黃林，吳明貴，韋正樹，范永毅，何娟

(廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院，廣西柳州545005)

高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤關系的研究進展

黃林，吳明貴，韋正樹，范永毅，何娟

(廣西醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院，廣西柳州545005)

人類乳頭瘤病毒(HPV)存在眾多亞型，根據(jù)其導致腫瘤發(fā)生危險性分為高危型和低危型。多項研究表明，HPV感染尤其是高危型HPV感染，與前列腺癌、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌等泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生有關。但是由于不同文獻納入的研究對象在性開放程度、種族基因易感性、樣本量、實驗研究方法等方面均具有差異，因此關于高危型HPV感染與上述泌尿系統(tǒng)腫瘤關系的結論尚存在一定爭議。HPV基因組早期開放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉(zhuǎn)化蛋白，其與癌基因、抑癌基因的共同作用可能是導致腫瘤發(fā)生的機制之一。

泌尿系統(tǒng)腫瘤；人類乳頭瘤病毒；高危型人類乳頭瘤病毒感染；前列腺癌；膀胱癌；陰莖癌；睪丸癌

人類乳頭瘤病毒(HPV)結構簡單，僅由蛋白衣殼和被包裹的核心構成，沒有包膜，小型雙鏈環(huán)狀的DNA居于核心，具有嗜上皮性和嗜皮膚性。根據(jù)編碼衣殼蛋白L1基因序列的不同，HPV存在眾多亞型，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的亞型有200余種。根據(jù)HPV感染部位的不同可將其分為皮膚型和黏膜型，根據(jù)其導致腫瘤發(fā)生的危險性又分為高危型和低危型，其中高危型包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68、73、82等。既往文獻證實，高危型HPV與肺癌、宮頸癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關性[1]，且HPV感染尤其是高危型HPV感染在泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用[2]。但是由于不同文獻納入的研究對象在性開放程度、種族基因易感性、樣本量、實驗研究方法等方面均具有差異，因此關于高危型HPV感染與上述泌尿系統(tǒng)腫瘤關系的結論尚存在一定爭議。本文對高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤關系的研究進展作一綜述。1 高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤的關系

1.1 高危型HPV感染與前列腺癌 研究表明，HPV尤其是高危型HPV感染在前列腺癌組織中檢出率較高，提示HPV感染與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關性[3]。國外早期研究顯示， 前列腺癌組織中高危型HPV檢出率高于良性前列腺增生組織[4]。日本學者Anwar等[5]研究表明，高危型HPV16/18感染與前列腺癌的臨床分期及病理Gleason評分均有關，提示高危型HPV感染與前列腺癌的進展具有相關性。Pascale等[6]研究發(fā)現(xiàn)，150例份前列腺癌標本中112例份(74.67%)HPV E7蛋白表達陽性，其陽性表達率與前列腺癌病理Gleason評分、臨床分期、危險因素等級均有關，提示高危型HPV感染與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關，此后研究也證實了這一結論[7]。HPV基因組早期開放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉(zhuǎn)化蛋白。Araujo等[8]收集了巴西東北部104例份前列腺癌組織標本，檢測結果顯示其HPV16 E6/E7蛋白表達均為陰性，認為HPV感染并不是前列腺癌的致病因素。Chen等[9]研究顯示，前列腺癌組織HPV18陽性率為14%(7/51)，前列腺增生組織為27%(3/11)，證實HPV18感染與前列腺癌的發(fā)生無關，與Aghakhani等[10]研究結論一致。不同文獻納入的研究對象在性開放程度、種族基因易感性、樣本量、實驗研究方法等方面均具有差異，以上因素可能導致各研究關于高危型HPV感染與前列腺癌相關性的結論有所差異。

1.2 高危型HPV感染與膀胱癌 Shaker等[11]研究顯示，膀胱移行細胞癌組織高危型HPV16/18陽性率明顯高于慢性膀胱炎和正常膀胱組織，且與膀胱癌患者的臨床分期具有一定的相關性，說明HPV16/18感染可能參與了膀胱移行細胞癌的發(fā)生，并對其惡性程度與疾病進展有一定的影響。 Berrada等[12]對45例摩洛哥籍膀胱癌患者的腫瘤組織進行高危型HPV DNA檢測，發(fā)現(xiàn)高危型HPV尤其是HPV16感染與膀胱癌的發(fā)生、發(fā)展有關。Cai等[13]研究顯示，膀胱癌組織標本中HPV陽性率為34.6%，膀胱癌患者尿液標本中HPV基因組早期開放讀碼框架(E)包括E1～E7，其中E6、E7是重要的轉(zhuǎn)化蛋白為46.1%，均明顯高于正常人群。Shigehara等[14]的臨床試驗同樣證明高危型HPV感染與膀胱癌具有一定的相關性。

但不同地區(qū)的文獻報道具有一定的差異。Schmid等[15]收集了109例膀胱癌組織標本(其中41例淺表型腫瘤、56例侵潤型腫瘤、12例高級別原位癌)，采用實時定量PCR法檢測14種高危型HPV和35種低危型HPV表達情況，結果顯示HPV表達均為陰性。Pichler等[16]對 186例根治性膀胱癌切除術后患者的癌組織標本進行檢測，結果顯示只有2例HPV16表達陽性，1例HPV6表達陽性。國內(nèi)多數(shù)文獻對高危型HPV感染與膀胱癌具有相關性的研究結果持肯定態(tài)度。傅強等[17]研究顯示，高危型HPV感染是膀胱癌發(fā)生的危險因素，與膀胱癌分期呈負相關。王棟等[18]分別采用PCR技術和特異性核酸內(nèi)切酶技術對60例膀胱移行細胞癌患者的尿液標本進行檢測，結果顯示HPV18陽性率分別為80%、75%，且與疾病進展程度有關，提示尿液HPV檢測可作為膀胱癌的早期篩查標志物。1.3 高危型HPV感染與陰莖癌 Stratton等[19]收集了1983～2011年25個國家的1 010例份陰莖癌組織，結果發(fā)現(xiàn)陰莖癌組織中HPV陽性率為33.1%，其中HPV16陽性者68.7%、HPV6陽性者6.7%[20]。Djajadiningrat等[21]研究顯示，25%的陰莖癌組織高危型HPV表達陽性(其中79%為HPV16)，與陰莖癌患者的臨床分期、病理分級等具有一定的相關性，且HPV表達陰性的陰莖癌患者5年生存率明顯高于表達陽性者。翟建坡等[22]研究顯示，25.9%的陰莖癌組織中發(fā)現(xiàn)了高危型HPV感染，同樣以HPV16居多，但高危型HPV感染與患者的臨床分期、病理分級之間沒有相關性。

1.4 高危型HPV感染與睪丸癌有關 高危型HPV感染與睪丸腫瘤的相關性文章相對較少，且存在一定爭議[23]。Kondoh等[24]研究發(fā)現(xiàn)，對于攜帶HPV16 E6/E開放讀碼框架的轉(zhuǎn)基因小鼠，其睪丸生殖細胞腫瘤的發(fā)生率較高，提示HPV16感染與睪丸癌的發(fā)生具有一定的相關性。Strickler等[25]以905例上皮細胞來源腫瘤患者為研究對象，結果發(fā)現(xiàn)52%的宮頸癌患者血清HPV16 IgG抗體陽性，睪丸腫瘤患者中只有5%為陽性，認為血清學證據(jù)并不支持HPV16感染與睪丸癌的發(fā)生具有相關性。2 HPV參與腫瘤發(fā)生的機制

HPV感染在腫瘤發(fā)生中的作用機制尚未明了，目前認為HPV可能引起了某些癌基因、抑癌基因的表達變化，從而參與或?qū)е铝讼嚓P腫瘤的發(fā)生。E6、E7兩者均需要癌基因的激活，而且E6癌蛋白可增加E7癌蛋白對上皮細胞的轉(zhuǎn)化能力。E6和E7已被證實與腫瘤的發(fā)生密切相關，其與癌基因、抑癌基因共同作用導致腫瘤發(fā)生[26]。病毒DNA整合進入細胞基因是腫瘤發(fā)生的重要步驟，整合到人體細胞基因上的HPV DNA，通過E2基因失活和E5基因?qū)ρ軆?nèi)皮生長因子的阻礙作用，引起 E6、E7 蛋白高表達，抑制P53、RB等抑癌基因的活性，導致細胞分化異常，細胞端粒酶的轉(zhuǎn)錄被激活，可能是腫瘤發(fā)生的機制之一[27]。

綜上所述，泌尿系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生是多因素共同作用的結果，高危型HPV感染并非致癌的惟一因素，但卻是腫瘤發(fā)生的危險因素。對高危型HPV的臨床試驗研究為泌尿系腫瘤的病因、發(fā)病機制提供了新的線索。目前，國內(nèi)對高危型HPV感染與泌尿系統(tǒng)腫瘤的相關性及其作用機制研究較少，未來需在以下幾個方面進行研究：①了解國人泌尿系統(tǒng)腫瘤患者HPV的感染狀況及不同HPV亞型分布情況，特別是HPV感染高流行區(qū)。②研究國人HPV感染在泌尿系統(tǒng)腫瘤發(fā)生中的分子機制，包括與癌基因、抑癌基因的關系等。

[1] Liu C, Li F, Zeng Y, et al. Infection and integration of high-risk human papillomavirus in HPV-associated cancer cells[J]. Med Oncol, 2015,32(4):109-112.

[2] Heidegger I, Borena W, Pichler R, et al. The role of human papilloma virus in urological malignancies[J]. Anticancer Res, 2015,35(5):2513-2519.

[3] Bae JM. Human papillomavirus 16 infection as a potential risk factor for prostate cancer: an adaptive meta-analysis[J]. Epidemiol Health, 2015,(37):2015005.

[4] McNicol PJ, Dodd JG. Detection of human papillomavirus DNA in prostate gland tissue by using the polymerase chain reaction amplification assay[J]. J Clin Microbiol, 1990,28(3):409-412.

[5] Anwar K, Nakakuki K, Shiraishi T, et al. Presence of ras oncogene mutations and Human papillomavirus DNA in human prostate carcinomas[J]. Cancer Res, 1992,52(21):5991-5996.

[6] Pascale M, Pracella D, Barbazza R, et al. Is human papillomavirus associated with prostate cancer survival[J]. Dis Markers, 2013,35(6):607-613.

[7] Ehsan G, Seyed HR. Monavari G, et al. Evaluation of human papillomavirus infections in prostatic disease: a cross-sectional study in iran[J]. Asian Pacific J Cancer Prev, 2013,14(5):3305-3308.

[8] Araujo NA, Ferreira FH, Amaral CM, et al. Lack of detection of human papillomavirus DNA in prostate carcinomas in patients from northeastern Brazil[J]. Genet Mol Biol, 2016,39(1):24-29.

[9] Chen A, Waterboer T, Keleher A, et al. Human papillomavirus in benign prostatic hyperplasia and prostatic adenocarcinoma patients[J]. Pathol Oncol Res, 2011,17(3):613-617.

[10] Aghakhani A, Hamkar R, Parvin M, et al. The role of human papillomavirus infection in prostate carcinoma[J]. Scand J Infect Dis, 2011,43(1):64-69.

[11] Shaker OG, Hammam OA, Wishahi MM. Is there a correlation between HPV and urinary bladder carcinoma[J]. Biomed Pharmacother, 2013,67(3):183-191.

[12] Berrada N, Al-Bouzidi A, Ameur A. Human papillomavirus detection in Moroccan patients with bladder cancer[J]. J Infect Dev Ctries, 2013,7(8):586-592.

[13] Cai T, Mazzoli S, Meacci F, et al. Human papillomavirus and non-muscle invasive urothelial bladder cancer: potential relationship from a pilot study[J]. Oncol Rep, 2011,25(2):485-489.

[14] Shigehara K, Sasagawa T, Kawaguchi S. Etiologic role of human papillomavirus infection in bladder carcinoma[J]. Cancer, 2011,117(10):2067-2076.

[15] Schmid SC, Thümer L, Schuster T, et al. Human papilloma virus is not detectable in samples of urothelial bladder cancer in a central European population: a prospective translational study[J]. Infect Agent Cancer, 2015,21(10):31.

[16] Pichler, R, Borena W, Schafer G, et al. Low prevalence of HPV detection and genotyping in non-muscle invasive bladder cancer using single-step PCR followed by reverse line blot[J]. World J Urol, 2015,33(12):2145-2151.

[17] 傅強,徐祗順,劉海南.人乳頭瘤病毒與膀胱癌生物學行為的關系[J].山東醫(yī)藥,2003,43(18):15-16.

[18] 王棟,蘇澤軒,肖亮生,等.尿脫落細胞HPV16/18 E7基因表達對膀胱移行細胞癌診斷價值的研究[J].臨床泌尿外科雜志,2006,21(6):455-457.

[19] Stratton KL, Culkin DJ. A contemporary review of HPV and penile cancer[J]. Oncology, 2016,30(3):245-249.

[20] Alemany L, Cubilla A, Halec G, et al. Role of human papillomavirus in penile carcinomas worldwide[J]. Eur Urol, 2016，69(5):953-961.

[21] Djajadiningrat RS, Jordanova ES, Kroon BK. Human papillomavirus prevalence in invasive penile cancer and association with clinical outcome[J]. J Urol, 2015,193(2):526-531.

[22] 翟建坡,李鳴,王其艷,等.CD82、hTERT蛋白的表達及HPV感染與陰莖癌的關系研究[J].中華男科學雜志,2011,17(9):817-822.

[23] Garolla A, Pizzol D, Bertoldo A. Testicular cancer and HPV semen infection[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2012,21(12):172-175.

[24] Kondoh G, Muratab Y, Aozasa K, et al. Very high incidence of germ cell tumorigenesis (seminomagenesis) in human papillomavirus type 16 transgenic mice[J]. Virol, 1991,65(6):3335-3339.

[25] Strickler HD, Schiffman MH, Shah KV. A survey of human papillomavirus 16 antibodies in patients with epithelial cancers[J]. Eur J Cancer Prev, 1998,7(4):305-313.

[26] Wiest T, Schwarz E, Enders C, et al .Involvement of intact HPV16 E6/E7 gene expression in head and neck cancers with unaltered p53 status and perturbed pRb cell cycle control[J]. Oncogene, 2002,21(10):1510-1517.

[27] Dogra S, Bandi S, Viswanathan P, et al. Arsenic trioxide amplifies cisplatin toxicity in human tubular cells transformed by HPV-16 E6/E7 for further therapeutic directions in renal cell carcinoma[J]. Cancer Lett, 2015,56(2):953-961.

廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳科研課題(Z2014384)。

何娟(E-mail: hejuan223@sina.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.16.037

R392

A

1002-266X(2017)16-0108-03

2016-09-27)