李倩倩 李勝開

[摘要] 目的 探討合并腎損害的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）患者的臨床特征和預(yù)后相關(guān)因素。 方法 回顧性分析2013年8月～2017年8月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科確診的65例合并腎損害的AAV患者的臨床資料，包括一般特點(diǎn)、系統(tǒng)受累、輔助檢查及治療轉(zhuǎn)歸情況。對(duì)有完整隨訪結(jié)局的患者（共54例）按不同預(yù)后分為出現(xiàn)不良預(yù)后組（24例）和未出現(xiàn)不良預(yù)后組（30例），比較兩組臨床特點(diǎn)及輔助檢查情況。 結(jié)果 患者平均年齡（65±12）歲，中位確診時(shí)間1（0.5～4.0）個(gè)月。累及多系統(tǒng)，泌尿系統(tǒng)（65例）和呼吸系統(tǒng)（45例）最常見。肺部受累中間質(zhì)病變42例（42/65，64.6%）。血清學(xué)檢查示貧血57例（57/65，87.7%），C反應(yīng)蛋白升高57例（87.7%），血沉增快58例（89.2%）。ANCA以MPO陽性為主（60例，92.3%）。7例行腎活檢，4例為新月體性腎小球腎炎，3例免疫熒光陰性。55例行糖皮質(zhì)激素治療，47例聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。有完整隨訪資料者54例，30例緩解，16例長(zhǎng)期血液透析，8例死亡。出現(xiàn)不良預(yù)后組確診時(shí)的伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分（BVAS）、血肌酐值高于未出現(xiàn)不良預(yù)后組，血紅蛋白低于未出現(xiàn)不良預(yù)后組，系統(tǒng)受累發(fā)生率、肺間質(zhì)病變發(fā)生率均高于未出現(xiàn)不良預(yù)后組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。 結(jié)論 AAV好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)缺乏特異性且可累及多器官系統(tǒng)，以呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)常見。確診時(shí)BVAS評(píng)分高、血肌酐高、血紅蛋白低、重要臟器受累及肺間質(zhì)病變是AAV患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 血管炎；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體；腎臟損害；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R692.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）04（c）-0048-05

Clinical analysis of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies associated with vasculitis in patients of kidney damage

LI Qianqian LI Shengkai

Department of Nephrology， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Xuzhou 221000， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical characteristics and relevant factors of prognosis in patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibodies （ANCA） associated with vasculitis （AAV）. Methods The clinical data of 65 patients of kidney damage with AAV in Department of Nephrology， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from August 2013 to August 2017 were retrospectively analyzed， including the general characteristics， systems involvement， auxiliary examinations and treatment outcomes. For patients with complete follow-up outcomes （54 cases）， they were divided into the poor prognosis group （24 cases） and the good prognosis group （30 cases） according to the different prognosis. The clinical characteristics and the auxiliary examinations were compared between the two groups. Results The average age of the patients was （65±12） years， the medium time of diagnosis was 1 （0.5-4.0） months. Multiple systems were damaged， especially in urinary system （65 cases） and respiratory system （45 cases）. CT scans showed that interstitial change was common， with 42 cases （42/65， 64.6%）. The blood test showed that anemia was 57 cases （57/65， 87.7%）. The C-reactive protein and the blood sedimentation were higher， with 57 cases （87.7%） and 58 cases （89.2%） respectively. ANCA was mainly MPO positive （60 cases， 92.3%）. Seven routine renal biopsies were performed， 4 were crescent glomerulonephritis and 3 were immunofluorescence negative. Fifity-five cases were treated with glucocorticoids and 47 cases treated with glucocorticoids combined with cyclophosphamide. There were 54 patients with complete follow-up data and showed that 30 cases were remission， 16 were treated with maintenance hemo？鄄dialysis and 8 were died. The scores of birmingham vasculitis activity scores （BVAS） and the serum creatinine in the poor prognosis group were all higher than those of good prognosis group， the hemoglobin was lower than that of good prognosis group， the incidences of systems damage and the lung interstitial change were all higher than those of good prognosis group， with statistically significant differences （P < 0.05）. Conclusion The AAV occurs predominantly in the elderly. Multi-system are involved with a variety of clinical manifestations， particularly in urinary system and respiratory system. It seems that higher BVAS score， lower hemoglobin level， heavier damage of the major organs and seriously lung interstitial change are associated with higher risk of the poor prognosis.

[Key words] Vasculitis； Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies； Kidney damage； Prognosis

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）是一類多系統(tǒng)受累的自身免疫性小血管炎，中老年人多見，未經(jīng)治療1年內(nèi)病死率達(dá)80%[1]。因ANCA被誘導(dǎo)激活后進(jìn)一步活化補(bǔ)體引起炎性反應(yīng)，導(dǎo)致小血管壁的炎癥和纖維素樣壞死而致病[2-3]，其主要靶抗原為蛋白酶3（PR3）和髓過氧化物酶（MPO）[4-5]。近年來，隨著糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，死亡率較前下降，但合并腎損害者多發(fā)展為終末期腎臟病，影響長(zhǎng)期預(yù)后?，F(xiàn)總結(jié)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科AAV患者特點(diǎn)，旨在提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2013年8月～2017年8月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）腎臟內(nèi)科就診的合并腎損害的65例AAV患者的臨床資料，均符合2012年Chapel Hill會(huì)議提出的AAV屬寡免疫性、壞死性小血管炎的描述[4]。本研究得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中男29例，女36例；平均（65±12）歲；60歲以上47例（72.3%）。從發(fā)病至確診的中位時(shí)間為1（0.5～4.0）個(gè)月，1個(gè)月內(nèi)確診34例（52.3%），3個(gè)月內(nèi)確診49例（75.4%）。

1.2 方法

1.2.1 治療 靜脈滴注甲潑尼龍琥珀酸鈉（國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，20 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：H20030727）1 mg/（kg·d），4～6周后改為醋酸潑尼松龍片（上海信誼藥廠有限公司，5 mg/片，生產(chǎn)批號(hào)：H31020771）緩慢減量至5～10 mg/d，維持1年以上；聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺（江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，0.2 g/支，生產(chǎn)批號(hào)：H32020857）靜脈滴注，0.8～1.0 g/月，6個(gè)月后改為3個(gè)月1次，共使用8～12 g。

1.2.2 分組 對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為2017年8月31日或出現(xiàn)不良預(yù)后（終末期腎臟病行規(guī)律血液透析治療或死亡），共有54例有完整隨訪資料，按不同預(yù)后將其分為出現(xiàn)不良預(yù)后組（24例）和未出現(xiàn)不良預(yù)后組（30例），分析預(yù)后影響因素。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察患者的性別、年齡、確診時(shí)間、受累系統(tǒng)、肺部CT表現(xiàn)、血清學(xué)特點(diǎn)、腎臟病理檢查及治療轉(zhuǎn)歸情況。并使用伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分（BVAS）[6]評(píng)估病情活動(dòng)度，包括般情況、皮膚、黏膜、眼、耳鼻喉、胸部、心血管、腹部、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)及其他活動(dòng)特征等，共58條項(xiàng)目，理論上最大積分63分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布者使用M（Q）表示，采用非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 首診科室及系統(tǒng)受累情況

首診于腎內(nèi)科者50例（76.9%），其他科室15例（23.1%）。本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可累及多系統(tǒng)。其中肺間質(zhì)病變42例（64.6%），見表1。MPO-ANCA陽性60例（92.3%），PR3-ANCA陽性2例，雙陽性3例。C反應(yīng)蛋白（CRP）升高57例（87.7%），血沉增快58例（89.2%），貧血57例（87.7%）。

2.2 不良預(yù)后相關(guān)因素分析

65例患者中共有54例有完整隨訪資料，按不同預(yù)后將其分為出現(xiàn)不良預(yù)后組（24例，44.4%）和未出現(xiàn)不良預(yù)后組（30例，55.6%）。出現(xiàn)不良預(yù)后組BVAS評(píng)分，系統(tǒng)受累情況（呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)）發(fā)生率和肺間質(zhì)病變發(fā)生率均高于未出現(xiàn)不良預(yù)后組；血清學(xué)指標(biāo)血紅蛋白低于未出現(xiàn)不良預(yù)后組，血肌酐高于未出現(xiàn)不良預(yù)后組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.3 病理學(xué)檢查

本研究共有7例患者有完整的腎活檢資料。其中4例表現(xiàn)為新月體性腎小球腎炎，有細(xì)胞性、纖維性新月體形成，腎小球球性硬化，并可見毛細(xì)血管袢纖維素樣壞死；2例表現(xiàn)為系膜增生性腎小球腎炎，毛細(xì)血管袢多狹窄；1例表現(xiàn)為腎小管-腎間質(zhì)損傷為主，并有毛細(xì)血管袢缺血、皺縮，小動(dòng)脈管壁增厚，官腔狹窄。免疫熒光表現(xiàn)為3例陰性，4例有不同程度的IgM及C3微量或少量沉積。

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸

共有55例（84.6%）接受糖皮質(zhì)激素治療，其中47例聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療。其中54例有完整隨訪資料，30例（55.6%）治療后好轉(zhuǎn)，16例（29.6%）進(jìn)入終末期腎臟病行長(zhǎng)期血液透析治療，8例（14.8%）死亡，均與肺部感染、呼吸衰竭有關(guān)。

3 討論

3.1 AAV患者的發(fā)病特點(diǎn)及確診情況

AAV是自身免疫性血管炎疾病，隨著ANCA檢測(cè)的廣泛開展，發(fā)現(xiàn)其并不少見。有研究顯示，其總體發(fā)病率為（10～20）/百萬人·年，且在亞洲地區(qū)MPO-ANCA陽性的發(fā)病率較高[7]。但我國(guó)尚無對(duì)該病的大樣本流行病學(xué)資料報(bào)道。本組資料收集單一醫(yī)院?jiǎn)我豢剖?年內(nèi)合并腎損害的AAV患者共65例，但因其未包含門診患者及其他科室病例，故預(yù)測(cè)實(shí)際患本病的人數(shù)應(yīng)更多，提示該病目前在我國(guó)并非少見。

本研究中>60歲者占72.3%，提示AAV患者以中老年多見，與既往報(bào)道一致[8-9]。患者從發(fā)病至確診的時(shí)間不一，陳旻等[9]報(bào)道的426例患者從發(fā)病到確診的中位時(shí)間為2（0.1～48.7）個(gè)月，1個(gè)月內(nèi)確診23.2%，3個(gè)月以內(nèi)確診47.2%。與上述研究比較，本研究中患者從發(fā)病至確診的中位時(shí)間較短，同樣時(shí)間內(nèi)確診率較高，可能因上述研究進(jìn)行于10余年前，與近年來人們對(duì)AAV認(rèn)識(shí)的深入及醫(yī)學(xué)診療水平的提高有關(guān)。但仍有10.8%的患者發(fā)病1年后才確診，最長(zhǎng)者發(fā)病5年后才確診，亦有因誤診漏診而延誤治療的報(bào)道[10]，提示本病發(fā)病初期臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣缺乏特異性，最后當(dāng)出現(xiàn)肺、腎等重要臟器損害時(shí)才引起重視，提示更多相關(guān)科室在臨床工作中應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，避免誤診漏診。

3.2 AAV患者的臨床表現(xiàn)特點(diǎn)

本研究中患者臟器受累程度依次為腎、肺、消化系統(tǒng)、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)和耳鼻喉，提示該病可累及多器官系統(tǒng)，尤其以腎臟多見，肺臟次之，與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道相符。但本研究資料中消化系統(tǒng)受累情況亦較多見，高于其他文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]，可能因本研究中患者多有腎功能受損導(dǎo)致含氮代謝廢物累積引起消化道癥狀有關(guān)。此外，AAV還可表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、肌肉關(guān)節(jié)痛、皮膚病變等非特異性癥狀，均應(yīng)引起重視。

腎臟最易受累，可有血尿、蛋白尿等表現(xiàn)，腎功能受累常見，最終常進(jìn)展至終末期腎臟病需腎臟替代治療。本研究中65例全部有腎損害，隨訪結(jié)束有29.6%行規(guī)律血液透析治療，提示合并腎損害者長(zhǎng)期預(yù)后欠佳。肺部受累則表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、痰中帶血、咯血，甚至呼吸困難，可能與毛細(xì)血管炎導(dǎo)致的反復(fù)彌漫性肺泡出血及ANCA直接誘導(dǎo)的肺纖維化有關(guān)[11]。本研究中行肺CT檢查提示64.6%合并有肺間質(zhì)性病變，且經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)更易出現(xiàn)不良預(yù)后（P < 0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道相符[12-14]。提示在患者出現(xiàn)不明原因的咳嗽、咳痰、咯血伴肺間質(zhì)改變時(shí)應(yīng)提高警惕。

3.3 AAV患者的腎臟病理及血清學(xué)特點(diǎn)

腎臟穿刺活檢病理表現(xiàn)以寡免疫復(fù)合物沉積的壞死性新月體性腎炎為特征[15]。有研究指出，歐洲血管炎研究小組病理分型能預(yù)測(cè)AAV患者的長(zhǎng)期腎臟預(yù)后[16-17]。本研究因多數(shù)患者高齡且就診時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)慢性腎衰竭或全身情況不佳而失去腎活檢的機(jī)會(huì)，故腎穿刺標(biāo)本較少，共7例，可見不同成分新月體，并有毛細(xì)血管袢缺血、皺縮、壞死表現(xiàn)，免疫熒光以陰性和弱陽性為主，與上述報(bào)道相符。

血清學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)有87.7%的患者有貧血，并可見白細(xì)胞及血小板升高，貧血較重及血肌酐水平高者更易出現(xiàn)不良預(yù)后（P < 0.05），與報(bào)道相符[18]。ANCA是AAV患者的特異性血清學(xué)診斷指標(biāo)，本研究中單純MPO陽性者最多（92.3%），但比例明顯高于既往報(bào)道，考慮可能因合并腎損害的AAV患者以MPO陽性為主而本研究病例資料來源于腎臟內(nèi)科有關(guān)。有雙陽性3例，機(jī)制尚不清楚，可能是轉(zhuǎn)化過渡期表現(xiàn)[19]，亦有研究認(rèn)為雙陽性者發(fā)生神經(jīng)、呼吸、腎臟受累的概率較高[20]。

3.4 AAV患者的治療及預(yù)后影響因素

目前仍應(yīng)用糖皮質(zhì)激素結(jié)合免疫抑制劑誘導(dǎo)緩解并維持治療AAV[21-22]，有研究報(bào)道認(rèn)為，兩者聯(lián)合治療AAV療效確切[23]。亦有文獻(xiàn)報(bào)道認(rèn)為，AAV患者接受腎臟移植者遠(yuǎn)期預(yù)后亦較好，血管炎復(fù)發(fā)率低[24]。本研究中患者使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，隨訪顯示，55.6%未出現(xiàn)不良預(yù)后。比較不同預(yù)后的兩組發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)高BVAS評(píng)分，血肌酐高、血紅蛋白低，腎、肺、心臟等重要臟器受累，肺CT提示間質(zhì)性纖維化等是患者發(fā)生不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)報(bào)道相似[12，18，25]。提示在確診早期應(yīng)對(duì)此類患者更加重視，避免不良預(yù)后的發(fā)生。

綜上所述，AAV是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，好發(fā)于中老年患者，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣而易誤診漏診。合并腎損害者最終多發(fā)展為終末期腎臟病，長(zhǎng)期預(yù)后欠佳。因此對(duì)于多系統(tǒng)受累的患者應(yīng)考慮到本病的可能，盡量在累及重要臟器前做出診斷并及早治療，以期改善患者預(yù)后。

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（收稿日期：2017-10-25 本文編輯：王 娟）