陳瀟凡，胡必成 綜述，謝圣高△ 審校

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)檢驗(yàn)學(xué)院,武漢 430000；2.湖北省武漢市第一醫(yī)院檢驗(yàn)科　430000)

高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(HAART)的成功應(yīng)用大大提高了人類免疫缺陷病毒(HIV)感染者的預(yù)期壽命，但其與年齡相關(guān)的并發(fā)性終末端器官疾病發(fā)病率也隨之增加，如心血管疾病、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染患者免疫老化傾向更快，且免疫老化加速可能與HIV感染患者的發(fā)病率和病死率的上升相關(guān)，其具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究，因此，HIV感染和免疫老化相關(guān)性研究已成為當(dāng)前該領(lǐng)域的熱點(diǎn)與前沿[2-4]。HIV感染患者的免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期處于激活狀態(tài)，過(guò)度消耗免疫資源，進(jìn)而導(dǎo)致免疫老化[4]。研究HIV感染和免疫老化的相互作用可為HIV感染預(yù)防、治療及免疫老化發(fā)生延緩等提供參考[5]。本文主要從免疫激活、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子和協(xié)同感染等方面對(duì)HIV感染與免疫老化的相關(guān)性及其影響因素進(jìn)行綜述，旨在為后續(xù)研究者在相關(guān)領(lǐng)域的深入研究提供參考和指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　HIV感染

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是一種由HIV感染引起的傳染性疾病?；颊邫C(jī)體因免疫缺陷引發(fā)一系列機(jī)會(huì)性感染及腫瘤，從而導(dǎo)致死亡[3]。HIV包含HIV-1和HIV-2兩種類型，其中HIV-1型是引發(fā)艾滋病的主要病原體[4]。HAART是目前治療AIDS的主要方法，該療法可有效地抑制HIV的復(fù)制，重建機(jī)體的免疫功能，延長(zhǎng)患者的生存期，降低AIDS的病死率，還能明顯降低感染者的傳播風(fēng)險(xiǎn)[5]。然而，由于HAART只能抑制病毒的復(fù)制，不能徹底地清除，因此，殘余HIV的復(fù)制、病毒持續(xù)性的表達(dá)、免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的減少、膠原沉積、微生物易位定植、慢性合并感染和胸腺功能失調(diào)等因素可導(dǎo)致持續(xù)性炎性反應(yīng)，并且治療效果欠佳[6]。長(zhǎng)期接受HAART治療的HIV感染患者并發(fā)多種與衰老相關(guān)疾病的預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)高于健康人群，這些并發(fā)疾病主要為心血管疾病、癌癥、骨質(zhì)疏松癥和其他終末器官疾患等[7]。

2　免疫老化

“免疫老化”在20世紀(jì)中期就已被提出，是指免疫系統(tǒng)隨著年齡增長(zhǎng)功能逐步退化。免疫系統(tǒng)是控制機(jī)體衰老的主要調(diào)節(jié)系統(tǒng)之一，而免疫老化也是機(jī)體代謝的必然階段，隨著年齡的增長(zhǎng)免疫細(xì)胞也會(huì)隨之發(fā)生增齡性改變[8]。免疫老化是傳染病流行的助推器，可加快流行性傳染病的傳播，并降低老年人接種疫苗的功效。免疫老化的特征表現(xiàn)為細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能降低和體液介導(dǎo)的免疫應(yīng)答減退。T細(xì)胞和B細(xì)胞功能的衰老相關(guān)性缺陷與固有免疫系統(tǒng)內(nèi)衰老相關(guān)的變化同時(shí)存在[9]。胸腺退化使T細(xì)胞產(chǎn)生減少是免疫老化的主要特征，其可使初始和記憶T細(xì)胞代償性增殖分化，導(dǎo)致消耗過(guò)度。研究發(fā)現(xiàn)，免疫老化對(duì)機(jī)體的影響主要表現(xiàn)為在衰老相關(guān)的疾病發(fā)生，如感染、腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病及自身免疫性疾病等[10-11]。

3　HIV感染與免疫老化的相關(guān)影響因素

在當(dāng)前的HIV感染與免疫老化的相關(guān)性研究中，二者之間的作用機(jī)制還不明確，但可以肯定二者之間存在密切的聯(lián)系，免疫激活和持續(xù)炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子指標(biāo)、協(xié)同感染和機(jī)體衰老等因素對(duì)HIV感染與免疫老化的共同作用是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。

3.1免疫激活和持續(xù)炎性反應(yīng)免疫激活和持續(xù)炎性反應(yīng)是HIV感染和生理老化的主要特征，二者通過(guò)共享有害途徑導(dǎo)致早期免疫衰老。炎性反應(yīng)是一個(gè)與衰老相關(guān)合并癥的標(biāo)志，免疫活化是HIV感染疾病的標(biāo)志。研究表明，免疫激活是HIV感染加速免疫老化的重要原因。由于HIV不斷刺激免疫系統(tǒng)，使炎癥介質(zhì)釋放，免疫激活和缺乏抗炎反應(yīng)可能導(dǎo)致AIDS患者加速老化[12]。另有研究表明，接受HAART后的HIV感染者雖可抑制病毒復(fù)制，重建機(jī)體免疫功能，但其血漿和單核細(xì)胞等病毒儲(chǔ)存庫(kù)中仍有低水平的HIV持續(xù)存在，導(dǎo)致持續(xù)的免疫激活、慢性炎性反應(yīng)、漸進(jìn)的免疫衰竭和免疫衰老[13]。表明免疫細(xì)胞只能在體內(nèi)進(jìn)行有限次數(shù)的復(fù)制，因此，HIV慢性感染引起的免疫持續(xù)活化可能導(dǎo)致免疫系統(tǒng)資源的枯竭。在首次感染初期階段，一些特異性HIV-1 CD8+T細(xì)胞開(kāi)始表達(dá)老化標(biāo)志物CD57。持續(xù)活化的HIV-1特異性T細(xì)胞克隆可能最終達(dá)到復(fù)制性老化和凋亡的狀態(tài)，導(dǎo)致主要調(diào)控病毒復(fù)制的特定CD8+T細(xì)胞群的缺失。此外，感染HIV-1的個(gè)體中，隨時(shí)間高度分化的CD8+和CD4+T細(xì)胞大量積聚，且在未感染HIV的老年個(gè)體中也觀察到了類似現(xiàn)象，這表明免疫老化過(guò)早發(fā)生在感染HIV-1的個(gè)體是持久免疫激活的結(jié)果。T細(xì)胞的活化程度對(duì)預(yù)測(cè)HIV感染進(jìn)展有很強(qiáng)臨床價(jià)值。通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的表面標(biāo)志CD38和HLA-DR表達(dá)水平的監(jiān)測(cè)，可以對(duì)免疫激活程度進(jìn)行實(shí)時(shí)檢測(cè)。研究表明，免疫無(wú)應(yīng)答患者的免疫激活程度較高，而HIV/AIDS疾病長(zhǎng)期穩(wěn)定不進(jìn)展患者的水平較低[14-15]。HIV在機(jī)體內(nèi)的持續(xù)復(fù)制，使免疫系統(tǒng)長(zhǎng)期處于活化狀態(tài)并持續(xù)激活T細(xì)胞，最終導(dǎo)致復(fù)制性衰老。被持續(xù)激活的T細(xì)胞可能會(huì)引起免疫平衡機(jī)制發(fā)生動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，使幼稚和記憶T細(xì)胞數(shù)量驟減。此外，HIV還可直接激活固有免疫并消耗Th17細(xì)胞，破壞胃腸的屏障功能，引起微生物易位定植，并釋放循環(huán)抗原過(guò)度刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)，致使HIV感染者免疫活化與炎性反應(yīng)的反應(yīng)持續(xù)發(fā)生，最終導(dǎo)致免疫老化[16]。

3.2細(xì)胞因子HIV感染患者體內(nèi)的炎性反應(yīng)因子水平也不同于健康人群，過(guò)度產(chǎn)生促炎因子，如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素(IL)-1β和IL-6等細(xì)胞因子致使抗炎反應(yīng)失活或缺失，可能會(huì)加速HIV感染患者相關(guān)疾病的進(jìn)展及機(jī)體免疫老化。研究表明，HIV感染者體內(nèi)的促炎性反應(yīng)因子會(huì)持續(xù)增高，但這與AIDS引起的并發(fā)癥并非直接相關(guān)[12]。促炎性反應(yīng)因子的活化同時(shí)也伴隨著抑炎性反應(yīng)因子的缺乏，這也是免疫早衰的主要表現(xiàn)。次級(jí)淋巴組織結(jié)構(gòu)通過(guò)產(chǎn)生相關(guān)因子促進(jìn)免疫應(yīng)答并維持T細(xì)胞的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，如IL-7[16-17]。Th17細(xì)胞是一種輔助性T細(xì)胞，其分泌的IL-17可以作為趨化因子吸引中性粒細(xì)胞聚集到感染及炎性反應(yīng)部位。此外，Th17細(xì)胞可以富集在黏膜組織，并保護(hù)黏膜屏障的完整性及維持黏膜部位的免疫穩(wěn)態(tài)。Th17細(xì)胞在HIV感染早期即消失，這與細(xì)菌易位定植相關(guān)。應(yīng)用HAART后，Th17細(xì)胞并不能夠從早期的破壞中恢復(fù)[18]。有研究通過(guò)測(cè)量促進(jìn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子5的磷酸化激活，在HIV感染者的CD4+T細(xì)胞亞群中研究了IL-7受體信號(hào)[19]，該結(jié)果表明，年齡與感染HIV病毒血癥患者組和對(duì)照組細(xì)胞中的IL-7信號(hào)傳導(dǎo)都呈反比。由此推斷，HIV感染導(dǎo)致IL-7應(yīng)答能力受損，尤其在記憶性CD4+T細(xì)胞中，這一缺陷可能加劇了老化。此外，含γ-鏈細(xì)胞因子家族的IL-2和IL-15水平在HIV感染者體內(nèi)下降，且免疫無(wú)應(yīng)答的患者外周血刺激產(chǎn)生IL-2的能力降低[18,20]。

3.3協(xié)同感染研究巨細(xì)胞病毒(CMV)感染可能對(duì)于HIV感染引起的過(guò)早發(fā)生與衰老相關(guān)疾病的潛在機(jī)制非常有啟發(fā)性。在老年患者中，CMV感染血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性與表達(dá)CD8+CD28-T的細(xì)胞過(guò)度增多相關(guān)，這些細(xì)胞主要針對(duì)CMV[21]。免疫系統(tǒng)的這種重塑還與疫苗無(wú)反應(yīng)性、心血管疾病和病死率上升有關(guān)[22]。有研究證實(shí)，在HIV感染疾病進(jìn)展中過(guò)早出現(xiàn)免疫老化表型是因?yàn)槌跏糡細(xì)胞水平的下降，而不是由于表達(dá)CD57老化T細(xì)胞的積累。此外，逐漸增強(qiáng)的CMV特異性反應(yīng)均可獨(dú)立地影響CD4+T細(xì)胞數(shù)量和HAART治療康復(fù)的效果[4]。因此認(rèn)為，HIV感染增強(qiáng)了高齡對(duì)初始T細(xì)胞水平的影響，由于高齡并且合并CMV感染，接受HAART的HIV感染患者CD4+T細(xì)胞再造的能力受到抑制[23]。HIV和CMV的合并感染加速了免疫系統(tǒng)在衰老過(guò)程中的相互作用，導(dǎo)致免疫老化。CMV在HIV存在的環(huán)境中可能有助于免疫老化的T細(xì)胞表型進(jìn)一步惡化[10,24]。艾滋病-結(jié)核病(HIV-TB)合并感染的研究表明，結(jié)核分枝桿菌通過(guò)直接或間接促進(jìn)與免疫老化相關(guān)的因素在HIV/AIDS疾病的加速進(jìn)展中起著重要作用。盡管HIV-TB的發(fā)病機(jī)制和自然感染途徑存在很大差異，現(xiàn)有的文獻(xiàn)表明這兩種病原體可以利用相互之間高度共生的影響，導(dǎo)致宿主免疫反應(yīng)能力加速衰退[25]。

3.4機(jī)體衰老年齡是一個(gè)預(yù)測(cè)AIDS進(jìn)展的重要指標(biāo)。HIV血清轉(zhuǎn)換的可能性隨著年齡增長(zhǎng)而降低，但CD4+T細(xì)胞平均計(jì)數(shù)隨年齡增長(zhǎng)而減少，致使從HIV感染到確診的病程縮短。即使對(duì)老年HIV感染者采用HAART，其從感染HIV到發(fā)展成為AIDS直至死亡的間隔時(shí)間，與其他年齡段患者相比更短[26]。老年HIV感染患者到發(fā)展成為AIDS是一個(gè)復(fù)雜的慢性過(guò)程，常伴有多種并發(fā)癥發(fā)生。HIV感染與衰老有很多相似之處，包括心血管疾病、惡性腫瘤感染、慢性病毒感染的再次激活、骨質(zhì)疏松和神經(jīng)系統(tǒng)的認(rèn)知衰退等發(fā)病率增加。除了類似于“炎性反應(yīng)衰老”的細(xì)胞因子譜外，HIV感染和衰老也具有細(xì)胞免疫的相似性，如初始T細(xì)胞生成減少和T細(xì)胞受體多樣性以及過(guò)度增殖的記憶性T細(xì)胞功能減退和細(xì)胞端?？s短[12,27]。盡管HAART可以有效抑制病毒復(fù)制，但感染HIV-1的老年患者仍會(huì)有更快的病程進(jìn)展傾向，且T細(xì)胞重建功能減退。由于高齡本身可導(dǎo)致衰老的CD8+T細(xì)胞積聚，HIV感染者由于采用HAART使得生存期延長(zhǎng)，由此產(chǎn)生的年齡增加可能與持續(xù)免疫激活協(xié)同加劇了免疫老化和衰老相關(guān)疾病。T細(xì)胞的破壞在各年齡階段HIV感染患者的發(fā)展速度是一樣的。來(lái)自HIV-1感染的老年患者的細(xì)胞似乎沒(méi)有對(duì)免疫介導(dǎo)的損傷更敏感。疾病更快地進(jìn)展可能與老年患者無(wú)法更新正在被破壞的功能性T細(xì)胞直接相關(guān)。在TAVENIER等[28]的研究中，HIV感染對(duì)CD8+T細(xì)胞分化和成熟的影響較大，而年齡僅與免疫老化的相關(guān)檢測(cè)參數(shù)弱相關(guān)。免疫老化似乎高度依賴于HIV感染，只在很小程度上與良好控制病毒復(fù)制HIV感染者的年齡相關(guān)聯(lián)，這與炎性反應(yīng)可導(dǎo)致免疫老化的結(jié)論相反。

4　結(jié)論與展望

本文主要從HIV感染和免疫老化的相關(guān)影響因素方面進(jìn)行了綜述，如免疫激活、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子和協(xié)同感染等。綜合文獻(xiàn)資料認(rèn)為，HIV感染加速了患者的免疫老化，免疫老化也促進(jìn)了AIDS患者的病情進(jìn)展。HIV感染和免疫老化之間的相互作用機(jī)制較為復(fù)雜，當(dāng)前的主要觀點(diǎn)認(rèn)為其是免疫激活和炎性反應(yīng)持續(xù)共同作用的結(jié)果。盡管HAART延長(zhǎng)了HIV感染患者的壽命，但也增加了其患各種與老年相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如心血管疾病、惡性腫瘤、合并感染、骨質(zhì)疏松和神經(jīng)認(rèn)知系統(tǒng)衰退等。如何預(yù)防HIV感染發(fā)生，早發(fā)免疫老化是未來(lái)治療HIV感染并提高患者生存率和生存質(zhì)量的關(guān)鍵。值得關(guān)注的是，應(yīng)盡早開(kāi)始采用HAART，并積極地觀察和檢測(cè)HIV感染患者免疫老化的相關(guān)標(biāo)志物，提前做好免疫老化相關(guān)疾病的預(yù)防。此外，生活方式的改變，如有規(guī)律的鍛煉身體、不吸煙、不酗酒以及樂(lè)觀的心態(tài)等有益于增強(qiáng)自身免疫力，或許同樣有益于HAART的療效及預(yù)防免疫老化的進(jìn)展。

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