結(jié) 語

VSMCs是參與動脈粥樣硬化類疾病最重要的結(jié)構(gòu)成分，其增殖、遷移、凋亡功能以及結(jié)構(gòu)的改變受到多種細(xì)胞因子及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)節(jié)，基于上述研究結(jié)果，VSMCs表型轉(zhuǎn)化引起的斑塊形成、內(nèi)膜增厚和血管肥大進(jìn)一步導(dǎo)致的管腔狹窄和動脈粥樣硬化類心腦血管疾病依然是當(dāng)今研究熱點，通過抑制相關(guān)因子的研究來治療動脈粥樣硬化類血管疾病目前仍然存在一些困難，而研究VSMCs表性轉(zhuǎn)換的機(jī)制無論對于逆轉(zhuǎn)血管重塑，還是用于臨床預(yù)防都有潛在的指導(dǎo)價值。

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