趙典 唐偉 張軍

Refsum病一例

趙典 唐偉 張軍

Refsum病；共濟失調；視網膜色素變性

Refsum病又稱植烷酸(phytanic acid)貯積癥，是一種常染色體隱性遺傳病，是由于機體缺乏植烷酸-輔酶A-羥化酶(PHYH)導致支鏈脂肪酸植烷酸堆積所致。該病臨床主要癥狀為多發(fā)性神經病變、小腦性共濟失調及視網膜色素變性，還可以表現(xiàn)為嗅覺缺失癥、耳聾、心律失常、骨和皮膚異常[1]等。本文對1例Refsum病患者進行報道。

圖1 患者眼底檢查示視網膜視素沉著

1 病例報告

患者女，61歲。以“走路站立不穩(wěn)25余年，雙手無力19年，加重3年”為主訴于2015-12-18入作者醫(yī)院。患者25年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢麻木、無力，站立略不穩(wěn)，并有夜間視物不清，未予診治。19年前患者上述癥狀加重，走路不穩(wěn)，左下肢略重，單手持碗不穩(wěn)； 3年前出現(xiàn)說話慢，反復跌倒，并伴有視物不清，不能系鞋帶，為進一步診治來作者醫(yī)院?；颊咂鸩頍o頭暈、頭痛，無發(fā)熱，無惡心嘔吐，無肢體抽搐及意識障礙，飲食睡眠可，二便正常?；颊呒易逯袩o類似患者。查體： 神清，心肺無異常。構音不清，吟詩樣語言，雙眼球活動自如，無眼震，雙側額紋及鼻唇溝對稱，伸舌居中，咽反射正常，四肢近端肌力4級，遠端肌力3級，雙手大小魚際肌、骨間肌萎縮，四肢肌張力低下。雙上肢意向性震顫，雙側指鼻試驗及跟-膝-脛試驗欠穩(wěn)準，步態(tài)蹣跚，醉酒樣 ，不能走直線。四肢痛、溫覺與精細觸覺減退，呈手套襪套樣，位置覺障礙，閉目難立征陽性。雙側肱二頭肌、三頭肌腱反射(+)、雙側膝反射(+)，雙側Babinski征(-)。肌電圖示：周圍神經傳導速度減慢，左橈神經、左正中神經及右腓總神經運動神經傳導速度分別為50.1 m/s，48.0 m/s和39.4 m/s，感覺神經傳導速度分別為46.5 m/s，48.1 m/s，35.4 m/s。眼科眼底檢查示雙側視網膜色素變性，白內障(圖1)。心電圖Q-T間延長(圖2)。頭MRI、頸椎、胸椎、腰椎MRI均無異常。血清植烷酸108 μmol/L(正常參考值為34 μmol/L)。臨床診斷為Refsum病。予限制植烷酸飲食，如乳制品、動物脂肪及含葉綠素高的水果，未進行血漿置換治療(患者不同意)。1年后隨訪，雙眼仍有視網膜色素變性，四肢肌力無明顯好轉，周圍神經傳導速度無明顯改善。左橈神經、左正中神經及右腓總神經運動神經傳導速度分別為51.1 m/s，49.0 m/s和40.5 m/s，感覺神經傳導速度分別為47.6 m/s，47.0 m/s，36.5 m/s。

圖2 患者心電圖示Q-T間期延長

2 討論

本例患者隱襲起病，緩慢進展，有小腦性共濟失調，四肢多發(fā)性神經損害，視網膜色素變性，血清植烷酸升高，Refsum病診斷明確。植烷酸由20碳原子的支鏈飽和脂肪酸構成，是由于反芻動物胃中細菌激活葉綠素植醇側鏈而形成，酯化形式的植烷酸主要來源于紅肉(牛、羊肉)及奶制品[2]。Refsum病是由于過氧化物酶缺陷導致植烷酸氧化和降解障礙，在血清、神經系統(tǒng)和其他組織中堆積，貯積的植烷酸取代其他不飽和脂肪酸并和膽固醇結合，在神經節(jié)直至遠端小分支的周圍神經沉積使神經增粗，電鏡下可見髓鞘變薄和消失，成“洋蔥球樣”改變。本例患者肌電圖示周圍神經運動、感覺神經傳導速度均減慢，提示髓鞘病變。 Refsum病還可累及眼、神經系統(tǒng)、骨骼及皮膚，大多數(shù)患者于20歲前可發(fā)病，也有少數(shù)患者50歲后發(fā)病[3]。本患者36歲發(fā)病。視網膜病變通常是Refsum病的早期征兆，可有夜盲、視野縮小，后期可有視神經萎縮，損害通常是不可逆的。本患者發(fā)病初期便有夜盲，其機制為植烷酸累積在視網膜色素上皮細胞中，通過鈣通道激活、自由基形成和細胞凋亡導致細胞死亡[4]。Refsum病患者出現(xiàn)小腦體征提示疾病發(fā)展至晚期。本患者雙上肢意向性震顫，共濟失調，步態(tài)蹣跚、醉酒樣均，提示小腦損害。

Refsum病為累及多系統(tǒng)的病變，心臟異常也有報道，包括心肌病及傳導異常，甚至可能出現(xiàn)猝死。本患者出現(xiàn)心電圖Q-T間延長。

本病須與多發(fā)性感覺運動神經病、腓骨肌萎縮癥、Friedreich型共濟失調鑒別，前兩種均有周圍神經損害，但二者均無小腦征，無視網膜色素變性，后者有共濟失調，但無視網膜色素變性，這三種疾病血清植烷酸水平均正常，可供鑒別。

本病為代謝病，不干預將進行性加重。植烷酸完全來自體外，限制植烷酸飲食，如乳制品、動物脂肪及含葉綠素高的水果，有助于控制血清植烷酸水平。本例患者經限制植烷酸飲食治療，未予血漿置換治療，1年后隨訪病情無明顯進展?？梢姡瑢τ赗efsum病患者，延緩疾病進展及嚴重的神經系統(tǒng)并發(fā)癥，早期診斷及合理的飲食是至關重要的。

[1]Flavie B, Veronique M, Emmanuelle LT, et al. Refsum disease presenting with a late-onset leukodystophy[J]. JIMD Reports, 2015:19:7-10.

[2]Peter S, Georg R. Brain lipotoxicity of phytanic acid and very long-chain fatty acids.Harmful cellular/mitochondrial activities in Refsum disease and X-linked adrenoleukodystrophy[J]. Aging Dis, 2016 7(2): 136-149.

[3]Skjeldal OH,Stokke O,Refsum S,et al.Clinical and biochemical heterogeneity in conditions with phytanic acid accumulation[J]. J Neurol Sci,1987, 77(1):87-96.

[4]Kahlert S,Schonfeld P,Reiser G.. The Refsum disease marker phytanic acid, a branched chain fatty acid, affects Ca2+homeostasis and mitochondria, and reduces cell viability in rat hippocampal astrocytes[J]. Neurobiol Dis,2005, 18(1):110-118.

(本文編輯：鄒晨雙)

10.3969/j.issn.1006-2963.2017.04.015

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2016-01-28)