張露芯 綜述，冀林華 審校

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院血液科,西寧 810001)

侵襲性真菌病(IFD)是造血干細(xì)胞移植(HSCT)后死亡的重要危險(xiǎn)因素之一，黏膜屏障損傷、長期中性粒細(xì)胞缺乏、移植物抗宿主病(GVHD)，以及機(jī)會(huì)性感染等都是HSCT后IFD的高危因素[1]。本文就近年來HSCT后侵襲性真菌感染的流行病學(xué)演變、藥物類型及治療方法研究進(jìn)展等方面做系統(tǒng)性綜述。

1　流行病學(xué)

MARKOWSKI等[2]研究發(fā)現(xiàn),異基因HSCT(allo-SCT)真菌感染率高于自體HSCT(auto-SCT)患者。隨著氟康唑用于預(yù)防治療HSCT患者的增加，假絲酵母菌病明顯下降，而曲霉菌病有升高趨勢[3]。曲霉菌屬和假絲酵母菌屬仍是目前移植患者最主要的真菌致病菌，而早期少見的接合菌所致的IFD所占比例上升。在曲霉菌病患者中，煙曲霉菌感染最常見[4]，在假絲酵母菌病患者中，白色假絲酵母菌病比例較前降低，而非白色假絲酵母菌、耐棘球菌素類假絲酵母菌病所占比例較前升高。其次，隨著在allo-SCT越來越多地使用外周血干細(xì)胞、生長因子及非清髓性預(yù)處理方案來縮短HSCT后中性粒細(xì)胞缺乏的時(shí)間，從而減少了HSCT早期(≤40 d)侵襲性曲霉菌(IA)感染的概率。但是，隨著HSCT提供者選擇的增多(臍血或者半相合)，老年接受HSCT的患者也增加了患慢性GVHD事件以及巨細(xì)胞病毒感染的概率，將HSCT后IA感染時(shí)間推遲到HSCT后41～180 d，甚至>6個(gè)月[5]。

2　治療藥物種類

2.1多烯類多烯類藥物主要通過與敏感真菌細(xì)胞膜表面的固醇結(jié)合，破壞細(xì)胞膜的通透性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)外漏，破壞細(xì)胞正常代謝而殺傷真菌。主要包括兩性霉素B、脂質(zhì)體兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合體和兩性霉素B膠態(tài)分散[5]。多烯類兩性霉素B是最早的廣譜抗真菌藥物，但其缺點(diǎn)為高發(fā)的劑量限制性腎毒性及電解質(zhì)紊亂。脂質(zhì)體兩性霉素B對腎臟毒性作用較兩性霉素B低，其中脂質(zhì)體兩性霉素B是最常用于免疫缺陷，尤其是HSCT患者的多烯類抗真菌藥物[6]。有研究報(bào)道，脂質(zhì)體兩性霉素B在HSCT患者的使用中產(chǎn)生了腎毒性及藥物相關(guān)反應(yīng)，多數(shù)患者因腎毒性及靜脈滴注不良反應(yīng)而停藥[7]。若同時(shí)應(yīng)用其他腎毒性藥物將加強(qiáng)脂質(zhì)體兩性霉素B的腎毒性作用。HSCT后的患者使用兩性霉素B這種存在腎毒性的藥物仍需要謹(jǐn)慎考慮[8]。

2.2唑類三唑類與兩性霉素B相比毒性較低，主要包括伏立康唑、泊少康唑、艾沙康唑、伊曲康唑。伏立康唑是2代三唑類藥物，它用于成人及2歲以上兒童的念珠菌、曲霉菌感染。其不良反應(yīng)發(fā)生率>5%，包括：肝臟毒性、幻視、發(fā)熱、惡性及皮膚病變。另伏立康唑可能與Q-T間期延長、少數(shù)心律不齊、心搏驟停及猝死有關(guān)，所以對存在基礎(chǔ)心臟疾病的患者使用伏立康唑需謹(jǐn)慎。在allo-SCT中使用唑類預(yù)防IFD常延長給藥期限[9]，但在1項(xiàng)2007-2012年的回顧性研究中，對381例HSCT的患者使用伏立康唑的進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，隨著伏立康唑使用時(shí)間延長，其鱗狀細(xì)胞癌(SCC)的累計(jì)不良事件隨之上升[10]。盡管這篇文獻(xiàn)未確定伏立康唑與SCC的關(guān)系，但這將提醒在HSCT后伏立康唑的應(yīng)用時(shí)間應(yīng)謹(jǐn)慎選擇。另伏立康唑的分子結(jié)構(gòu)中包含3個(gè)氟原子，人體對氟的攝入量超過1.4 g/d會(huì)出現(xiàn)暴露量過大相關(guān)的骨骼損害。HSCT的患者長期使用伏立康唑在隨訪過程中出現(xiàn)了不同程度的骨骼影響，如氟過量相關(guān)的骨膜炎、外生骨疣、骨骼疾病。氟康唑用于念珠菌屬、絲孢菌屬、鐮刀菌屬感染及高危HSCT患者的預(yù)防。泊沙康唑的藥代動(dòng)力學(xué)及其安全性研究結(jié)果提示，最常見的不良反應(yīng)是肝酶輕度升高、腹瀉、胃腸脹氣、嗜睡。文獻(xiàn)報(bào)道了泊沙康唑靜脈劑型可能出現(xiàn)靜脈滴注相關(guān)Q-T間期延長及心律失常[12]。最近研制的新型三唑類藥物-艾沙康唑在治療曲霉菌及毛霉菌上有很好的療效[12-13]。艾沙康唑是2代三唑類前體藥物，特點(diǎn)包括呈線性分布的劑量相關(guān)藥物代謝動(dòng)力學(xué)、靜脈及藥物劑型均允許簡化治療、每日1次的劑量、沒有可溶性相關(guān)腎毒性成分、良好的生物利用度[14]。主要通過14α-脫甲基酶即羊毛甾醇去甲基酶，一種真菌細(xì)胞色素CYP450依賴酶是重要的細(xì)胞膜麥角固醇，使膜流動(dòng)性受損，毒性14α-甲基化固醇的蓄積導(dǎo)致生長受抑，最終真菌細(xì)胞死亡[15]。目前關(guān)于這種新型的三唑類藥物在臨床試驗(yàn)中的相關(guān)研究較少[16-17]。2015年艾沙康唑被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FPA)、歐洲藥品管理局批準(zhǔn)作為成人侵襲性曲霉菌及毛霉菌的治療，研究表明[16]，艾沙康唑與伏立康唑相比抗真菌療效相當(dāng)，耐受性好，藥物不良反應(yīng)少。接受艾沙康唑治療的患者其肝膽損害、幻視、皮膚及皮下組織損害要明顯低于伏立康唑。艾沙康唑的耐受性較伏立康唑好，藥物相互作用更少，不會(huì)出現(xiàn)Q-T間期延長，但目前尚缺乏大量數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，因此，艾沙康唑?qū)SCT后患者的意義需待進(jìn)一步評估。

2.3棘球菌素類棘球菌素類與兩性霉素B相比毒性更低，是唯一一種通過與真菌細(xì)胞壁的β-1,3-葡聚糖合酶復(fù)合物結(jié)合，抑制β-1,3-葡聚糖多聚體合成，使病原真菌細(xì)胞壁成分遭到破壞，發(fā)揮抗真菌作用[18]，包括卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈。但棘球菌素類也存在輸注相關(guān)反應(yīng)，如發(fā)熱、面部潮紅、瘙癢、皮疹、腫脹、肝功能損害。阿尼芬凈為新型棘球菌素類抗真菌藥物，HSCT合并GVHD患者應(yīng)用阿尼芬凈預(yù)防及治療真菌感染結(jié)果提示，阿尼芬凈耐受性良好，不良反應(yīng)輕微[15]。

3　預(yù)　　防

3.1一級預(yù)防一級預(yù)防用于近期存在感染高危因素(如HSCT、白血病誘導(dǎo)化療等)，既往未發(fā)生真菌感染的患者。1項(xiàng)來自國內(nèi)的多中心研究發(fā)現(xiàn)，對HSCT患者尤其是allo-SCT者行預(yù)防性真菌治療能明顯提高患者總的生存率[17]。多項(xiàng)指南將氟康唑確立為HSCT患者中性粒細(xì)胞缺乏期一級預(yù)防首選用藥。2016年美國傳染病協(xié)會(huì)(IDSA)指出HSCT出現(xiàn)GVHD時(shí)有發(fā)生侵襲性曲霉菌感染的高風(fēng)險(xiǎn)，推薦以泊沙康唑預(yù)防性治療[19]。氟康唑無抗曲霉菌活性，而移植后患者曲霉菌感染率逐年上升，最新指南推薦移植后患者預(yù)防治療應(yīng)覆蓋曲霉菌，伊曲康唑預(yù)防應(yīng)用對曲霉菌感染效果要優(yōu)于氟康唑，但花費(fèi)較高。米卡芬凈對曲霉菌病及所有霉菌病療效明顯優(yōu)于氟康唑?？拐婢幬镱A(yù)防劑量選擇沒有明確規(guī)定，NEOFYTOS等[20]研究結(jié)果顯示，以300 mg/d的泊少康唑片劑口服作為預(yù)防HSCT后IFD的耐受性、安全性可靠。標(biāo)準(zhǔn)米卡芬凈預(yù)防劑量是1 mg/(kg·d)，PAUW等[21]研究表明，高劑量米卡芬凈耐受性良好。

3.2二級預(yù)防真菌的二級預(yù)防(SAP)用于既往有確診或臨床診斷IFD史而近期需要予高強(qiáng)度免疫抑制治療(如大劑量化療、HSCT)的患者。1項(xiàng)國外的多中心回顧性分析表明，進(jìn)行SAP的患者IFD復(fù)燃率較未進(jìn)行SAP者降低(59%∶29%)[21]，既往有 IFD 病史的高?；颊?IFD 復(fù)燃率>20%，必須行抗真菌二級預(yù)防。SAP的療程應(yīng)該涵蓋患者中性粒細(xì)胞缺乏期，至化療后中性粒細(xì)胞恢復(fù)或移植后至少3個(gè)月或至停用免疫抑制劑[6]。針對IFD的二級預(yù)防還需要參考患者既往抗真菌感染方案，有指南指出，SAP選擇藥物可參照既往抗真菌感染有效的藥物。

4　治　　療

4.1經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療是以發(fā)熱為起始點(diǎn)不需要任何微生物學(xué)或者影像學(xué)證據(jù)的治療。盡管隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，影像學(xué)診斷、1,3-β-D葡聚糖檢測、半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測、聚合酶鏈反應(yīng)等診斷方法使IFD診斷較過去能更好地確診，但對IFD的早期診斷仍存在困難，故經(jīng)驗(yàn)性治療仍占據(jù)重要地位。PAGANO等[22]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)驗(yàn)性治療不僅能降低后期臨床診斷及確診真菌感染患者發(fā)生，還明顯降低患者真菌感染相關(guān)病死率。MIYAO等[23]研究發(fā)現(xiàn)，相比其他類型抗真菌藥物，低劑量兩性霉素B不僅抗真菌作用療效好，而且安全性及耐受性良好，成本低。由于氟康唑在預(yù)防治療中的廣泛應(yīng)用，使曲霉菌及耐氟康唑念珠菌屬感染在血液病患者中逐年升高，因此并不推薦以氟康唑作為經(jīng)驗(yàn)性治療用藥。我國侵襲性真菌感染工作組推薦伊曲康唑、兩性霉素、脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑、米卡芬凈作為經(jīng)驗(yàn)性治療用藥[4]。2016年美國IDSA推薦脂質(zhì)體兩性霉素B為首選經(jīng)驗(yàn)性治療藥物，其次為棘白菌素類、伏立康唑。第六屆歐洲白血病感染會(huì)議(ECIL-6)將以下藥物推薦為經(jīng)驗(yàn)性抗真菌的選擇：脂質(zhì)體兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈、兩性霉素B復(fù)合制劑、伊曲康唑、伏立康唑，其中脂質(zhì)體兩性霉素B作為一線用藥[24]。

4.2搶先治療搶先治療的目的在于使患者早期接受針對性較強(qiáng)的抗真菌治療，減少不必要的經(jīng)驗(yàn)性治療，減少藥物相關(guān)不良反應(yīng)及經(jīng)濟(jì)花費(fèi)，但即使目前診斷真菌感染的手段及方法較過去不斷進(jìn)步，但惡性血液病患者侵襲性真菌感染的早期確診仍然困難，治療不及時(shí)、真菌感染相關(guān)病死率高仍然是威脅血液病患者的一大原因。搶先治療可能會(huì)增加長期中性粒細(xì)胞缺乏患者的IFD發(fā)病率，因此目前并不推薦搶先治療。

4.3目標(biāo)治療

4.3.1曲霉菌病伏立康唑作為抗曲霉菌的一線治療藥物，在侵襲性曲霉菌病上推薦級別為AI[26]，2016年美國IDSA推薦伏立康唑?yàn)橹委熐忠u性曲霉菌的一線用藥，當(dāng)唑類及多烯類禁用時(shí)才推薦使用棘白菌素類。2015年ECIL-6指出艾沙康唑在侵襲性曲霉菌治療中的推薦等級類似于伏立康唑，F(xiàn)DA推薦艾沙康唑作為IA的一線替代藥物。IDSA指出兩性霉素B脫氧膽酸鹽及脂質(zhì)衍生物、棘球菌素類、伊曲康唑可作為二線補(bǔ)救治療，但是選擇三唑類藥物作為補(bǔ)救治療時(shí)需考慮既往抗真菌治療的影響、宿主因素、藥物代謝動(dòng)力學(xué)及可能出現(xiàn)耐藥等多種因素。新型曲霉菌病治療方法-曲霉菌特異性T細(xì)胞：研究發(fā)現(xiàn)，獲得性免疫應(yīng)答-Th細(xì)胞群在宿主對抗曲霉菌感染上扮演了重要角色[25]。設(shè)想異基因HSCT的受者-尤其是移植后期IA感染者，其正處于T細(xì)胞免疫尚未恢復(fù)的階段，可能會(huì)從過繼性T細(xì)胞治療中受益。結(jié)果提示HSCT后曲霉菌感染患者在接受曲霉菌特異性T細(xì)胞克隆后曲霉菌的清除量要明顯大于沒有接受的患者。因此，保護(hù)性T細(xì)胞可能作為診斷治療的新方法。

4.3.2念珠菌病多項(xiàng)對照試驗(yàn)表明，棘球菌素類藥物在治療假絲酵母菌感染方面可獲得較高的有效率，且安全耐受。ECIL-6指出棘球菌素類作為侵襲性念珠菌感染的一線選擇藥物。伏立康唑和氟康唑可作為既往沒有接受過唑類治療并且感染不嚴(yán)重患者的一線選擇藥物。但目前尚缺乏大量的研究數(shù)據(jù)證實(shí)3種棘球菌素類的抗真菌活性的比較。因此，指南對3種棘球菌素類推薦等級一致。脂質(zhì)體兩性霉素B可作為棘球菌素類使用禁忌患者的選擇用藥。

5　小　　結(jié)

IFD的診斷及治療仍然是血液科臨床醫(yī)生面臨的難題，診斷延遲、治療不及時(shí)最終導(dǎo)致感染不易控制成為血液病患者死亡的一大原因。但是目前仍缺乏大量的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究HSCT后IFD的相關(guān)治療策略、提示最適合這類人群的預(yù)防及治療方案，故針對這類患者，早期預(yù)防需采用覆蓋真菌的抗真菌藥物，后期的治療主要仍參照惡性血液病患者真菌感染治療的相關(guān)指南。未來隨著診斷技術(shù)進(jìn)步及醫(yī)藥科學(xué)發(fā)展，對HSCT后IFD患者的管理會(huì)有新的共識，以降低此類患者的感染率和病死率，提高患者存活率。

[1]GIRMENIA C,RAIOLA A M,PICIOCCHI A,et al.Incidence and outcome of invasive fungal diseases after allogeneic stem cell transplantation:a prospective study of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo(GITMO)[J].Biol Blood Marrow Transplant,2014,20(6):872-880.

[2]MARKOWSKI J,HELBIG G,WIDZISZOWSKA A,et al.Fungal Colonization of the Respiratory Tract in Allogeneic and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients:A Study of 573 Transplanted Patients[J].Med Sci Monit,2015，21(21):1173-1180.

[3]中國侵襲性真菌感染工作組.血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌病的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(第四次修訂版)[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(8):710-711.

[4]NUCCI M.Use of antifungal drugs in hematology[J].Rev Bras Hematol Hemoter,2012,34(5):383-391.

[5]PASSWEG J R,BALDOMERO H,BADER P,et al.Hematopoietic SCT in Europe 2013:recent trends in the use of alternative donors showing more haploidentical donors but fewer cord blood transplants[J].Bone Marrow Transplant,2015,50(4):476-482.

[6]FALCI D R,DA R F,PASQUALOTTO A C.Comparison of nephrotoxicity associated to different lipid formulations of amphotericin B:a real-life study[J].Mycoses,2015,58(2):104-112.

[7]TRAN H L,MAHMOUDJAFARI Z,ROCKEY M,et al.Tolerability and outcome of once weekly liposomal amphotericin B for the prevention of invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant patients with graft-versus-host disease[J].J Oncol Pharm Pract,2014,22(2):228-234.

[8]GIRMENIA C,LORI A P.An update on the safety and interactions of antifungal drugs in stem cell transplant recipients[J].Expert Opin Drug Saf,2017,16(3):329-339.

[9]MERCIER T,MAERTENS J.Clinical considerations in the early treatment of invasive mould infections and disease[J].J Antimicrob Chemother,2017,72(1):29-38.

[10]WOJENSKI D J,BARTOO G T,MERTEN J A,et al.Voriconazole exposure and the risk of cutaneous squamous cell carcinoma in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients[J].Transpl Infect Dis,2015,17(2):250-258.

[11]JEONG W,HAYWOOD P,SHANMUGANATHAN N,et al.Safety,clinical effectiveness and trough plasma concentrations of intravenous posaconazole in patients with haematological malignancies and/or undergoing allogeneic haematopoietic stem cell transplantation:off-trial experience[J].J Antimicrob Chemother,2016,71(12):3540-3547.

[12]MAERTENS J A,RAAD I I,MARR K A,et al.Isavuconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive mould disease caused by Aspergillus and other filamentous fungi(SECURE):a phase 3,randomised-controlled,non-inferiority trial[J].Lancet,2016,387(10020):760-769.

[13]MARTY F M,OSTROSKY-ZEICHNER L,CORNELY O A,et al.Isavuconazole treatment for mucormycosis:a single-arm open-label trial and case-control analysis[J].Lancet Infect Dis,2016,16(7):828-837.

[14]MICELI M H,KAUFFMAN C A.Isavuconazole:a New Broad-Spectrum Triazole Antifungal Agent[J].Clin Infect Dis,2015,61(10):1558-1565.

[16]GAO L,SUN Y,MENG F,et al.Antifungal prophylaxis of patients undergoing allogenetic hematopoietic stem cell transplantation in China:a multicenter prospective observational study[J].J Hematol Oncol,2016,9(1):97-102.

[17]PATTERSON T F,DENNING D W,FISHMAN J A,et al.Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis:2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2016,63(4):e1-e60.

[18]BARAJAS M R,MCCULLOUGH K B,MERTEN J A,et al.Correlation of Pain and Fluoride Concentration in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients on voriconazole[J].Biol Blood Marrow Transplant,2016,22(3):579-583.

[19]CORNELY O A,DUARTE R F,HAIDER S,et al.Phase 3 pharmacokinetics and safety study of a posaconazole tablet formulation in patients at risk for invasive fungal disease[J].J Antimicrob Chemother,2016,71(3):718-726.

[20]NEOFYTOS D,HUANG Y T,CHENG K,et al.Safety and Efficacy of Intermittent Intravenous Administration of High-Dose Micafungin[J].Clin Infect Dis,2015,61(Suppl 6):S652-S661.

[21]PAUW B,WALSH T J,DONNELLY J P,et al.Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group(EORTC/MSG) Consensus Group[J].Clin Infect Dis,2008,46(12):1813-1821．

[22]PAGANO L,CAIRA M,NOSARI A,et al.The use and efficacy of empirical versus pre-emptive therapy in the management of fungal infections:the HEMA e-Chart Project[J].Haematol,2011,96(9):1366-1370.

[23]MIYAO K,SAWA M,KURATA M,et al.A multicenter phase 2 study of empirical low-dose liposomal amphotericin B in patients with refractory febrile neutropenia[J].Int J Hematol,2017,105(1):79-86.

[24]TISSOT F,AGRAWAL S,PAGANO L,et al.ECIL-6 guidelines for the treatment of invasive candidiasis,aspergillosis and mucormycosis in leukemia and hematopoietic stem cell transplant patients[J].Haematologica,2017,102(3):433-444.

[25]CRUZ C,LAM S,HANLEY P J,et al.Robust T cell responses to aspergillosis in chronic granulomatous disease:implications for immunotherapy[J].Clin Exp Immunol,2013,174(1):89-96.