姚揚(yáng) 楊佳佳 汪志云

摘 要：腦-腸軸，即腦與胃腸激素之間的相互作用關(guān)系已研究多年。腦-腸軸是一種雙向的信息交流，它不但調(diào)節(jié)了胃腸功能的穩(wěn)態(tài)而且與更高級(jí)的情緒與認(rèn)知功能相關(guān)。進(jìn)食時(shí)，消化道會(huì)分泌很多激素并通過外周途徑影響不同的組織器官，包括大腦。而下丘腦在能量代謝、營(yíng)養(yǎng)平衡以及攝食行為調(diào)控中起到重要的作用，它能將內(nèi)臟功能與海馬、杏仁核及皮層等肢體功能進(jìn)一步整合起來。這些腦區(qū)主要參與大腦的高級(jí)功能，如認(rèn)知功能、及情緒的調(diào)節(jié)?，F(xiàn)對(duì)近年來不同胃腸激素對(duì)學(xué)習(xí)與記憶的調(diào)節(jié)功能進(jìn)行綜述。了解這類激素在記憶中的作用，將有助于尋找治療與學(xué)習(xí)記憶障礙相關(guān)神經(jīng)疾病的新型治療策略。

關(guān)鍵詞：腦-腸軸；胃腸激素；海馬；學(xué)習(xí)記憶

中圖分類號(hào)：R388.6 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.015

文章編號(hào)：1006-1959（2018）14-0046-03

Abstract：Gut-brain Axis，the interaction between brain and gastrointestinal hormones has been studied for many years.The gut-brain Axis is a two-way communication of information，which not only regulates the homeostasis of gastrointestinal function，but also is related to higher emotional and cognitive functions.When eating，the digestive tract secretes many hormones and affects different tissues and organs，including the brain，through peripheral pathways.The hypothalamus plays an important role in the regulation of energy metabolism，nutritional balance and feeding behavior.It can further integrate visceral function with hippocampus，amygdala and cortex.These areas are mainly involved in advanced functions of the brain，such as cognitive function，and emotional regulation.This paper reviews the regulation of different gastrointestinal hormones on learning and memory in recent years.Understanding the role of these hormones in memory will help to find new strategies for the treatment of neurological disorders associated with learning and memory disorders.

Key words：Gut-brain Axis；Gastrointestinal hormones；Hippocampus；Learning and memory

腦-腸軸（Gut-brain Axis ，GBA）不但對(duì)消化系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用，也能對(duì)高級(jí)認(rèn)知功能產(chǎn)生影響[1]。GBA的功能是監(jiān)視胃腸功能并整合胃腸系統(tǒng)，同時(shí)將腦中的認(rèn)知、情緒中心與腸反射、腸道通透性、免疫激活以及內(nèi)分泌信號(hào)系統(tǒng)等外周的消化道功能聯(lián)系起來。這是一個(gè)雙向的交流網(wǎng)絡(luò)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（腦和脊髓）、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)及下丘腦-垂體-腎上腺軸[2]。人體胃腸系統(tǒng)是產(chǎn)生激素最多的器官。下丘腦中存在饑餓和飽腹控制中心，包括下丘腦弓形核，它允許外周的肽類和蛋白進(jìn)入并直接作用于其中的神經(jīng)元上。這些神經(jīng)元同時(shí)共表達(dá)多種其他肽類，它們可以刺激進(jìn)食使動(dòng)物增重。除此之外，弓形核內(nèi)的神經(jīng)元還表達(dá)一些能夠抑制攝食使動(dòng)物減重的肽類[3]。下丘腦負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)內(nèi)臟活動(dòng)并參與整合海馬、杏仁核及大腦皮層等邊緣系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的功能。本綜述總結(jié)了這些在大腦的學(xué)習(xí)記憶功能中發(fā)揮重要作用的胃腸激素，有望為記憶障礙相關(guān)疾病的治療提供潛在選擇。

1海馬在記憶中的作用及相關(guān)信號(hào)通路

海馬與杏仁核、丘腦、下丘腦、基底核及扣帶回一并組成了邊緣系統(tǒng)。海馬與空間記憶及情景記憶高度相關(guān)，海馬中產(chǎn)生的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)（long-term potentiation，LTP）被廣泛認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶的基礎(chǔ)。LTP細(xì)胞學(xué)機(jī)制取決于海馬CA1區(qū)中的不同的調(diào)節(jié)通路。在海馬中，LTP的誘導(dǎo)與谷氨酸受體的反復(fù)激活及突觸后細(xì)胞的興奮性去極化相關(guān)，后者是由鈉離子通道的開放造成的。而鈉離子通道的開放又進(jìn)一步使電壓門控和配體門控的鈣通道開放，鈣離子的內(nèi)流使得鈣依賴的蛋白激酶激活，從而調(diào)節(jié)突觸后細(xì)胞的功能。值得注意的是，LTP活動(dòng)也與其他的信號(hào)通路高度相關(guān)，例如PI3K信號(hào)通路、CREB 通路以及ERK/MAPK通路。神經(jīng)元具有結(jié)構(gòu)和功能的可塑性（突觸可塑性），這一特性有助于細(xì)胞學(xué)層面的學(xué)習(xí)。學(xué)習(xí)記憶過程中涉及多種信號(hào)通路，其中最主要的是谷氨酸能信號(hào)系統(tǒng)、膽堿能信號(hào)系統(tǒng)及第二信使系統(tǒng)。

2不同的胃腸激素對(duì)認(rèn)知功能的作用

2.1胃饑餓素與記憶胃饑餓素（Ghrelin） 發(fā)現(xiàn)于1999年，含有28 個(gè)氨基酸殘基，它能夠有效促進(jìn)生長(zhǎng)激素促分泌激素的釋放。胃饑餓素在人體內(nèi)分布十分廣泛，除胃、結(jié)腸、胎盤、胰腺、腎臟、性腺等外周組織外，還有越來越多的研究表明它還分布于下丘腦、腦垂體等中樞組織中，也參與了大腦的認(rèn)知功能。許多研究發(fā)現(xiàn)把它注射到小鼠體內(nèi)能夠提高他們?cè)趯W(xué)習(xí)和記憶測(cè)試中的表現(xiàn)。例如將胃饑餓素直接注射到海馬CA1區(qū)，可以增加突觸密度及LTP的產(chǎn)生，并且可以改善由MK-801（非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑）造成的學(xué)習(xí)記憶障礙[1]。除此之外，Carlini等人發(fā)現(xiàn)胃饑餓素對(duì)抑郁癥、恐懼等焦慮和情緒障礙能夠產(chǎn)生影響，可改善抑郁動(dòng)物的行為[2]。給予胃饑餓素后，可以改善焦慮相關(guān)記憶的維持[3]或阿爾茨海默病動(dòng)物模型的認(rèn)知功能[4]。最近，Jeffrey Davies的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的證據(jù)進(jìn)一步表明，胃饑餓素能夠刺激腦細(xì)胞分化和繁殖，其機(jī)制是通過激活神經(jīng)發(fā)生基因-纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子[5]。但也有少數(shù)研究表明給予低濃度的胃饑餓素對(duì)空間記憶產(chǎn)生的損傷[6]，因此，胃饑餓素對(duì)于不同記憶的作用及分子機(jī)制還有待于深入研究。

2.2胰高血糖素樣肽-1與記憶 胰高血糖素樣肽-1 （ Glucagon like peptide-1， GLP-1） 是一種腸促胰島素，其生物活性包括刺激胰島素分泌和生物合成、抑制食物攝入等多種生理作用。主要分布于胰腺、胃腸道、腎臟、心臟、肺動(dòng)脈、下丘腦核團(tuán)、中腦緣系統(tǒng)和后腦。研究發(fā)現(xiàn)GLP-1與胰島素有著極為相似的特性，對(duì)一些退行性過程的發(fā)生有改善作用。它能夠改善阿爾茨海默癥和帕金森癥的記憶形成，其機(jī)制包括保護(hù)突觸以及突觸功能、增強(qiáng)神經(jīng)發(fā)生、減少凋亡從而保護(hù)神經(jīng)元免受氧化應(yīng)激損傷，還可以減少淀粉樣蛋白的形成、減少大腦中的慢性炎癥等[7]。GLP-1受體在一些記憶過程中及突觸可塑性的調(diào)節(jié)中起到了很重要的作用。例如給予GLP-1 受體激動(dòng)劑可以顯著改善糖尿病模型小鼠的記憶能力及突觸可塑性[8， 9]。GLP-1受體敲除小鼠的突觸可塑性及認(rèn)知過程、特別是物體認(rèn)知及空間學(xué)習(xí)受到影響[10]。而GLP-1的一些同類物，可以改善認(rèn)知的調(diào)節(jié)并且被證實(shí)可以通過血腦屏障。也有文獻(xiàn)證實(shí)，GLP-1在神經(jīng)元表達(dá)后，可以保護(hù)神經(jīng)元免除神經(jīng)毒性影響，減少海馬神經(jīng)元的凋亡，改善空間和聯(lián)想學(xué)習(xí)，其激動(dòng)劑通過Akt/GSK-3β/β-catenin通路改善阿爾茨海默癥模型小鼠的記憶損傷[11]。

2.3 瘦素（leptin）與記憶瘦素（ leptin） 是一種主要由脂肪組織分泌的激素，進(jìn)入血液循環(huán)后可以調(diào)節(jié)糖類、脂肪和能量代謝，起到增加代謝、減少攝食的作用。瘦素受體在外周和中樞廣泛分布，廣泛存在于全身各個(gè)組織。自從在海馬體中發(fā)現(xiàn)了大量存在的瘦素受體后，其與學(xué)習(xí)記憶的關(guān)系就受到了大量關(guān)注。研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，瘦素確能影響海馬依賴的學(xué)習(xí)和記憶，其受體激活后能夠改變神經(jīng)元的興奮性從而參與認(rèn)知過程，對(duì)海馬的突觸可塑性進(jìn)行調(diào)節(jié)[11]。例如瘦素受體缺乏的肥胖嚙齒類動(dòng)物在長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)及長(zhǎng)時(shí)程抑制中都出現(xiàn)損害，而向海馬CA1區(qū)注射瘦素，可以改善記憶功能。瘦素對(duì)記憶的調(diào)節(jié)作用機(jī)制與其對(duì)NMDA受體的調(diào)節(jié)作用有關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)它能夠增加功能NMDA受體的密度，從而增加的突觸后受體的功能[11]。還通過選擇性增強(qiáng)NMDA受體功能而促進(jìn)短時(shí)程增強(qiáng)向長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)的轉(zhuǎn)化，其機(jī)制是通過PI3K和MAPK依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑實(shí)現(xiàn)。最近的研究顯示leptin的功能異常與阿爾茨海默癥（AD）有關(guān)[12]。在AD模型中，皮下注射瘦素可以改善記憶，特別是恐懼相關(guān)記憶，其機(jī)制可能是leptin抑制淀粉樣蛋白的沉積，減少tau蛋白磷酸化，從而改善認(rèn)知功能。因此提示瘦素水平或許可作為一種用來預(yù)測(cè)癡呆的生物標(biāo)志物[13]。盡管如此，仍有少部分結(jié)果并不支持這一觀點(diǎn)，因此有關(guān)leptin與AD發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系仍有待進(jìn)一步的研究。

2.4 胃泌素釋放激素（gastrin-releasing peptide，GRP） 與記憶1970年意大利羅馬大學(xué)[14]，發(fā)現(xiàn)兩種歐洲的盤舌蟾科家族皮膚的乙醇提取物中發(fā)現(xiàn)，蛙皮素對(duì)血管平滑肌和胃液分泌有促進(jìn)作用。蛙皮素在哺乳動(dòng)物中的同類物胃泌素釋放激素（gastrin-releasing peptide，GRP）和神經(jīng)介素B（neuromedin B，NMB）。GRP在中樞神經(jīng)內(nèi)也有分布，下丘腦中的含量最多，丘腦和海馬次之。

研究已經(jīng)證明GRP信號(hào)系統(tǒng)的異常在多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮重要作用，例如癲癇、焦慮、帕金森、阿爾茨海默以及自閉癥等[15]。GRP受體在神經(jīng)元的胞體和樹突都有表達(dá)，這種分布提示它可能參與調(diào)節(jié)突觸傳遞，從而影響海馬依賴的認(rèn)知功能。已有大量的研究表明參與調(diào)節(jié)情感記憶與恐懼[16]。而后大量的研究證實(shí)給予海馬或者杏仁核GRP受體抑制劑會(huì)損傷條件性恐懼記[17]。由此可見，GRP受體可能作為改善神經(jīng)退行性疾病造成的認(rèn)知障礙的藥理靶點(diǎn)。近期的研究則進(jìn)一步闡明了GRP信號(hào)系統(tǒng)與記憶關(guān)系的深層次機(jī)制，例如研究發(fā)現(xiàn)GRP可以調(diào)節(jié)海馬區(qū)神經(jīng)發(fā)生，與神經(jīng)發(fā)育相關(guān)，由此參與到海馬神經(jīng)環(huán)路的功能中。而我們的研究也發(fā)現(xiàn)GRP可以通過突觸前機(jī)制直接調(diào)節(jié)海馬谷氨酸能突觸傳遞，外源性的GRP受體的激活劑都可以有效改善血管性癡呆導(dǎo)致的空間認(rèn)知功能和突觸可塑性[18，19]。

3結(jié)論

這些腦-腸激素對(duì)于學(xué)習(xí)記憶都能夠產(chǎn)生影響，特別是在一些以認(rèn)知功能損傷為主要特征的神經(jīng)退行性疾病中。目前，神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變?nèi)绨柎暮Ｄ〖芭两鹕“l(fā)病率有上升趨勢(shì)，而其治療方法僅僅停留在控制癥狀上。因此，尋找不僅能改善記憶損害癥狀、且能防治神經(jīng)退行性變過程進(jìn)展的治療靶點(diǎn)十分關(guān)鍵。由于這些腦-腸激素可以輕松通過血腦屏障，因此將它們作為治療方案優(yōu)勢(shì)明顯。但這些不同激素的作用靶點(diǎn)的研究尚不明確，例如其特異性的腦區(qū)、受體類型和分子通路機(jī)制等。另外針對(duì)不同的神經(jīng)系統(tǒng)疾病其使用劑量、是否產(chǎn)生副作用等問題也需要進(jìn)一步明確。未來對(duì)這些問題的深入研究將為認(rèn)知功能障礙的防治提供新思路和藥物作用的新靶點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Goshadrou F，Kermani M，Ronaghi A，et al.The effect of ghrelin on MK-801 induced memory impairment in rats[J].Peptides，2013，44（6）：60-65.

[2]Carlini VP，Machado DG，Buteler F，et al.Acute ghrelin administration reverses depressive-like behavior induced by bilateral olfactory bulbectomy in mice.J].Peptides，2012，35（2）：160-165.

[3]Meyer RM，Anthony BR，Liu E，et al.A ghrelin-growth hormone axis drives stress-induced vulnerability to enhanced fear[J].Molecular Psychiatry，2014，19（12）：1284-1294.

[4]Moon M，Choi JG，Nam DW，et al.Ghrelin ameliorates cognitive dysfunction and neurodegeneration in intrahippocampal amyloid-β1-42 oligomer-injected mice[J].Journal of Alzheimers Disease Jad，2011，23（1）：147.

[5]Morgan AH，Rees DJ，Andrews ZB，et al.Ghrelin mediated neuroprotection -A possible therapy for Parkinson's disease[J].Neuropharmacology，2017（12）：23.

[6]Zhao Z，Liu H，Xiao K，et al.Ghrelin administration enhances neurogenesis but impairs spatial learning and memory in adult mice[J].Neuroscience，2014，257（C）：175-185.

[7]Hlscher C.Potential Role of Glucagon-Like Peptide-1 （GLP-1）in Neuroprotection[J].Cns Drugs，2012，26（10）：871-882.

[8]Gault V A，Hlscher C.GLP-1 receptor agonists show neuroprotective effects in animal models of diabetes[J].Peptides，2018（100）：101-107.

[9]Cai XS，Tan ZG，Li JJ，et al.Glucagon-Like Peptide-1 （GLP-1）Treatment Ameliorates Cognitive Impairment by Attenuating Arc Expression in Type 2 Diabetic Rats[J].Medical Science Monitor International Medical Journal of Experimental &Clinical; Research，2017（23）：4334.

[10]Abbas T，F(xiàn)aivre E，Hlscher C.Impairment of synaptic plasticity and memory formation in GLP-1 receptor KO mice：Interaction between type 2 diabetes and Alzheimer's disease[J].Behavioural Brain Research，2009，205（1）：265-271.

[11]Wang Y，Chen S，Xu Z，et al.GLP-1 receptor agonists downregulate aberrant GnT-III expression in Alzheimer's disease models through the Akt/GSK-3β/β-catenin signaling[J].Neuropharmacology，2017（131）：190-199.

[12]Mcguire MJ，Ishii M.Leptin Dysfunction and Alzheimer's Disease：Evidence from Cellular，Animal，and Human Studies[J].Cellular&Molecular; Neurobiology，2016，36（2）：203.

[13]Magalhes CA，Carvalho MG，Sousa LP，et al.Leptin in Alzheimer's disease[J].Clinica Chimica Acta，2015（450）：162-168.

[14]Anastasi A，Erspamer V，Bucci M.Isolation and structure of bombesin and alytesin，2 analogous active peptides from the skin of the European amphibians Bombina and Alytes[J].Experientia，1971，27（2）：166-167.

[15]Marchezan J，Becker M，Schwartsmann G，et al.A Placebo-Controlled Crossover Trial of Gastrin-Releasing Peptide in Childhood Autism[J].Clinical Neuropharmacology，2019，40（3）：108.

[16]Roesler R，Kent P，Schroder N，et al.Bombesin receptor regulation of emotional memory[J].Reviews in the Neurosciences，2012，23（5-6）：571-586.

[17]Murkar A，Kent P，Cayer C，et al.Gastrin-Releasing Peptide attenuates fear memory reconsolidation[J].Behavioural Brain Research，2018（16）：347：255-262.

[18]Yang J，Yao Y，Wang L，et al.Gastrin-releasing peptide facilitates glutamatergic transmission in the hippocampus and effectively prevents vascular dementia induced cognitive and synaptic plasticity deficits[J].Experimental Neurology，2017，287（Pt 1）：75-83.

[19]Yao Y，Wang F，Yang X，et al.Bombesin attenuated ischemia-induced spatial cognitive and synaptic plasticity impairment associated with oxidative damage.[J].Biomedicine & pharmacotherapy = Biomedecine & pharmacotherapie，2018（103）：87-93.

收稿日期：2018-5-22；修回日期：2018-5-31

編輯/雷華