中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)神經(jīng)免疫專員委業(yè)會(huì)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)

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血管炎，原發(fā)性；中樞神經(jīng)系統(tǒng)；共識(shí)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎(primary angiitis of the central nervous system，PACNS；primary central nervous system vasculitis,PCNSV)是主要局限于腦實(shí)質(zhì)、脊髓和軟腦膜的中小血管的罕見重度免疫炎性疾病。1922年Harbitz首次報(bào)道了一種原因不明的血管炎[1]；1959年Cravioto和Feigin將其稱為孤立性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，并作為一種獨(dú)立疾病首次被提出[2]。1988年Calabrese 和Mallek系統(tǒng)報(bào)道了8例該類疾病病例，并將其統(tǒng)一命名為PACNS并系統(tǒng)地提出初步臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，2009年Birnbaum和Hellmann對(duì)既往報(bào)道進(jìn)行綜述，提出補(bǔ)充診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，2011年Hajj-Ali等[5]依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及腦組織病理活檢結(jié)果提出分類標(biāo)準(zhǔn)。PACNS目前仍屬于罕見病，全世界報(bào)道總數(shù)迄今約500余例[6]，而且其中有部分患者屬于可逆性腦血管收縮綜合征(reversible cerebral vasoconstriction syndromes，RCVS)。2015年美國(guó)梅奧診所Salvarani等所報(bào)道的163例PACNS患者為目前關(guān)于該病最大樣本的報(bào)道[7]。國(guó)內(nèi)僅有數(shù)例PACNS零星報(bào)道，尚缺乏大樣本研究。隨著神經(jīng)影像和病理活檢技術(shù)的發(fā)展，對(duì)該病診斷的臨床準(zhǔn)確性不斷提高。本文專家組針對(duì)PACNS的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)及分類、診斷及治療進(jìn)行討論，形成專家共識(shí)，以指導(dǎo)臨床診治PACNS。

1 流行病學(xué)

迄今為止，PACNS自然人群的發(fā)病率和患病率尚不明確，目前文獻(xiàn)報(bào)道推算的發(fā)生率約2.4/106[6]，女性患者稍多[8]，美國(guó)梅奧診所的163例樣本研究中男女比例約0.8∶1[7]。PACNS可發(fā)生于任何年齡，以40～60歲多發(fā)，偶見于兒童[8]。

2 臨床表現(xiàn)

PACNS通常緩慢起病，少數(shù)也可急性起病，病程可有復(fù)發(fā)緩解，也可進(jìn)行性加重。臨床表現(xiàn)與受累血管大小、血管炎病理分型有關(guān)，常無特異性癥狀和體征。頭痛、認(rèn)知障礙以及持續(xù)性局灶神經(jīng)功能缺損或腦卒中的相關(guān)表現(xiàn)是PACNS最常見的臨床表現(xiàn)，也是2/3以上PACNS患者的首發(fā)癥狀。偏癱多見于較大血管受累[8]，癲癇多見于兒童。部分成人患者可合并淀粉樣血管病。

2.1 頭痛 頭痛為PACNS的最常見癥狀，可見于PACNS患者的50%～60%[7]，可能與血管炎本身、軟腦膜炎性反應(yīng)、顱內(nèi)壓增高、腦出血或梗死等血管事件有關(guān)。頭痛的形式程度不一，常表現(xiàn)為亞急性、隱襲起病，少數(shù)可呈急性起病、進(jìn)行性加重。

2.2 腦血管事件 腦血管事件可見于30%～50%的PACNS患者，呈急性起病，多表現(xiàn)為多次發(fā)作的、累及不同供血區(qū)的多發(fā)梗死(40.5%)，或短暫性腦缺血發(fā)作(25.8%)，也可合并腦出血(9.8%～12.2%)?；颊呖沙霈F(xiàn)局灶神經(jīng)功能缺損癥狀(83.0%)〔如失語(24.5%)〕，運(yùn)動(dòng)障礙包括癱瘓(4.9%)、共濟(jì)失調(diào)(12.0%～19.0%)，視覺癥狀(15.0%)〔包括視野缺損(18.4%)、持續(xù)性或一過性視物成雙(14.0%)、視物不清(11.0%)、視乳頭水腫(4.3%)、一過性黑矇(1.2%)等〕，其他癥狀包括帕金森綜合征等錐體外系癥狀(0.6%)、惡心嘔吐、眩暈、頭暈、構(gòu)音不清等[7,9]。

2.3 腦病表現(xiàn) 此組表現(xiàn)主要包括癲癇發(fā)作(20.2～33%)、精神癥狀(25%)、意識(shí)或認(rèn)知功能障礙(54～62%)、遺忘綜合征(6.1%)等[7,9]。

2.4 脊髓病表現(xiàn) PACNS中約5%有脊髓受累癥狀，單純脊髓受累罕見[10]?；颊叨喟楹蟊程弁碵11]，表現(xiàn)為進(jìn)行性截癱[11]，累及肢體、骶尾部的麻木感，尿便障礙等[10]。

2.5 視神經(jīng)炎 PACNS中視神經(jīng)炎較罕見，目前僅有數(shù)例PACNS相關(guān)視神經(jīng)炎的文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，可表現(xiàn)為單側(cè)或雙側(cè)視力下降、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)疼痛，可伴有輕度頭痛。

3 輔助檢查

血清學(xué)、腦脊液檢查及神經(jīng)影像學(xué)(包括血管造影)異常結(jié)果對(duì)于PACNS通常不具有特異性，但能為其鑒別診斷提供依據(jù)，而且若腦脊液(CSF)檢查和頭MRI結(jié)果均為陰性，則PACNS可能性較小[14]。皮層下聯(lián)合軟腦膜的組織活檢發(fā)現(xiàn)原發(fā)的血管透壁性損害及血管破壞性炎性反應(yīng)是診斷PACNS的金標(biāo)準(zhǔn)。

3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 實(shí)驗(yàn)室檢查主要用于排除與PACNS表現(xiàn)相似的其他疾病，目前尚無明確的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)可以用來診斷或除外PACNS。

3.1.1 血清學(xué)：血清學(xué)檢查的主要目的在于排除潛在的相關(guān)疾病。少數(shù)PACNS可見紅細(xì)胞沉降率(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)輕度升高[7,9,15-16]。若ESR、CRP升高明顯或同時(shí)伴有抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)、抗心磷脂抗體(ACLA)、狼瘡抗凝物、血清補(bǔ)體、冷沉淀球蛋白等急性期反應(yīng)物明顯升高，應(yīng)考慮累及全身的感染或炎性反應(yīng)過程、相關(guān)結(jié)締組織病等繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎。

3.1.2 CSF：CSF表現(xiàn)異常對(duì)于PACNS雖然不具有特異性，但可用于排除感染和惡性病變。PACNS患者通常無顱內(nèi)壓顯著升高的征象，多表現(xiàn)為無菌性腦膜炎，患者中約90%CSF的淋巴細(xì)胞數(shù)(平均<2×105個(gè)/L)和蛋白水平(平均<1.2 g/L)可見輕或中度升高[17]，活檢陽性者升高更明顯[7]，偶爾可見寡克隆區(qū)帶陽性、IgG鞘內(nèi)合成率增高[17]。

3.2 影像學(xué)檢查 近年來，由于神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，尤其是腦血管檢查技術(shù)進(jìn)步，神經(jīng)影像學(xué)檢查在臨床上對(duì)PACNS的診斷、鑒別診斷及分型具有重要意義。根據(jù)檢查目標(biāo)內(nèi)容，影像學(xué)方法可分為三類，(1)血管管腔檢查：包括DSA、MRA、CTA及經(jīng)顱多普勒超聲等檢查方法；(2)血管管腔和管壁檢查：主要包括高分辨磁共振成像(HR-MRI)及黑血序列BB-MRI(T1-weighted fat-blood suppressed sequence)等檢查方法，可清晰辨識(shí)管腔內(nèi)部結(jié)構(gòu)；(3)腦實(shí)質(zhì)檢查：包括MRI、CT、SPECT、PET等檢查方法[18]。

3.2.1 CT：PACNS患者中約1/3～2/3經(jīng)頭顱CT檢查可顯示不同程度的異常低密度信號(hào)影，約12%伴有顱內(nèi)出血[19]，可表現(xiàn)為腦實(shí)質(zhì)、蛛網(wǎng)膜下腔、腦室高密度影[20]；也可見深部白質(zhì)鈣化[21]。由于CT敏感度較低，臨床常被MRI取代。

3.2.2 MRI：MRI是對(duì)PACNS最敏感的影像學(xué)檢查方法，PACNS患者通過MRI檢查約90%～100%可有陽性發(fā)現(xiàn)[7,9]。應(yīng)用MRI不同的序列成像方法更容易發(fā)現(xiàn)PACNS的異常表現(xiàn)，常見的顱腦MRI異常表現(xiàn)有以下10種[22]，具體見圖1。

(1)正常：這種情況見于少數(shù)PACNS早期，此時(shí)可通過磁灌注成像來提高診斷敏感性[23]；

(2)同時(shí)累及皮層和皮層下的多發(fā)梗死[7,24]：此種情況在PACNS中較常見，可呈中血管或其分支供血區(qū)梗死，也可表現(xiàn)為小動(dòng)脈型梗死，常見部位依次為皮層下白質(zhì)、深部灰質(zhì)、深部白質(zhì)、皮層，呈T2、FLAIR高信號(hào)[17,24]；

(3)進(jìn)行性融合的白質(zhì)病灶[25]，此表現(xiàn)易被誤診為脫髓鞘疾?。?/p>

(4)DWI多發(fā)高信號(hào)，可見于PACNS急性期；

(5)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)大小血腫；

(6)腦實(shí)質(zhì)多發(fā)微出血：梯度回旋MRI SWI可表現(xiàn)為無癥狀的多發(fā)斑點(diǎn)狀微出血灶，結(jié)合其他序列的多發(fā)缺血證據(jù)，更利于診斷PACNS[26]；

(7)腦實(shí)質(zhì)多發(fā)小的強(qiáng)化病灶[21]；

(8)單發(fā)或多發(fā)大塊強(qiáng)化病灶，可伴水腫、小血管強(qiáng)化，易被誤診為腫瘤[27]；

(9)血管周圍間隙擴(kuò)大伴強(qiáng)化[28-29]；

(10)軟腦膜的強(qiáng)化病灶，此表現(xiàn)可見于約9%的PACNS。

脊髓MRI檢查多表現(xiàn)為脊髓胸段受累，矢狀位可見多發(fā)小片狀均勻強(qiáng)化，軸位可見后部及軟脊膜小點(diǎn)狀均勻強(qiáng)化[28]。

近年出現(xiàn)新的針對(duì)顱內(nèi)血管的MRI成像技術(shù)，如HR-MRI可見腦部病變處血管管壁向心性增厚及強(qiáng)化〔可以與RCVS鑒別(圖2)〕；BB-MRI可清晰辨識(shí)管腔內(nèi)部結(jié)構(gòu)(圖3)，均有助于PACNS的診斷及鑒別診斷[17,30]。

3.2.3 顱內(nèi)血管檢查：此類檢查方法包括DSA、CTA、MRA、超聲等，對(duì)于診斷PACNS的敏感性不高，陽性結(jié)果可作為疑診PACNS的證據(jù)。當(dāng)受累血管管徑小于0.2 mm時(shí)，腦血管造影常為陰性結(jié)果；當(dāng)大血管受累時(shí)，常表現(xiàn)為雙側(cè)大腦半球多發(fā)的血管節(jié)段性狹窄和狹窄后的擴(kuò)張，呈串珠樣[8,31]，也可表現(xiàn)為向心或偏心性管腔狹窄、邊緣銳利的多發(fā)性閉塞[17,32]、脊髓或腦血管的多發(fā)微動(dòng)脈瘤[20,33-34]，具體見圖4。

A：正常FLAIR；B：T2皮層下多發(fā)梗死；C：FLAIR白質(zhì)融合病灶；D：DWI多發(fā)高信號(hào)(箭頭所示)；E：T2血腫伴周圍水腫(箭頭所示)；F：SWI多發(fā)微出血；G：T1多發(fā)小的強(qiáng)化病灶；H：T1大塊的強(qiáng)化病灶(箭頭所示)；I：T1血管周圍強(qiáng)化；J：T1腦膜強(qiáng)化 圖1 PACNS患者的不同序列MRI表現(xiàn)

圖2 頸內(nèi)動(dòng)脈終末段及M1近端PACNS與RCVS患者HR-MRI表現(xiàn)比較：PACNS患者(41歲女性)右側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈終末段及M1近段血管壁強(qiáng)化(A)；RCVS患者(61歲女性)雙側(cè)A1段和M2段管壁均勻狹窄、未見血管壁強(qiáng)化(B)

目前MRA檢查所使用的場(chǎng)強(qiáng)多為1.5 T或3.0 T，其空間分辨率遠(yuǎn)低于DSA，僅能用于大中血管的評(píng)價(jià)，包括不需對(duì)比劑的時(shí)間飛躍序列(time-of-flight MRA)、需對(duì)比強(qiáng)化的CE MRA；在高場(chǎng)強(qiáng)(>7.0 T)下MRA分辨率可達(dá)到120 μm，可用于評(píng)價(jià)更小的血管[18]。

血管超聲檢查中，灰度超聲空間分辨率約0.1 mm，可探及大、中血管改變；彩色多普勒超聲可提供血流信息，但是難以穿透顱骨，故不常用于PACNS的診斷，不過可用于探測(cè)顱外動(dòng)脈進(jìn)行鑒別診斷[18]。

3.2.4 其他技術(shù)：氟脫氧葡萄糖-PET(fluorode oxyglucose-PET，F(xiàn)DG-PET)可通過檢測(cè)葡萄糖代謝了解有無血管炎性改變，僅適用于觀察管徑大于4 mm的血管，并且易受鄰近腦組織代謝影響，一般不用于PACNS檢查；SPECT可有效評(píng)價(jià)低灌注，但空間分辨率較低，也不常用于PACNS檢查。

3.3 組織活檢 腦和腦膜組織活檢為診斷PACNS的金標(biāo)準(zhǔn)。PACNS的典型病理改變特征為原發(fā)的血管透壁性損害及血管破壞性炎性反應(yīng)[16]。

3.3.1 主要組織病理分型：PACNS常見的病理類型有肉芽腫性血管炎、淋巴細(xì)胞性血管炎、壞死性血管炎、β淀粉樣蛋白相關(guān)性腦血管炎(Aβ-related angitis，ABRA)等(圖5)。

(1)肉芽腫性血管炎：這是最常見的病理類型。該型主要特征是以血管為中心的單核細(xì)胞浸潤(rùn)伴肉芽腫形成，肉芽腫可見于管壁全層，主要以淋巴細(xì)胞、噬細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主，也可見朗格漢斯細(xì)胞和巨細(xì)胞浸潤(rùn)。

(2)淋巴細(xì)胞性血管炎：這是次常見的病理類型，突出表現(xiàn)為血管周圍大量淋巴細(xì)胞及少量漿細(xì)胞浸潤(rùn)，后期可出現(xiàn)血管壁的扭曲和破壞，而腦實(shí)質(zhì)內(nèi)炎性反應(yīng)并不明顯[8]。

圖3 一例34歲男性PACNS患者腦動(dòng)脈MRA與BB-MRI表現(xiàn)對(duì)比：MRA(A)可見右頸內(nèi)動(dòng)脈末端及M1段重度狹窄(箭頭所示)；黑血序列BB-MRI可見管腔內(nèi)部狹窄(B)，局部放大(C圖為B圖中方框內(nèi)容的放大)后，相應(yīng)放大的管壁可見中度管壁強(qiáng)化(圖D中箭頭所示)

(3)壞死性血管炎：該型病情較重，預(yù)后較差，主要累及小肌性動(dòng)脈，表現(xiàn)為血管壁急性炎性反應(yīng)、透壁樣血管壞死和內(nèi)彈力層破壞，多伴有蛛網(wǎng)膜下腔出血[8]。

(4)ABRA：約占活檢陽性PACNS的1/4，常為軟腦膜、皮層小血管周圍巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性炎性反應(yīng)、淀粉樣蛋白沉積，可伴肉芽腫形成，也可見局灶出血、纖維素樣壞死、栓塞及再通[35]。

3.3.2 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)：腦組織病理活檢的診斷PACNS的標(biāo)準(zhǔn)為：(1)淋巴細(xì)胞性炎性反應(yīng)：腦實(shí)質(zhì)、軟硬膜血管周圍2層以上淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，(2)管壁改變，管壁模糊不清、內(nèi)皮細(xì)胞明顯可見，(3)缺血改變，(4)噬神經(jīng)細(xì)胞現(xiàn)象，(5)腦水腫，(6)除外其他診斷。符合上述(1)-(6)條為確診的PACNS，符合(2)-(6)條為很可能的PACNS[36]。

3.3.3 取材及注意事項(xiàng)： 由于PACNS系斑片狀侵犯腦組織，腦深部取材受限，活檢假陰性率約25%；在MRI異常區(qū)域靶向取材、腦實(shí)質(zhì)軟腦膜聯(lián)合取材、開放式活檢等可以增加陽性率[17]。腦組織活檢為有創(chuàng)性檢查，目前引起出血、感染等并發(fā)癥幾率約4.9%，引起神經(jīng)功能缺失后遺癥幾率約1%[8]。因此進(jìn)行活檢術(shù)取材時(shí)應(yīng)注意：(1)位于非優(yōu)勢(shì)側(cè)的強(qiáng)化病灶為理想的活檢部位，若病灶均為明確的神經(jīng)功能區(qū)，可選擇非病灶區(qū)替代進(jìn)行活檢；(2)應(yīng)選取病灶的中心部位，最好包括軟硬腦膜或脊膜；(3)缺乏腦實(shí)質(zhì)病灶時(shí)，最好選非優(yōu)勢(shì)半球額顳葉取材，并應(yīng)含有軟硬腦膜及皮層。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

4.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 近年來臨床傾向于將PACNS視為有多種臨床及病理亞型的譜系疾病。目前仍以腦活檢為診斷PACNS的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床診斷仍舊廣泛沿用Calabrese 和Mallek 1988年的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。具體如下：

·臨床標(biāo)準(zhǔn)

患者病史或臨床檢查提示有神經(jīng)功能缺損，通過多方面評(píng)價(jià)后仍不能用其他病變解釋。

·影像學(xué)和組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)

由影像和/或病理證實(shí)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎性過程。

·排除標(biāo)準(zhǔn)

無任何證據(jù)顯示有系統(tǒng)性血管炎，或有任何證據(jù)顯示血管炎為繼發(fā)性，如梅毒性血管炎。

注：應(yīng)符合以上所有條件，兒童型PACNS要求發(fā)病年齡大于1個(gè)月、小于18歲。

4.2 補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn) 2009年Birnbaum 和Hellmann等在此基礎(chǔ)上提出了新的補(bǔ)充診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，用以排除RCVS。

·確診的PACNS：活檢確診的PACNS(金標(biāo)準(zhǔn))；

·很可能的PACNS：A缺乏活檢資料；B血管造影、MRI、CSF表現(xiàn)符合PACNS表現(xiàn)。

5 臨床分型

2011年Hajj-Ali等[5]提出依據(jù)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查(主要包括腦血管造影、頭和脊髓MRI)及腦組織病理活檢結(jié)果進(jìn)行分型的標(biāo)準(zhǔn)；2015年美國(guó)梅奧診所回顧了163例PACNS患者后將其按臨床表現(xiàn)分為五型。綜合上述觀點(diǎn)并根據(jù)腦脊髓血管受累的大小，將PACNS分為造影陽性型(中、大血管受累型)、造影陰性型(小血管受累型)及脊髓型(少數(shù)累及脊髓)三種類型，再根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦組織病理結(jié)果進(jìn)一步分為幾種亞型。

5.1 腦血管造影陽性型

5.1.1 根據(jù)受累血管大小分亞型：此型可根據(jù)受累血管大小進(jìn)一步分為近端血管受累型(頸內(nèi)動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈、大腦前中后動(dòng)脈近端)、遠(yuǎn)端血管受累型(顱內(nèi)動(dòng)脈及次級(jí)分枝或更小血管)。腦血管造影陽性型患者近端遠(yuǎn)端多同時(shí)受累，而遠(yuǎn)端血管受累(91.2%)較近端血管受累(66.4%)更常見，且遠(yuǎn)端血管(82.3%)比近端血管(54.9%)更常見雙側(cè)受累，更常見偏癱、持續(xù)性神經(jīng)功能缺損或腦卒中、TIA、視野缺損等表現(xiàn)。

5.1.2 根據(jù)臨床表現(xiàn)分亞型：根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為腦梗死型、顱內(nèi)出血型及快速進(jìn)展型。(1)腦梗死型：約見于一半的PACNS，是PACNS中最常見的類型，可見于任何年齡，尤其多見于年輕人，多累及雙側(cè)大腦半球多血管不同供血區(qū)，MRI可見T2、DWI高信號(hào)，可通過磁共振灌注成像增加敏感度。(2)顱內(nèi)出血型：此型可見于約12%的PACNS，亞急性起病，多見于女性，腦實(shí)質(zhì)出血較蛛網(wǎng)膜下腔出血更常見。其深部腦白質(zhì)血腫多由血管破裂引起，而出血性皮層梗死多與再灌注損傷相關(guān)[37]。此型患者常見劇烈頭痛，頭痛程度逐漸加重、持續(xù)時(shí)間逐漸延長(zhǎng)，可經(jīng)治療后改善，MRI可見顱內(nèi)及腦膜強(qiáng)化病灶，血管造影表現(xiàn)多符合血管炎改變且可表現(xiàn)為雙側(cè)多發(fā)大、中、小血管受累。病理表現(xiàn)多提示壞死性血管炎。與其他類型的PACNS相比，較少見認(rèn)知功能障礙、持續(xù)性神經(jīng)功能缺損。對(duì)糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱“激素”)、免疫抑制劑反應(yīng)好，病情穩(wěn)定后需要維持治療的比例低于非出血型(62.5%vs. 86.1%,P=0.03)[19]。(3)快速進(jìn)展型：約占PACNS的8%，為所有PACNS中預(yù)后最差的一型，致死率高，較其他類型更常見下肢癱瘓或四肢癱瘓，造影多見雙側(cè)多發(fā)大血管受累，MRI可見雙側(cè)皮層及皮層下多發(fā)梗死，活檢陽性者表現(xiàn)為壞死性血管炎或肉芽腫型。一經(jīng)診斷應(yīng)當(dāng)立刻靜脈甲潑尼龍沖擊聯(lián)合環(huán)磷酰胺進(jìn)行強(qiáng)化治療[38]。

5.2 腦血管造影陰性型 此型又稱小血管受累型。小血管定義為管徑小于300 μm的腦血管[18]。小血管受累更常見認(rèn)知障礙表現(xiàn),多根據(jù)活檢結(jié)果明確診斷。依據(jù)臨床表現(xiàn)和組織病理的不同，此型可以分為下述類型。

5.2.1 肉芽腫性PACNS：腦組織活檢可見小血管肉芽腫性血管炎。此型表現(xiàn)為隱襲起病的頭痛、彌漫性或局灶性神經(jīng)功能受損，患者中90%伴無菌性腦膜炎；造影偶見血管壁破壞引起的多發(fā)動(dòng)脈瘤形成，隨自身修復(fù)可自行消失[33]。該型患者M(jìn)RI常表現(xiàn)為顱內(nèi)單發(fā)或多發(fā)的占位病灶，常被誤診為顱內(nèi)腫瘤，8%患者M(jìn)RI可見軟腦膜強(qiáng)化。有腦膜強(qiáng)化的患者常急性起病，與無腦膜強(qiáng)化的PACNS相比，發(fā)病較晚，認(rèn)知功能障礙更常見，治療反應(yīng)及預(yù)后相對(duì)較好[39]。

5.2.2 淋巴細(xì)胞性PACNS：此型主要見于造影陰性的兒童患者[9]，可與肉芽腫性的PACNS有相似的臨床、影像及腦脊液表現(xiàn)，不同點(diǎn)在于腦活檢可見血管壁多克隆性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，大部分以T細(xì)胞為主[13,40]，少數(shù)以B細(xì)胞為主[41]。MRI可見腦室周圍沿血管走行的線狀強(qiáng)化[13]，部分MRI可見團(tuán)塊樣病灶。此型發(fā)病較早，平均發(fā)病年齡37歲，患者中癲癇發(fā)作較為多見。激素、免疫抑制劑聯(lián)用效果較好[42]，但復(fù)發(fā)率較高。復(fù)發(fā)及難治性患者可試用利妥昔單抗進(jìn)行治療[43]。

5.2.3 ABRA型：約占活檢陽性PACNS的1/4，其中70%患者的APOE基因型為ε4/ε4，部分ABRA可檢測(cè)到Aβ1-42蛋白抗體陽性[44]。此型發(fā)病較晚，常在70歲以后，多表現(xiàn)為急性起病的認(rèn)知行為異常、局灶性神經(jīng)功能缺損、癲癇及罕見類型的頭痛；CSF蛋白升高較明顯；頭顱MRI常見腦膜強(qiáng)化、腦葉出血，梗死少見[45]，29%出現(xiàn)團(tuán)塊樣病灶，SWI相可見皮層與皮層下交界區(qū)的微出血。雖然大部分ABRA的血管炎對(duì)激素治療有一定反應(yīng)[35]，但由于其淀粉樣血管病變對(duì)免疫抑制治療無效，故該型預(yù)后不良[5]。

5.3 脊髓型 此型約占PACNS的5%[10]。脊髓受累可發(fā)生在腦部受累之前、之后，也可與之同時(shí)發(fā)生，單獨(dú)脊髓受累罕見[10]。脊髓受累以胸段常見，亞急性起病，表現(xiàn)為下肢進(jìn)行性無力、遠(yuǎn)端麻木，尿便障礙。脊髓病變患者常預(yù)后不良[11]。

6 鑒別診斷

6.1 PACNS需要鑒別的疾病 PACNS病變僅累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但臨床表現(xiàn)多樣且多數(shù)不具特異性，確診常需依據(jù)病理活檢。因此，臨床診斷PACNS時(shí)需與多種疾病進(jìn)行鑒別，具體見表1[5]。

表1 診斷PACNS需進(jìn)行鑒別的相關(guān)疾病[5]

6.2 重要鑒別疾病

6.2.1 RCVS：大血管受累型PACNS需注意與該病進(jìn)行鑒別，RCVS多見于20～40歲的年輕女性，前驅(qū)期可有抑郁、偏頭痛，多急性起病，單相病程，典型表現(xiàn)為雷擊樣頭痛起病、不明原因缺血性腦卒中[46]。多有刺激血管痙攣的誘因如產(chǎn)后、生理刺激以及藥物(如血管收縮藥物：處方藥包括琥珀酸舒馬曲坦和選擇性5-羥色胺或5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑；非處方藥如芍藥苷、減肥藥和含安非他命的運(yùn)動(dòng)興奮劑；非法藥物如可卡因和大麻等)的使用等；RCVS無腦出血時(shí)CSF白細(xì)胞及蛋白水平多正常，是與PACNS相鑒別的關(guān)鍵點(diǎn)。DSA或CTA可見顱內(nèi)大小血管相對(duì)一致性受累，多為向心性變細(xì)，半數(shù)可見節(jié)段性擴(kuò)張，呈穿線臘腸樣改變，HR-MRI多無血管壁強(qiáng)化[12]，MRI多見血管源性水腫及分水嶺梗死[47]。RCVS活檢無異常發(fā)現(xiàn)。一般使用血管擴(kuò)張劑如鈣通道阻滯劑治療[4]，而激素可能加重病情[46]，免疫抑制劑無效。大部分RCVS臨床預(yù)后較好，病程呈自限性、單相病程，3周左右癥狀消退，1個(gè)月后無新發(fā)癥狀，腦血管DSA或CTA異常常在3個(gè)月內(nèi)恢復(fù)[48]。

6.2.2 繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管炎：此類疾病均先有系統(tǒng)性血管炎或自身免疫病的表現(xiàn)，通常較晚累及腦部，病情進(jìn)展或?qū)膊〉闹委熆赡軐?dǎo)致的代謝或感染并發(fā)癥，也有可能造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，需小心排除[49]。巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、Takayasu’s動(dòng)脈炎、川崎病可表現(xiàn)為大血管受累；結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎多表現(xiàn)為中等血管受累；Churg-Strauss綜合征、韋格納肉芽腫、顯微鏡下多發(fā)血管炎(microscopic polyangiitis，MPA)、過敏性紫癜等主要表現(xiàn)為小血管受累[18]。原發(fā)性系統(tǒng)性血管炎繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累少見，該病可有相關(guān)血清學(xué)或CSF標(biāo)記物升高，除神經(jīng)白塞病對(duì)激素反應(yīng)較好外，大多預(yù)后不良。

6.2.3 感染性動(dòng)脈炎：水痘-帶狀皰疹病毒、結(jié)核分枝桿菌、人類免疫缺陷病毒、C型肝炎病毒等可累及腦動(dòng)脈，造成類似PACNS的影像學(xué)及CSF表現(xiàn)，應(yīng)仔細(xì)篩查CSF中相關(guān)抗體、必要時(shí)使用聚合酶聯(lián)反應(yīng)(PCR)檢測(cè)CSF中病原體核酸以除外感染性動(dòng)脈炎，以免誤用免疫抑制劑治療造成嚴(yán)重后果[17]。

6.2.4 早發(fā)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化：此病變是青年患者腦血管造影陽性常見的病因之一，多有糖尿病、高血壓等腦血管病危險(xiǎn)因素，頭痛不是其突出癥狀，CSF檢查多正常[17]。

6.2.5 伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(cerebral autonomic dominanarteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL)：此病多見于中年患者，常染色體顯性遺傳，多表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的皮層下梗死、先兆性偏頭痛、精神及認(rèn)知障礙、癲癇等，可有與PACNS類似的臨床及MRI表現(xiàn)，但CADASIL多有陽性家族史且DSA結(jié)果多為陰性可供鑒別，必要時(shí)可進(jìn)行皮膚活檢，皮下小動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞的基底膜內(nèi)的嗜鋨顆粒有助于診斷CADASIL，而notch 3基因突變則可以最終明確診斷CADASIL[50]。

6.2.6 淀粉樣腦血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)：ABRA需注意與該病鑒別。與ABRA相比，CAA發(fā)病年齡更晚，認(rèn)知功能受累更多，局灶神經(jīng)功能缺損或腦出血比例更多；多見腦葉出血、血管源性水腫、占位效應(yīng)，腦膜強(qiáng)化更少，活檢僅見淀粉樣物質(zhì)沉積，而無炎性反應(yīng)[45]。淀粉樣腦血管病相關(guān)炎性反應(yīng)(CAA-related inflammation，CAA-RI)表現(xiàn)介于ABRA和CAA之間[45]。

7 治療

激素是治療PACNS的主要手段，約一半以上患者需要增加免疫抑制劑治療，約1/5患者對(duì)強(qiáng)化免疫治療仍反應(yīng)欠佳。由于PACNS是一組異質(zhì)性疾病，應(yīng)針對(duì)具體類型進(jìn)行個(gè)體化治療[7]。對(duì)于病情危重者可予甲潑尼龍沖擊治療后改為潑尼松口服逐漸減量并聯(lián)合環(huán)磷酰胺，序貫治療3個(gè)月；輕癥患者可直接口服激素，并根據(jù)療效決定是否聯(lián)合使用免疫抑制劑[9]。具體見圖6。若免疫抑制治療無效，應(yīng)當(dāng)重新評(píng)估可能的致病原因，之后再次制定治療方案。治療過程中可復(fù)查MRI、腰穿(檢測(cè)CSF)以監(jiān)測(cè)病情變化，如出現(xiàn)癥狀加重、病灶增多，除考慮疾病復(fù)發(fā)還應(yīng)考慮到機(jī)會(huì)性感染、藥物不良反應(yīng)及毒性作用的可能[46]。

7.1 一線治療 一線治療藥物包括激素、環(huán)磷酰胺，適用于急性發(fā)病患者。急性期可予甲潑尼龍沖擊治療1 g/d，靜脈點(diǎn)滴3～5 d，或潑尼松按體質(zhì)量1 mg/(kg·d)(最大劑量80 mg/d)口服治療1周，若反應(yīng)較好，可以潑尼松口服逐漸減量序貫治療[14]，序貫治療期限為2～3個(gè)月。如減量過程中癥狀加重，可將劑量提高至之前有效的最低劑量，待癥狀穩(wěn)定后再次嘗試減量。診療過程中應(yīng)注意預(yù)防感染、骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥。

對(duì)于病情較重的患者，可加用環(huán)磷酰胺按體質(zhì)量2 mg/(kg·d)口服或每個(gè)月1 g/m2體表面積靜脈使用，用藥期間每2周檢查1次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，并注意預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎感染[14]。維持3～6個(gè)月穩(wěn)定緩解后可換用低毒性免疫抑制劑如硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯繼續(xù)6～12個(gè)月的維持治療[14]。由于甲氨蝶呤毒性較高，不建議用于治療PACNS。在啟動(dòng)治療4個(gè)月后應(yīng)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，如無緩解，應(yīng)考慮終止一線治療并改用其他治療方案。

7.2 二線治療 二線治療藥物包括嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等毒性較低的免疫抑制劑。造影陰性、活檢陽性、MRI可見腦膜明顯強(qiáng)化的小血管受累型PACNS預(yù)后較好，可選用該類藥物進(jìn)行治療[51]。嗎替麥考酚酯可用于PACNS的初發(fā)、再發(fā)治療及維持治療，也適用于難治性或兒童型PACNS；可在維持治療期發(fā)揮激素減量效應(yīng)；與環(huán)磷酰胺相比，緩解率較高，不良反應(yīng)及毒性作用較小，主要為白細(xì)胞減低。具體用法：?jiǎn)崽纣溈挤吁フT導(dǎo)緩解及維持緩解均為1～2 g/d[51]。硫唑嘌呤也常用于激素減量過程中免疫抑制治療，用法：2～3 mg/(kg·d)(Ⅳ級(jí)推薦)，一般9～12個(gè)月可見癥狀改善[52]。

7.3 三線治療 三線治療藥物主要是腫瘤壞死因子α拮抗劑(anti-TNF-α)或利妥昔單抗等生物制劑。出現(xiàn)以下情況可考慮使用：(1)一線、二線治療均無效或不耐受(C級(jí)推薦)；(2)神經(jīng)功能缺損持續(xù)不緩解或繼續(xù)進(jìn)展并由MRI證實(shí)；(3)使用足量激素及免疫抑制劑治療仍復(fù)發(fā)2次以上；(4)激素一旦減至7.5 mg/d即復(fù)發(fā)[53]。因缺乏相關(guān)證據(jù)，故不建議單獨(dú)使用TNF-α拮抗劑或?qū)⑵渥鳛樾掳l(fā)PACNS的一線治療及激素的附加治療手段[53]。較為常見的TNF-α拮抗劑的使用方法：英夫利昔單抗按體質(zhì)量5 mg/kg單次使用；伊納西普25 mg每周2次，之后按體質(zhì)量25 mg/(kg·周)，連用8個(gè)月[54]。利妥昔單抗用于淋巴細(xì)胞性PACNS效果較好，使用方法：每次1 g，第一次給藥14 d后給予第二次，共兩次[55]；或每周給藥375 mg/m2體表面積，每6～9個(gè)月連用2周[52]。也有文獻(xiàn)報(bào)道直接使用利妥昔單抗作為一線治療方案。使用生物制劑過程中應(yīng)注意感染、腫瘤等并發(fā)癥。

圖6 PACNS治療示意圖(圖中kg為體質(zhì)量單位，m2為體表面積單位)

8 預(yù)后

PACNS總體預(yù)后較差，約有1/4～1/3復(fù)發(fā)[7,9]，死亡率6%～15%，多死于腦梗死[7]。PACNS預(yù)后與具體類型有關(guān)，中、大血管受累型中的快速進(jìn)展型預(yù)后最差[7]，脊髓受累型亦預(yù)后不良[11]；小血管受累型中肉芽腫型對(duì)一線或二線藥物治療反應(yīng)好，但容易復(fù)發(fā)，頻繁復(fù)發(fā)者(至少1年復(fù)發(fā)1～2次)可能需要三線治療，淋巴細(xì)胞型、ABRA型預(yù)后相對(duì)較好。早期診斷并開始激素、免疫抑制治療可明顯改善預(yù)后?？赏ㄟ^MRI監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)性[17]，初始治療后每4～6周復(fù)查MRI，藥物減量期應(yīng)每3～4個(gè)月復(fù)查MRI以了解有無無癥狀的疾病進(jìn)展，新病灶或新癥狀的出現(xiàn)往往提示疾病仍在活動(dòng)。

編寫組成員名單(按姓氏筆畫排序)

卜碧濤(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；王永剛(上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院)；王麗華(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；王佳偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)；王津存(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；王維治(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；王滿俠(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；方樹友(鄭州大學(xué)附一院神經(jīng)科)；盧德宏(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科)；吉維忠(青海省人民醫(yī)院)；成江(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；劉廣志(北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；劉衛(wèi)彬(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；安中平(天津市環(huán)湖醫(yī)院)；許賢豪(北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；杜彥輝(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；李宏增(陜西省第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；李澤宇(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；李柱一(陜西省第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；李海峰(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)；肖保國(guó)(上海復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所)；吳衛(wèi)平(解放軍總醫(yī)院南樓神經(jīng)內(nèi)科)；吳曉牧(江西省人民醫(yī)院)；邱偉(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；余剛(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；汪鴻浩(南方醫(yī)院)；張華(北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；張旭(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；張星虎(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)；張美妮(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)；陳向軍(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)；金濤(吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；周文斌(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)；周紅雨(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；鄭雪平(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；屈洪黨(蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)；趙玉武(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院)；胡學(xué)強(qiáng)(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；段瑞生〔山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)〕；侯熙德(南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科)；施福東(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；秦新月(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；莫雪安(廣西醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所)；徐竹(貴州醫(yī)學(xué)院)；徐雁(北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；高楓(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；高聰(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)；郭力(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)；黃德暉(解放軍總醫(yī)院)；戚曉昆(海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；董會(huì)卿(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；景筠(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)；程琦(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；曾麗莉(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院)；楚蘭(貴陽醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)；管陽太(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；廖小平(海南醫(yī)學(xué)院)；魏東寧(北京市解放軍309醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)

致謝 特別感謝首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院病理科主任盧德宏教授在百忙中參加專家共識(shí)討論，在PACNS的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)、病理分型及提供病理資料等方面提出了寶貴意見和幫助。

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(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.001.

胡學(xué)強(qiáng)(510630中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)，Email:huxueqiangqm@aliyun.com；董會(huì)卿(100053 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科神經(jīng))，Email: shshtt@sina.com

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