陳玲 黃挺

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053 2.寧波市鎮(zhèn)海區(qū)中醫(yī)醫(yī)院 3.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣興醫(yī)院

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路抑制劑通過抗血管新生的機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用，在臨床上廣泛應(yīng)用于多種實(shí)體瘤的治療，如晚期腎細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤等。蛋白尿是VEGF信號通路抑制劑常見的不良反應(yīng)，多為無癥狀性[1]，腎活檢通常無顯著改變[2]，但少部分患者可能出現(xiàn)大量蛋白尿，并伴有不可逆性腎功能損傷。舒尼替尼作為常用的小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，具有抑制腫瘤血管生成和抑制腫瘤細(xì)胞生長的多重作用，常用于胃腸間質(zhì)瘤、不能手術(shù)的晚期腎細(xì)胞癌及不可切除的、轉(zhuǎn)移性高分化進(jìn)展期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤成年患者的治療。西醫(yī)治療舒尼替尼相關(guān)蛋白尿療效欠佳，患者癥狀容易反復(fù)，長期應(yīng)用副作用明顯且禁忌證較多。筆者檢索萬方數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療舒尼替尼相關(guān)蛋白尿的研究尚未見于報(bào)道。黃挺教授是杭州市級名中醫(yī)，杭州市中醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師，擅長各種腫瘤的診斷及中西醫(yī)結(jié)合治療，對于藥物相關(guān)蛋白尿的治療具有獨(dú)到見解，現(xiàn)將黃教授辨證治療舒尼替尼相關(guān)蛋白尿經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)如下。

1 病因病機(jī)

《素問·金匱真言論》言：“夫精者，身之本也?！本朔獠夭灰俗咝?，因精微物質(zhì)失于封藏，清濁相雜流于溺竅，隨小溲排出體外，則形成蛋白尿。黃教授認(rèn)為服用舒尼替尼而致的蛋白尿可歸屬為祖國醫(yī)學(xué)的“尿濁”“精氣下泄”“水腫”“虛勞”等范疇，相當(dāng)西醫(yī)學(xué)的“腎病”，其病機(jī)多與脾腎不足相關(guān)?！端貑枴ぴu熱病論篇》曰：“邪之所湊，其氣必虛。”黃教授認(rèn)為接受舒尼替尼治療的大多是經(jīng)放化療后病情仍進(jìn)展或不能耐受放化療的晚期腫瘤患者，此類患者多正氣虧虛、脾腎陽虛，在癥候上表現(xiàn)為面色晄白、眩暈耳鳴、身疲倦怠、納差乏力、腹脹滿、腰膝酸軟、遺精帶下、夜尿頻、便溏、舌淡、苔白、脈沉弱等。

2 辨證分析

《素問·六節(jié)藏象論》曰：“腎者，主蜇，封藏之本，精之處也?！薄鹅`樞·口問篇》則云：“中氣不足，溲便為之變?！睆纳鲜鼋?jīng)文中可看出，蛋白尿的論治當(dāng)以“健脾補(bǔ)腎、扶正攝精”為基本治療原則。黃教授在治療舒尼替尼相關(guān)蛋白尿常依據(jù)臟腑、八綱辨證，視病情輕重、緩急、先后等以指導(dǎo)疾病的診療。

黃教授根據(jù)臟腑辨證將蛋白尿分為3個(gè)證型：（1）脾氣下陷，精關(guān)失固：“脾胃乃后天之本”，脾氣主升，脾主統(tǒng)血，表明脾對氣、血、津液、精微等有固攝作用。該證型多見面白無華、神疲乏力、頭暈?zāi)垦?、脘腹重墜、小便渾濁如米泔、便溏、舌淡、脈弱或緩，治以健脾化濕之法，選參苓白術(shù)散加減。（2）脾腎陽虛或脾腎不足：腎藏精，腎主水，腎主蟄守位。正如《素問·六節(jié)藏象論》曰：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也。”故腎氣不足可見精關(guān)不固，蛋白精微失守而下泄尿中，出現(xiàn)蛋白尿。證候多見腰膝酸軟、眩暈耳鳴、遺精帶下、夜尿多、舌淡、苔白、脈沉弱，治宜健脾溫腎法，方選溫脾補(bǔ)腎方合補(bǔ)中益氣湯加減。（3）水濕浸漬：濕為陰邪，易耗陽氣；濕邪重濁黏滯，纏綿難愈；濕性趨下，易襲陰位。癥候表現(xiàn)為下肢浮腫、身重乏力、胸悶、納呆、舌淡胖、苔白膩、脈滑，可加茯苓、豬苓、澤瀉、玉米須等健脾利濕。臨床上3種證型可相互兼雜。

3 驗(yàn)案舉例

3.1 驗(yàn)案一 患者陳某某，男，42歲，杭州德清人。2014年5月初初診。主訴：反復(fù)上腹脹滯不適1年，加重1周?；颊咴诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查CT提示胰體尾占位，病理提示胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤。予舒尼替尼靶向治療1個(gè)月后患者出現(xiàn)血壓升高。予厄貝沙坦片降壓治療，尿蛋白控制在（2+～3+），之后患者多次復(fù)查尿蛋白（1+～3+），腎功能正常，為求進(jìn)一步診治來杭州市中醫(yī)院?？滔拢夯颊呙嫔珪s白，頭暈?zāi)垦?，乏力，氣短，怕冷，頭發(fā)及眉毛花白，腰背酸軟，大便偏稀，夜尿頻、有泡沫，胃納欠佳，夜寐一般，舌淡胖、苔薄白，脈沉細(xì)。復(fù)查尿常規(guī)提示尿蛋白（2+）。中醫(yī)診斷為尿濁，證屬脾腎陽虛，治以健脾溫腎，擬方溫脾補(bǔ)腎方合補(bǔ)中益氣湯加減。方藥如下：覆盆子15g，菟絲子15g，杜仲 15g，熟地黃 12g，山萸肉 9g，黃芪 30g，炒白術(shù) 12g，五味子 9g，澤瀉 9g，陳皮 9g，升麻 9g，柴胡 9g，芡實(shí)9g，炙甘草6g。共14劑，日1劑，水煎服?；颊叻?4劑后復(fù)診，面色漸紅潤，頭暈、腰酸改善，夜尿減少為2次，尿蛋白（1+）。原方去柴胡，黃芪、覆盆子、菟絲子分別減量改為 20g、12g、12g，加山藥 20g、益母草 15g。20d后復(fù)查尿蛋白（±），又連服月余，連查3次尿蛋白轉(zhuǎn)為（-～±）。

按語：此案例屬素體虧虛，加之靶向藥物攻伐力較甚，損傷脾腎之氣，導(dǎo)致陽氣不足，精氣下泄，故見乏力、納差，怕冷，腰膝酸軟等，小便可見泡沫，舌淡胖，苔薄白，脈沉細(xì)，證屬脾腎陽虛。方中以黃芪、炒白術(shù)健脾益氣，脾為后天之本，升清降濁，使清濁各行其道，尿中蛋白得以消除。腎為先天之本，受五臟六腑之精氣而藏之，故以覆盆子、菟絲子、杜仲等補(bǔ)腎精之品，又加熟地黃、山萸肉等取陰中求陽之效，以達(dá)清除蛋白尿之效。少許升麻、柴胡升陽舉陷，協(xié)助黃芪以升提下陷之中氣。輔以五味子、芡實(shí)收斂固澀。患者腫瘤晚期，病情復(fù)雜，遷延未愈，久之脾腎俱虛，故應(yīng)升清降濁及閉藏固攝，久之尿中蛋白自會(huì)消除。故黃教授采用健脾溫腎、益氣固澀之法來增強(qiáng)腎氣、脾氣，以達(dá)到固攝精微之目的。

3.2 驗(yàn)案二 患者朱某某，男，75歲，杭州人。2015年1月初診?；颊吣I癌術(shù)后2年，既往有“高血壓”病史，后出現(xiàn)肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予舒尼替尼口服靶向治療。期間出現(xiàn)尿蛋白（2+～3+），予厄貝沙坦片降壓、降蛋白尿治療，尿蛋白波動(dòng)在（1+～2+），腎功能正常，現(xiàn)為求進(jìn)一步診治，遂來杭州市中醫(yī)院就診?？滔拢貉顾嵬?，疲倦乏力，納少，大便溏，夜尿多，舌質(zhì)淡紅，有齒痕，苔薄白，脈細(xì)。查尿蛋白（2+）。中醫(yī)診斷為尿濁，證屬脾腎不足，治以健脾固腎，以益脾固腎湯（自擬方）加減。方藥如下：黃芪30g，山藥30g，黨參30g，土茯苓 30g，白術(shù) 12g，山萸肉 10g，菟絲子 15g，杜仲 10g，枸杞 15g，女貞子 10g，薏苡仁 30g，芡實(shí)10g，金櫻子10g。14劑后復(fù)診，患者乏力、腰酸、納差及尿頻均有改善，故黃芪、土茯苓分別減量為20g、15g，患者尿蛋白轉(zhuǎn)為（1+），1個(gè)月后復(fù)查尿蛋白為（-～±）。

按語：患者年過古稀，天癸竭，精少，腎臟衰，形體皆極，又受刀剮之傷，氣血津液大傷，引起脾腎不足，故精微下注，癥見腰脊酸痛、疲倦乏力、納少、大便溏、夜尿多、舌質(zhì)淡紅、有齒痕、苔薄白、脈細(xì)等。方中以黃芪為君健脾益氣，現(xiàn)代藥理研究其有降蛋白尿之效，以山藥、黨參、白術(shù)為臣固護(hù)脾胃之氣，又配伍山萸肉、菟絲子、杜仲、枸杞、女貞子等滋補(bǔ)肝腎、填精益髓，佐以薏苡仁、土茯苓化濕泄?jié)幔韵w內(nèi)炎癥介質(zhì)。腎失封藏，故以芡實(shí)、金櫻子固精縮尿。全方共奏健脾固腎之效。黃教授認(rèn)為本病病程冗長，脾腎不足為本，又間雜濕邪，病位在脾、腎，屬虛證，在治療上仍以扶助正氣為主。

4 結(jié)語

舒尼替尼是治療胃腸間質(zhì)瘤、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌、胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的重要靶向藥物，能夠顯著改善腫瘤患者的預(yù)后，但其副作用也隨之困擾著臨床醫(yī)生。西醫(yī)認(rèn)為舒尼替尼類藥物產(chǎn)生蛋白尿的原因?yàn)橐韵聨追矫妫海?）VEGF信號通路抑制劑抑制足細(xì)胞VEGF的表達(dá)，下調(diào)足細(xì)胞裂孔隔膜膜蛋白Nephrin表達(dá)，引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞肥大、脫落，從而引起多種腎小球、腎小管病變，導(dǎo)致腎小球?yàn)V過膜通透性增高，腎小球?yàn)V液中的蛋白增多，超過了腎小管的重吸收能力，形成蛋白尿[1-3]。（2）藥物導(dǎo)致的繼發(fā)性高血壓[4]，引起腎小球內(nèi)壓增加，從而造成腎損傷。（3）VEGF信號通路抑制劑可引起少數(shù)患者出現(xiàn)亞急性腎小球血栓性微血管病[5]，導(dǎo)致蛋白尿。目前西醫(yī)臨床缺乏標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多數(shù)學(xué)者推薦血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI) 或血管緊張素受體阻斷劑（angiotensin receptor blocker，ARB），合并高血壓時(shí)應(yīng)予降壓治療[6]，但療效欠佳，且患者停藥后癥狀容易反復(fù)，長期應(yīng)用副作用明顯且禁忌證較多。黃教授在治療舒尼替尼相關(guān)蛋白尿時(shí)，常根據(jù)臟腑辨證理論將蛋白尿分為3型，臨床上以脾腎不足及脾腎陽虛多見。黃教授經(jīng)過多年臨床研究認(rèn)為，在補(bǔ)腎益氣的同時(shí)，還可適當(dāng)加入活血化瘀類藥物，如延胡索、益母草、紅花等，對增加腎臟血流量、改善微循環(huán)、提高機(jī)體免疫力等有相關(guān)作用，從而在一定程度上減少尿蛋白。黃教授治療舒尼替尼相關(guān)蛋白尿靈活多變，隨癥施治，臨床療效顯著。

[1]Izzedine H,Massard C,Spano J P,et al.VEGF signalling inhibition-induced proteinuria:Mechanisms,significance and management[J].Eur J Cancer,2010,46(2):439-448.

[2]Yang J C,Haworth L,Sherry R M,et al.A randomized trial of bevacizumab,an anti-vascular endothelial growth factor antibody,for metastatic renal cancer[J].N Engl J Med,2003,349(5):427-434.

[3]Sugimoto H,Hamano Y,Charytan D,et al.Neutralization of circulating vascular endothelial growth factor(VEGF)by anti-VEGF antibodies and soluble VEGF receptor 1(sFlt-1)induces proteinuria[J].J Biol Chem,2003,278(15):12605-12608.

[4]Teramachi H,Shiga H,Komada N,et al.Risk factors contributing to urinary protein expression resulting from bevacizumab combination chemotherapy[J].Pharmazie,2013,68(3):217-220.

[5]Luthra S,Narayanan R,Marques L E,et al.Evaluation of in vitro effects of bevacizumab(Avastin)on retinal pigment epithelial,neurosensory retinal,and microvascular endothelial cells[J].Retina,2006,26(5):512-518.

[6]Dincer M,Altundag K.Angiotensin-converting enzyme inhibitors for bevacizumab-induced hypertension[J].Ann Pharmacother,2006,40(12):2278-2279.