莊曉君 陳旻湖 熊理守

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(510080)

腸道微生態(tài)參與腸易激綜合征發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

莊曉君 陳旻湖 熊理守*

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(510080)

腸易激綜合征(IBS)的病因和發(fā)病機(jī)制尚未明了，近年認(rèn)為腸道微生態(tài)可能發(fā)揮重要作用。有研究表明IBS患者存在腸道菌群改變，干預(yù)腸道微生態(tài)對(duì)IBS有一定的治療作用。本文就腸道微生態(tài)通過改變黏膜通透性、激活免疫反應(yīng)、改變胃腸動(dòng)力和影響腦-腸軸等參與IBS發(fā)病的相關(guān)機(jī)制作一綜述。

腸易激綜合征； 腸道菌群； 通透性； 免疫； 胃腸活動(dòng)； 微生物-腦-腸軸

腸易激綜合征(IBS)是一種以腹痛或腹部不適伴有排便習(xí)慣改變和(或)糞便性狀異常為主要特征的功能性腸病，其缺乏可解釋癥狀的形態(tài)學(xué)改變和生化異常。西方國(guó)家IBS的患病率為7%～21%[1]，亞洲國(guó)家為5%～10%[2]。IBS的癥狀反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，并為社會(huì)帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。目前IBS的病因尚未明了，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，幾乎無單一的發(fā)病機(jī)制能完全解釋IBS的所有癥狀。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為IBS的發(fā)病機(jī)制包括腸道動(dòng)力紊亂、內(nèi)臟感覺異常、腦-腸軸紊亂、精神心理障礙和遺傳因素等，但越來越多的研究顯示，腸道微生態(tài)在IBS的發(fā)生過程中可能發(fā)揮重要作用，說明腸道菌群失調(diào)可能是IBS的重要發(fā)病機(jī)制之一，甚至有研究提出IBS是一種微生物-腦-腸軸紊亂的疾病。本文就腸道微生態(tài)參與IBS發(fā)病的相關(guān)機(jī)制作一綜述。

一、IBS的腸道微生態(tài)改變

1. 腸道菌群失調(diào)：IBS患者腸道微生態(tài)的組成與健康人群相比存在明顯差異，主要改變?yōu)椋孩倌c道菌群多樣性減少；②腸道優(yōu)勢(shì)菌群數(shù)量下降；③腸道益生菌數(shù)量降低；④腸道潛在致病菌數(shù)量增加。不同亞型IBS腸道菌群變化亦有所差異，腹瀉型IBS(IBS-D)患者雙歧桿菌和乳酸菌數(shù)量減少較便秘型IBS(IBS-C)更嚴(yán)重[3]，而IBS-C患者伴有消耗乳酸鹽和H2的細(xì)菌減少，產(chǎn)甲烷菌和還原型產(chǎn)乙酸菌減少[4]。IBS患者腸道菌群失調(diào)可引發(fā)異常細(xì)菌性發(fā)酵過多氣體，患者可出現(xiàn)腹痛、腹部不適和腹脹等癥狀。此外，IBS患者腸道微生態(tài)與出生方式、飲食、遺傳、地理位置等因素有關(guān)。

2. 小腸細(xì)菌過度生長(zhǎng)(SIBO)：SIBO是由于各種原因引起的小腸內(nèi)細(xì)菌種類和數(shù)量異常而導(dǎo)致的一組臨床綜合征，主要表現(xiàn)為吸收不良、腹脹和腹瀉等與IBS相似的癥狀。目前臨床上普遍采用氫呼氣試驗(yàn)檢測(cè)SIBO。研究[5]發(fā)現(xiàn)，IBS患者中存在較高的SIBO發(fā)生率，使用抗菌藥物成功治療SIBO后，部分IBS患者的癥狀緩解，提示兩者存在相關(guān)性。

3. 感染后IBS(PI-IBS)：PI-IBS是指急性腸道感染恢復(fù)后出現(xiàn)符合IBS的臨床癥狀，而此前無IBS相關(guān)臨床表現(xiàn)。3.7%～36%的IBS患者既往有胃腸道病毒、細(xì)菌和寄生蟲感染史[6]。PI-IBS患者糞便菌群和黏膜菌群的多樣性均低于健康對(duì)照者；PI-IBS患者的腸道菌群與IBS-D患者相似，提示兩者可能具有共同的病理生理學(xué)機(jī)制。

二、腸道微生態(tài)參與IBS發(fā)病的相關(guān)機(jī)制

1. 改變黏膜通透性：正常人體腸道屏障包括黏膜上皮細(xì)胞、細(xì)胞間緊密連接(主要是緊密連接蛋白)、腸道微生態(tài)和一些胃腸道分泌的化學(xué)物質(zhì)；此外，黏膜上皮細(xì)胞內(nèi)外有黏液層覆蓋，為防止病原體入侵提供物理屏障，有助于維持腸道穩(wěn)態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)IBS-D患者存在小腸和結(jié)腸黏膜通透性增加，而IBS-C患者結(jié)腸黏膜通透性增加，提示IBS患者可能存在不同腸道部位黏膜通透性增加[7]。

腸道微生態(tài)可通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白來影響腸黏膜通透性，IBS患者ZO-1表達(dá)降低，IBS-D患者occludin 和claudin-1表達(dá)降低，IBS-C和IBS-U患者無此改變；而緊密連接蛋白CDH1表達(dá)可增加PI-IBS的發(fā)生和發(fā)展風(fēng)險(xiǎn)。Zyrek等[8]發(fā)現(xiàn)致病性大腸桿菌可抑制腸上皮細(xì)胞ZO-2的表達(dá)，破壞腸上皮屏障功能；而益生菌大腸桿菌能促進(jìn)ZO-2表達(dá)，加強(qiáng)上皮細(xì)胞緊密連接復(fù)合體的屏障功能。腸道菌群代謝物還可作用于腸上皮細(xì)胞而影響?zhàn)つねㄍ感?。Chassard等[4]發(fā)現(xiàn)IBS-C患者硫酸鹽還原菌增加，硫化物對(duì)腸上皮細(xì)胞有毒性作用。此外，腸上皮細(xì)胞分泌的一些蛋白參與腸黏膜屏障功能。Paneth細(xì)胞分泌的抗微生物肽和RegⅢ家族蛋白是小腸預(yù)防細(xì)菌入侵上皮細(xì)胞的重要蛋白分子[9]；Lypd8蛋白可防止鞭毛微生物入侵結(jié)腸上皮細(xì)胞，維持腸道穩(wěn)態(tài)[10]。

IBS患者黏膜通透性增高，導(dǎo)致肥大細(xì)胞浸潤(rùn)而出現(xiàn) IBS癥狀。Zeng等[11]發(fā)現(xiàn)乳酸菌治療可修復(fù)黏膜通透性和緩解IBS癥狀，提示腸道微生態(tài)、黏膜通透性和IBS癥狀之間可能有聯(lián)系。此外，丁酸可調(diào)節(jié)黏蛋白MUC2，維護(hù)腸黏膜屏障。

2. 激活腸黏膜免疫反應(yīng)：腸道微生態(tài)系統(tǒng)與腸黏膜免疫系統(tǒng)相互作用，參與黏膜免疫發(fā)育，可啟動(dòng)調(diào)節(jié)黏膜免疫功能的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。目前認(rèn)為腸道微生態(tài)主要通過與Toll樣受體(TLRs)和NODs受體結(jié)合，抵御病原體入侵，減輕腸道炎癥反應(yīng)，維持腸道穩(wěn)態(tài)[12]。Brint等[13]發(fā)現(xiàn)IBS患者TLR4和TLR5表達(dá)升高，TLR7和TLR8表達(dá)降低。TLRs增多可引發(fā)細(xì)胞因子分泌模式的改變而導(dǎo)致腸道免疫炎癥反應(yīng)。IBS-M患者TLR2和TLR4表達(dá)上調(diào)。IBS存在慢性低度黏膜炎癥，過度激活的肥大細(xì)胞及其釋放的中介物質(zhì)在黏膜神經(jīng)分布區(qū)集聚，誘發(fā)IBS癥狀，且癥狀依腸道部位有所不同。多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)IBS患者CD4+和CD8+T細(xì)胞升高，說明T細(xì)胞參與了IBS的固有免疫；腸道Th17細(xì)胞可產(chǎn)生促炎因子(IL-17A、IL-17F、IL-22等)，從而激活黏膜炎癥反應(yīng)。IBS患者產(chǎn)IgA和IgG+的B細(xì)胞升高，B細(xì)胞通過調(diào)節(jié)CD80表達(dá)，激活T細(xì)胞，從而誘導(dǎo)癥狀發(fā)生。此外，IBS患者腸黏膜中促炎因子和抗炎因子水平有所變化，外周血促炎因子水平升高，不同亞型結(jié)果有所差異。PI-IBS患者抗鞭毛蛋白抗體表達(dá)升高，IBS患者抗菌蛋白β-防御素-2水平升高。目前普遍認(rèn)為IBS 患者黏膜炎癥和免疫激活可導(dǎo)致黏膜通透性增高，引起腸道運(yùn)動(dòng)和感覺異常而誘發(fā) IBS癥狀。

3. 改變胃腸道動(dòng)力：腸道運(yùn)動(dòng)功能可通過腸道菌群激活TLR4而產(chǎn)生，F(xiàn)orcén等[14]證實(shí)缺乏TLR4的小鼠胃腸道傳輸時(shí)間延長(zhǎng)，氮能神經(jīng)元減少。腸道菌群的代謝終產(chǎn)物和某些特殊氣體亦可影響胃腸道動(dòng)力。甲烷可減緩腸道傳輸，減少餐后血漿5-羥色胺(5-HT)水平，引起腸道動(dòng)力紊亂；硫化氫可抑制腸道平滑肌收縮；短鏈脂肪酸可通過觸發(fā)5-HT釋放和影響腸道固有神經(jīng)或結(jié)腸平滑肌，增強(qiáng)腸道收縮；色氨酸可促進(jìn)腸道收縮；其他細(xì)菌代謝產(chǎn)物如膽汁酸代謝產(chǎn)物和γ-氨基丁酸可抑制胃腸道運(yùn)動(dòng)。Dey等[15]發(fā)現(xiàn)無菌小鼠的腸道菌群物種豐度和胃腸道傳輸時(shí)間與飲食相關(guān)，膽鹽水解作用和Ret信號(hào)通路可影響腸道動(dòng)力。Kashyap等[16]將健康人的糞便菌群移植至無菌小鼠，可增強(qiáng)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)功能，縮短胃腸道傳輸時(shí)間，且小鼠腸道動(dòng)力與供體飲食中碳水化合物的種類和數(shù)量密切相關(guān)。有研究[17]發(fā)現(xiàn)某些腸道菌群對(duì)腸道動(dòng)力有菌株和區(qū)域特異性，可表現(xiàn)為空腸移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波(MMC)增強(qiáng)和結(jié)腸MMC減弱。腸道微生態(tài)與腸道動(dòng)力的相互作用可能與IBS癥狀有關(guān)，但確切機(jī)制尚不明。

4. 影響腦-腸軸：神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃腸道的調(diào)節(jié)和支配是通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)、腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)和自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)相互作用來實(shí)現(xiàn)的，即腦-腸軸[18]。微生物-腦-腸軸是一個(gè)假設(shè)存在的雙向調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。有證據(jù)表明IBS患者常伴有心理障礙，而有心理壓力的人群更易患PI-IBS。腸道菌群影響大腦發(fā)育，輕微的壓力改變可引起小鼠下丘腦-垂體過強(qiáng)的反應(yīng)，導(dǎo)致大腦化學(xué)物質(zhì)和記憶發(fā)生變化，從而使海馬發(fā)育受損。大腦的化學(xué)物質(zhì)和行為亦受到腸道菌群改變的影響。研究[19]表明短暫的飲食改變可引起腸道菌群結(jié)構(gòu)改變，同時(shí)伴隨腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在特定區(qū)域(如海馬和杏仁核)發(fā)生改變。

腸道菌群影響下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸，可能是IBS的發(fā)病機(jī)制。Sudo等[20]發(fā)現(xiàn)幼年時(shí)定植嬰兒雙歧桿菌可使升高的皮質(zhì)醇恢復(fù)正常，定植致病性大腸桿菌使皮質(zhì)醇升高，成年時(shí)期再定植相應(yīng)菌群則無此效應(yīng)，提示腸道微生態(tài)參與HPA軸的發(fā)育。應(yīng)激可改變胃腸動(dòng)力和促炎因子增加，促炎因子可作用于垂體并激活HPA軸，最終導(dǎo)致IBS癥狀的發(fā)生。微生物還影響來自胃腸道的丘腦投射，使投射到達(dá)較高的皮質(zhì)區(qū)(腦島、前扣帶皮層和眶額皮層)，這些部位可調(diào)節(jié)內(nèi)臟信號(hào)的認(rèn)知加工和整合以及與情緒或應(yīng)激相關(guān)的信息，引發(fā)自主神經(jīng)和行為反應(yīng)，繼而引起IBS癥狀。

腦功能和行為變化還與代謝產(chǎn)物有關(guān)，5-HT可調(diào)節(jié)CNS(情感、認(rèn)知、壓力和內(nèi)臟感覺)和ENS(胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌)，其合成需腸道菌群的作用。給予無菌動(dòng)物移植微生物或補(bǔ)充益生菌后可使血漿色氨酸濃度恢復(fù)正常，提示腸道微生物、CHS和ENS之間互相作用。色氨酸還可通過犬尿氨酸調(diào)節(jié)CNS和ENS；腸道菌群可通過直接或間接作用于該途徑的IDO和TDO來調(diào)節(jié)CNS和ENS[21]。IBS患者血漿IDO/TDO比值較健康對(duì)照組明顯升高，并與IBS癥狀嚴(yán)重程度和精神心理障礙相關(guān)。短鏈脂肪酸可能是調(diào)節(jié)微生物-腦-腸軸的重要信號(hào)分子，丁酸可增加內(nèi)臟敏感性，還可抑制組蛋白去乙?；{(diào)節(jié)腸道巨噬細(xì)胞的功能，參與調(diào)節(jié)腦-腸軸[22]。目前認(rèn)為腸道菌群在腦-腸軸中的作用表現(xiàn)為黏膜免疫激活，從而破壞上皮屏障功能，這可能導(dǎo)致IBS患者內(nèi)臟敏感性升高和腸道動(dòng)力障礙，繼而影響大腦功能。

三、結(jié)語

目前腸道微生態(tài)失調(diào)與IBS發(fā)病的相關(guān)性越來越受到重視。腸道微生態(tài)可能通過改變黏膜通透性、激活免疫反應(yīng)、改變胃腸動(dòng)力和影響腦-腸軸等促進(jìn)IBS的發(fā)生、發(fā)展。而微生物-腦-腸軸的提出可能有助于更好地闡明IBS發(fā)病機(jī)制。隨著對(duì)腸道微生態(tài)在IBS發(fā)病中的不斷深入研究和認(rèn)識(shí)，通過干預(yù)腸道微生態(tài)可能成為治療IBS的重要手段。

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(2016-07-21收稿；2016-08-26修回)

Mechanism of Involvement of Intestinal Microbiota in Pathogenesis of Irritable Bowel Syndrome

ZHUANGXiaojun,CHENMinhu,XIONGLishou.

DepartmentofGastroenterologyandHepatology,theFirstAffiliatedHospital,SunYat-senUniversity,Guangzhou(510080)

XIONG Lishou, Email: xionglishou@263.net

The etiology and pathogenesis of irritable bowel syndrome (IBS) are not fully understood, and intestinal microbiota had been assumed as a possible factor in the pathogenesis of IBS. Increasing evidences have shown that alterations of gut microbiota were found in IBS patients and modulation of intestinal microbiota might be effective in the treatment of IBS. This article reviewed the mechanism of involvement of intestinal microbiota in pathogenesis of IBS by altering mucosal permeability, activating immune reaction, disturbing gastrointestinal motility and affecting brain-gut axis.

Irritable Bowel Syndrome; Intestinal Microbiota; Permeability; Immunity; Gastrointestinal Motility; Microbe-Gut-Brain Axis

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.012

*本文通信作者，Email: xionglishou@263.net