張尚衛(wèi)，黃大鵬

(黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，黑龍江大慶 163319)

動物胎盤生物活性物質(zhì)及應(yīng)用研究進展

張尚衛(wèi)，黃大鵬*

(黑龍江八一農(nóng)墾大學(xué)動物科技學(xué)院，黑龍江大慶 163319)

胎盤俗稱胎衣，中醫(yī)稱為紫河車，其內(nèi)含有多種生物活性物質(zhì)如蛋白質(zhì)、氨基酸、免疫調(diào)節(jié)肽、生殖激素、礦物元素、維生素及多種功能因子等。這些活性物質(zhì)具有調(diào)節(jié)機體免疫、抗應(yīng)激、抗氧化等功效，對人體健康非常有益。隨著生物提取工藝的進步，胎盤中含有的免疫活性肽、激素以及其他一些生物活性成分逐漸被分離出來，應(yīng)用于調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，提高機體免疫力，促進生長以及治療疾病等，并取得了較好的效果。家畜胎盤生物活性成分分離與應(yīng)用研究起步較晚，且主要集中在鹿、羊、豬的胎盤上。論文結(jié)合國內(nèi)外關(guān)于胎盤提取物的應(yīng)用研究，對胎盤的免疫調(diào)節(jié)、激素調(diào)節(jié)以及生物促長等多種生物學(xué)功能以及臨床應(yīng)用進行了綜述。

胎盤；免疫調(diào)節(jié)；激素調(diào)節(jié)；生物學(xué)功能

胎盤(placenta)是母體與胎兒間相互聯(lián)系的臨時性分泌器官，中醫(yī)又將之稱為“紫河車”，其生物活性成分復(fù)雜多樣且應(yīng)用于臨床保健及治療均有較好效果?！侗静菥V目》記載：胎盤味甘、咸，性溫，無毒，具有補血、補氣、益精、美顏之功效?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：胎盤中含有豐富的免疫活性肽、激素以及一些營養(yǎng)成分和礦物質(zhì)微量元素等，能夠提高機體免疫力，調(diào)節(jié)體內(nèi)激素水平，在臨床上對一些頑固性疾病

的治療也取得了良好效果。20世紀90年代，胎盤資源開始受到重視，起初人們將注意力多集中在人類胎盤的研究上，由于人類胎盤應(yīng)用受到倫理約束，隨后開始對鹿、牛、羊等胎盤的生物學(xué)成份進行了分離，并主要應(yīng)用于人類保健與疾病治療上，而對動物方面的應(yīng)用較少。

1 胎盤內(nèi)的活性成份及生物學(xué)功能

1.1 胎盤肽及免疫調(diào)節(jié)功能

胎盤是一種成分比較復(fù)雜的內(nèi)分泌器官，含有多種免疫調(diào)節(jié)因子，其中胎盤肽(placental polypeptide，PP)是最主要的免疫調(diào)節(jié)物質(zhì)，亦稱之為胎盤因子(placental factor，PF)。胎盤肽是由核苷酸、肽類、和各種氨基酸等小分子物質(zhì)混合而成的多肽，其理化性質(zhì)穩(wěn)定，外觀呈微黃色的澄明液體。周國華[1]用加脲的 Tricine-SDS-PAGE 電泳試驗法證明了牛、羊、豬胎盤中均含有PF，并分別用其胎盤肽對兔免疫抑制淋巴細胞進行體外試驗，結(jié)果顯示牛、羊、豬的胎盤肽均能使處于免疫抑制狀態(tài)的兔淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率提高。Matsumura S等[2]研究發(fā)現(xiàn)，人胎盤中含有肌動蛋白和肌球蛋白，其亞基均有免疫印跡反應(yīng)，說明胎盤對機體免疫調(diào)節(jié)功能具有促進作用。

1.1.1 調(diào)節(jié)免疫細胞 胎盤因子(PF)能促進吞噬細胞的吞噬作用，張華等[3]分別用低、中、高3個不同濃度羊胎盤免疫調(diào)節(jié)因子對小鼠腹腔巨噬細胞進行體外培養(yǎng)試驗，結(jié)果顯示，3個濃度組均能不同程度促進巨噬細胞的吞噬作用。PF可增強T淋巴細胞E受體的表達。用PF進行活性E玫瑰花環(huán)形成試驗(Ea)，結(jié)果顯示PF能使脫受體后的淋巴細胞Ea值明顯上升，表明PF能促進淋巴細胞E受體活性恢復(fù)[4-5]。方廖瓊[6]研究認為，PF能促進CD4+、CD8+T淋巴細胞成熟活化以及提高分泌IL2、IL4的水平，從而促進T淋巴細胞的免疫功能，且PF具有促進B淋巴細胞分泌Ig G抗體和B淋巴細胞增殖分化的功能，對免疫抑制小鼠分泌抗體能力有顯著改善(P<0.01)。紅細胞作為機體氧氣運輸工具，不僅有攜氧能力，對體內(nèi)免疫反應(yīng)也有重要作用，用PF對25例精神分裂癥患者進行紅細胞C3b受體酵母花環(huán)測定法進行試驗，結(jié)果表明PF能明顯提高紅細胞C3b受體酵母花環(huán)百分率。

1.1.2 提高免疫器官功能和免疫細胞增殖 胎盤因子(PF)能有效地促進免疫器官及免疫細胞的增殖，利用從豬胎盤滋養(yǎng)層中分離出的免疫調(diào)節(jié)活性物質(zhì)對小鼠進行體內(nèi)試驗，結(jié)果顯示小鼠淋巴結(jié)的重量和淋巴細胞數(shù)量均顯著升高。用豬胎盤中提取得到的P-脂多糖對小鼠淋巴細胞進行體外培養(yǎng)試驗，顯示P-脂多糖能以9.3的刺激指數(shù)強烈促進淋巴細胞DNA合成。王晶等[7]利用從牛和羊胎盤中提取出來的PF對胰腺癌細胞(pancreatic cancer cells-Ⅰ,PANC-Ⅰ)進行體外培養(yǎng)試驗，結(jié)果顯示牛羊PF均能以一定程度抑制PANC-Ⅰ細胞的增殖。

1.2 激素及激素調(diào)節(jié)功能

胎盤中富含激素，其中主要包括絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,HCG)，胎盤催乳素(prolactin,PL)，催產(chǎn)素(oxytocin,OT)，促性腺激素釋放激素(gondaotropin-releasing hormone,GnRH)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone,CRH)，前列腺素(prostaglandin,PG)，卵泡抑制素(follistatin,FS)，孕酮(progesterone,P)等。人體在妊娠期間卵巢分泌孕激素功能完全被胎盤合成孕激素功能所取代，提示在妊娠期間人體孕激素主要源于胎盤的分泌作用[8]。

1.2.1 絨毛膜促性腺激素 絨毛膜促性腺激素(HCG)在妊娠階段對激素水平調(diào)控起到重要作用，HCG能結(jié)合黃體膜上的黃體受體，激活腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生反應(yīng)，從而增加妊娠黃體的作用時間。HCG可促進胚胎著床，維持早期胚胎發(fā)育，作用機理是HCG能產(chǎn)生免疫抑制作用，使妊娠母體免疫力下降，降低母體對胎兒的排斥性從而增加受胎幾率。此外，胎盤滋養(yǎng)層中HCG還具有自分泌和旁分泌調(diào)節(jié)功能，HCG的分泌水平與其他激素水平密切相關(guān)，滋養(yǎng)層中HCG的水平與促性腺激素釋放激素(GnRH)之間呈現(xiàn)雙向作用，即高劑量的GnRH抑制HCG分泌，低劑量則促進HCG分泌。

1.2.2 胎盤催乳素 胎盤催乳素(PL)是妊娠期和哺乳期重要的調(diào)控激素，妊娠期間所產(chǎn)生的PL水平是衡量胎盤功能的一個重要指標(biāo)，若PL水平過低則胎兒存在流產(chǎn)的危險；Lucy M C等[9]報道，PL在妊娠期間對黃體生成有促進作用。另外，PL能夠促進乳腺的發(fā)育和乳汁的生成，F(xiàn)armer C等[10]給體重為75 kg左右的母豬連續(xù)29 d注射催乳素(4 mg/d)，結(jié)果顯示乳腺實質(zhì)性器官提升了116%，乳腺實質(zhì)中 DNA 的含量提升了160.9%，并伴有乳汁分泌現(xiàn)象。PL不僅能促進乳腺腺體組織細胞有絲分裂的活動，同時還能有效的增加泌乳母牛的泌乳量，改善乳汁中乳蛋白和乳糖的含量，陳建暉[11]研究發(fā)現(xiàn)，催乳素能促進奶牛乳腺上皮細胞酪蛋白和乳糖的分泌能力。

1.2.3 其他激素 胎盤中還富含其他激素，在妊娠期間胎盤分泌FS可抑制卵泡的成熟，維持黃體存在，從而保證胎兒的安全發(fā)育。研究證明[12]在人胎盤、胎膜、蛻膜中均有FS mRNA的表達。催產(chǎn)素(OT)也是胎盤中所富含的激素，妊娠期人羊膜、蛻膜中均檢測到有OT mRNA的表達，OT生成的主要部位在脫膜，達到妊娠后期時胎盤中的OT含量逐漸升高，當(dāng)母體自然分娩后脫膜中的OT mRNA的含量比妊娠階段顯著增高。此外，隨著胎兒發(fā)育的不斷成熟，胎盤所分泌的前列腺素(PG)也隨之增加，妊娠末期牛胎盤中PG抑制孕酮的釋放，損傷黃體細胞膜增強黃體溶解，促進分娩的發(fā)生，在發(fā)動分娩過程中還促使子宮平滑肌收縮，幫助分娩[13]。

1.3 生長因子及促長功能

1.3.1 表皮生長因子 表皮生長因子(epidermal augmentum factor,EGF)是一種分子質(zhì)量為6.045 ku的多功能肽，在母體妊娠階段起到重要的調(diào)節(jié)作用，胎盤、足月分娩孕婦母血及臍血中均含有較高水平的EGF。EGF可刺激胚胎細胞增殖,促進早期胚胎生長發(fā)育和胎盤滋養(yǎng)層的形成，也可增加胎盤通透性，使胎盤營養(yǎng)物質(zhì)的攝入量增加以保證妊娠的成功[14]。在胚胎成功著床后，有效的EGF水平濃度能誘導(dǎo)胎盤分泌相應(yīng)的激素，起到保胎作用。母體妊娠階段，EGF的缺乏可導(dǎo)致流產(chǎn)的發(fā)生。將孕期小鼠頜下腺切除，致使孕鼠EGF水平下降，結(jié)果顯示孕鼠流產(chǎn)率達50%；而后給予切除頜下腺孕鼠50 ng/d和100 ng/d的EGF抗體，發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)率增至67%和100%，說明了EGF具有保胎的功效。

1.3.2 轉(zhuǎn)化生長因子β 子宮內(nèi)膜、早期胚胎和脫膜中均能產(chǎn)生轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)及轉(zhuǎn)化生長因子β受體(TGFβ R)，滋養(yǎng)細胞和絨毛間質(zhì)細胞存在TGF-β1 mRNA的表達。TGF-β可抑制滋養(yǎng)細胞生長，李真等[15]試驗研究表明TGF-β1能夠抑制滋養(yǎng)細胞的過度浸潤作用，避免滋養(yǎng)細胞過度浸潤到脫膜中，為胎盤的良好發(fā)育提供適宜條件。

1.3.3 胰島素樣生長因子 胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors,IGFs) 貫穿了整個妊娠過程，對胚胎著床、胎兒發(fā)育起到至關(guān)重要的作用，張積太[16]研究證明胎盤絨毛滋養(yǎng)層細胞中存在IGFs- mRNA表達。IGF-1能加強EGF對滋養(yǎng)層細胞的分化作用，增加胎盤通透性，使胎盤攝入更多營養(yǎng)物質(zhì)；IGF-2對滋養(yǎng)細胞浸潤能力具有促進作用，利于胎盤發(fā)育、胚胎成功著床等[15,17]。此外，IGFs還能維持妊娠階段胎兒的正常發(fā)育，試驗表明

IGF-1能夠使胎兒臟器和免疫器官正常發(fā)育，還能刺激成骨細胞的增殖，促進骨的礦化[18]。IGF-1、IGF-2的水平降低是導(dǎo)致胎兒發(fā)育滯后的重要原因，Const?ncia M等[19]進行IGF-1受體和IGF-2受體基因敲除試驗發(fā)現(xiàn),敲除任何IGF受體都將導(dǎo)致胎兒生長停滯甚至造成胎兒死亡。

1.4 細胞因子及內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能

1.4.1 干擾素 利用放射免疫法測出胎盤組織中有γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)的存在，IFN-γ作為機體免疫調(diào)節(jié)因子，其主要功能是參與機體的免疫調(diào)控，IFN-γ能影響一些免疫細胞的功能以及免疫因子的分泌作用[20]。同時，IFN-γ在妊娠階段還對某些激素具有調(diào)節(jié)作用，研究表明IFN-γ不僅對妊娠母體IGF-1在下丘腦的表達產(chǎn)生影響，還對妊娠小鼠黃體生成具有雙向調(diào)節(jié)作用，在適宜計量范圍內(nèi)促進黃體生成，大劑量則起到抑制作用[21]。

1.4.2 白介素 白介素(interleukin,IL)作為一種抗感染因子能夠增強機體局部組織抗感染能力，胎盤中主要存在的白介素為IL-1和IL-6，胎盤滋養(yǎng)層細胞以及絨毛膜細胞、絨毛毛細血管中均有IL-1和IL-6分布。IL-6是一種多功能的細胞因子，參與機體防御機制，起到重要的免疫調(diào)節(jié)作用，提示IL-6在子宮中的存在，可能對子宮發(fā)生感染時起到保護作用。

1.4.3 集落刺激因子 集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF)廣泛存在于妊娠母體子宮內(nèi)膜、胎盤以及卵泡顆粒細胞中。母體子宮內(nèi)膜、胎盤、卵泡顆粒中均能測出巨噬細胞集落刺激因子受體基因表達(MCSFR mRNA)，在人胎盤滋養(yǎng)層細胞中能測出相應(yīng)的粒細胞集落刺激因子(G-CSF)存在，提示CSF對其子宮內(nèi)膜細胞、胎盤、胚胎發(fā)育起到一定的調(diào)節(jié)作用[22]。G- CSF對子宮內(nèi)膜有較好的修復(fù)作用，能促進子宮內(nèi)膜細胞增殖，增加子宮內(nèi)膜厚度。高明霞[23]對子宮內(nèi)膜狀況欠佳患者進行人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)宮腔灌注試驗，發(fā)現(xiàn)G-CSF能夠有效的改善患者子宮內(nèi)膜厚度以及提高妊娠率。

1.4.4 腫瘤壞死因子α 腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)是由巨噬細胞產(chǎn)生的一種糖蛋白，對妊娠階段體內(nèi)激素調(diào)節(jié)和免疫調(diào)節(jié)都有一定促進作用。人胎盤組織和滋養(yǎng)層細胞中均有TNF-α存在，同時TNF-α還能提高內(nèi)皮細胞妊娠相關(guān)血漿蛋白A的表達，促進滋養(yǎng)層細胞分泌HCG的功能，從而促進胚胎著床，提高妊娠率。

2 臨床應(yīng)用

2.1 治療產(chǎn)科疾病

胎盤中有較為豐富的激素和營養(yǎng)因子，針對不孕不育、產(chǎn)后缺乳、產(chǎn)后貧血等產(chǎn)科疾病有較好的治療效果。研究表明胎盤制劑能夠有效治療卵巢功能早衰，且療效優(yōu)于激素和西藥[24]。胎盤制劑對男性精液量少、精子活力差、畸形率高，女性排卵異常導(dǎo)致的不孕不育有較好療效。

胎盤制劑能夠有效治療產(chǎn)后無乳癥，以胎盤為主藥，輔以其他中藥制成催乳劑，給產(chǎn)后無乳患者服用，有效率高達90%以上，說明胎盤對產(chǎn)后催乳具有較好的效果。

2.2 治療肝炎

胎盤中含有肝細胞生長因子，能促進肝細胞增殖，用抗乙型肝炎特異胎盤轉(zhuǎn)移因子治療組與豬苓多糖加乙型肝炎疫苗治療組做對比試驗，試驗結(jié)果顯示兩組療效均較高，無顯著差異，表明抗乙型肝炎特異胎盤轉(zhuǎn)移因子是一種與乙型肝炎特效藥療效無明顯差異、廉價且方便使用的藥物。

2.3 治療其他疾病

從健康產(chǎn)婦胎盤中提取的胎盤因子能夠提高機體免疫力，有效地治療上呼吸道感染的兒童患者，對于易發(fā)病人群有預(yù)防作用。王坤等[25]利用羊胎盤因子和常規(guī)藥物對患急性腎衰竭的貓進行對比治療試驗，結(jié)果顯示羊胎盤因子治療組治愈率高達90%，比常規(guī)治療組高出20%。

3 展望

胎盤作為我國的一種傳統(tǒng)中藥，已有幾千年的用藥歷史，無論是從長期的藥用經(jīng)驗，還是從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究結(jié)果來看，胎盤及其提取物對改善機體免疫力、抗氧化、抗衰老、治療婦科產(chǎn)科、呼吸道以及消化道等疾病均有很好的效果。目前我國市場上已有相應(yīng)的胎盤保健藥和治療藥物出售，胎盤產(chǎn)品的出現(xiàn)為尋找抗生素替代品開辟了一條新道路。但是，對于胎盤成分及其作用機理尚不明確，相關(guān)問題還有待于進一步研究解決。近年來我國對鹿、羊、牛胎盤應(yīng)用較多，市場上也出現(xiàn)了相應(yīng)的動物胎盤保健藥品。但對于豬等其他動物胎盤研究與應(yīng)用甚少，豬的胎盤來源廣、數(shù)量大、成本低且具有較高的利用價值。據(jù)2015年農(nóng)業(yè)部數(shù)據(jù)顯示，我國能繁母豬共3 860萬頭，按每頭母豬年產(chǎn)兩胎次，每胎產(chǎn)1 kg胎盤計算，每年我國生豬養(yǎng)殖可產(chǎn)出7 720萬噸豬胎盤?，F(xiàn)場生產(chǎn)中，這些胎盤大多被當(dāng)做廢棄物丟棄，不僅對環(huán)境造成了污染，還容易引起疾病的傳播。與人類生活所面臨的困擾一樣，動物生產(chǎn)中同樣需要抗生素的替代品，而這些被廢棄的胎盤資源是否能夠替代抗生素的使用，被很好的應(yīng)用于動物生產(chǎn)中來，為人類健康做出更大的貢獻，這是值得研究者探索的領(lǐng)域。

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ProgressonlncRNAsinOrganFibrosis

DING Hai-mai1,LI Cai-yan2,ZHANG Xue-ming1

(1.DepartmentofBiochemistryandMolecularBiology,BaotouMedicalCollege,Baotou,InnerMongolia，014060,China； 2.SchoolofPharmacy,BaotouMedicalCollege,Baotou,InnerMongolia，014060,China)

Organ fibrosis is acute or chronic pathological lesions caused by various of factors,which seriously affects human health.long noncoding RNAs are non-protein coding transcripts longer than 200 nucleotides.Increasing evidence revealed that lncRNAs have key functions in regulating diverse disease processeses,such as chromatin modification,transcription,post-transcription.lncRNAs are involved in the regulation of fibrosis processes,which are expected to become molecular markers of the organ fibrosis diagnosis,prognosis and drug new targets.This article reviewed progress in lncRNAs source,mechanism of action and the latest research on organ fibrosis for providing insights into the clinical diagnosis and lncRNAs as a drug target in the treatment of organ fibrosis.

lncRNAs; fibrosis; heart; liver; lung

ProgressonBioactiveSubstancesandFunctionsofAnimalplacenta

ZHANG Shang-wei,HUANG Da-peng

(CollegeofAnimalScience&VeterinaryMedicine,HeilongjiangBayiAgriculturalUniversity,Daqing,Heilongjiang,163319,China)

S859.4

A

1007-5038(2017)12-0099-05

2017-05-08

黑龍江省農(nóng)墾總局科技攻關(guān)項目：生豬規(guī)?；】叼B(yǎng)殖新型模式研究與示范(2041520014)

張尚衛(wèi)(1992-)，男，云南曲靖人，碩士研究生，主要從事單胃動物營養(yǎng)與生產(chǎn)工作。*

Abstract:Placenta contains a variety of bioactive substances such as proteins,amino acids,immunomodulatory peptides,reproductive hormones,mineral elements,vitamins and a variety of functional factors.These active substances can regulate the body immunity,they also have some other effects such as anti-stress,anti-oxidation and so on,which are very beneficial to human health.With the improvement of biological extraction process,the placenta containing immune active peptides,hormones and some other bioactive ingredients are gradually separated,which are used to regulate the body hormone levels,improve the body immunity,promote growth and treatment of diseases,and made better effects.The research on the separation and application of biologically active components from the placenta of animals was started late and mainly focused on the placenta of deers,sheep and pigs.In this paper,combined with domestic and foreign research on the application of placenta extract,the immune regulation of the placenta,hormone regulation and biological promotion and other biological functions and clinical applications were reviewed.

Keywords:placenta; immunoregulation; hormonal regulation; biological function