何小建 王 雯 張志堅(jiān) 林克榮 李達(dá)周 王 蓉 劉建強(qiáng) 陳志平 李海濤

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院消化內(nèi)科(350025)

混合療法與含鉍劑四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌感染的療效觀察

何小建*王 雯#張志堅(jiān) 林克榮 李達(dá)周 王 蓉 劉建強(qiáng) 陳志平 李海濤

南京軍區(qū)福州總醫(yī)院消化內(nèi)科(350025)

背景：含鉍劑四聯(lián)療法是我國(guó)共識(shí)推薦的根除幽門螺桿菌(Hp)感染的一線治療方案，然而鉍劑潛在的腎毒性導(dǎo)致其臨床應(yīng)用存在局限性。目的：評(píng)價(jià)混合療法對(duì)初治Hp感染患者的療效和安全性。方法：納入2014年1月—2015年12月在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院確診Hp感染且未接受過(guò)根除治療的患者152例，隨機(jī)接受混合療法[(埃索美拉唑+阿莫西林)×7 d+(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)×7 d]或含鉍劑四聯(lián)療法[(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍)×14 d]根除Hp治療。根除治療結(jié)束停藥至少4周后復(fù)查14C-或13C-尿素呼氣試驗(yàn)。結(jié)果：兩組患者基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。149例患者最終完成試驗(yàn)?；旌席煼ńMITT和PP根除率分別為97.4%(75/77)和98.7%(75/76)，含鉍劑四聯(lián)療法組分別為89.3%(67/75)和91.8%(67/73)，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)?；旌席煼ńM不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于含鉍劑四聯(lián)療法組(29.9% 對(duì)16.0%,P<0.05)，但無(wú)患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。結(jié)論：混合療法根除Hp感染的療效明顯優(yōu)于含鉍劑四聯(lián)療法，盡管不良反應(yīng)有所增加，但患者均可耐受。該療法可用于Hp感染的一線治療。

幽門螺桿菌； 混合療法； 含鉍劑四聯(lián)療法； 根除； 安全

幽門螺桿菌(Hp)是一種常見(jiàn)細(xì)菌，全球近半數(shù)人口存在Hp感染，發(fā)展中國(guó)家感染率較高，發(fā)達(dá)國(guó)家相對(duì)較低。Hp感染是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤、胃癌等疾病的主要病因，世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)已于1994年將Hp列為Ⅰ類致癌原，并建議在全球范圍內(nèi)進(jìn)行抗Hp治療。既往根除Hp感染最常用的是標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法，即質(zhì)子泵抑制劑(PPI)+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑，然而隨著Hp耐藥率的逐年上升，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的有效根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%[1-3]。為提高Hp根除率，近年來(lái)相關(guān)國(guó)際共識(shí)推薦了一些新的根除治療方案，包括含鉍劑四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法、混合療法等，其中含鉍劑四聯(lián)療法是我國(guó)共識(shí)推薦的根除Hp感染的一線治療方案[4]。2011年Hsu等[5]在序貫療法和伴同療法的基礎(chǔ)上提出了混合療法，具體方案為(埃索美拉唑+阿莫西林)×7 d+(埃索美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)×7 d，根除率達(dá)到97.4%。本研究通過(guò)與含鉍劑四聯(lián)療法比較，評(píng)價(jià)混合療法對(duì)初治Hp感染患者的療效和安全性，以期為臨床Hp根除治療方案的選擇提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

收集2014年1月—2015年12月在南京軍區(qū)福州總醫(yī)院經(jīng)胃鏡檢查診斷為Hp感染相關(guān)胃炎或消化性潰瘍的患者152例，樣本量符合Power and Sample Size軟件計(jì)算得到的樣本量范圍。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃鏡活檢組織切片染色或13C-尿素呼氣試驗(yàn)(13C-UBT)陽(yáng)性，確診Hp現(xiàn)癥感染；②既往未接受過(guò)Hp根除治療；③年齡18～70歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗菌藥物、鉍劑、PPI或H2受體拮抗劑；②青霉素過(guò)敏；③既往有食管、胃、十二指腸手術(shù)史；④惡性腫瘤以及嚴(yán)重心、肝、腎功能損害；⑤妊娠、哺乳期婦女；⑥患有精神疾病，影響觀察過(guò)程；⑦長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素或非甾體消炎藥。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，入組患者均簽署知情同意書。

二、藥物和治療方案

埃索美拉唑鎂腸溶片(商品名：耐信，阿斯利康制藥有限公司，20 mg/片)；阿莫西林膠囊(商品名：阿莫仙，珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司，250 mg/粒)；克拉霉素片(商品名：克拉仙，上海雅培制藥有限公司，250 mg/片)；甲硝唑片(輔仁藥業(yè)集團(tuán)有限公司，200 mg/片)；膠體果膠鉍膠囊(商品名：安特，山西安特生物制藥股份有限公司，100 mg/粒)。

按隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為2組?；旌席煼ńM：前7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林1 g bid，后7 d口服埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林 1 g bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑400 mg bid。含鉍劑四聯(lián)療法組：埃索美拉唑20 mg bid+阿莫西林 1 g bid+克拉霉素500 mg bid+膠體果膠鉍200 mg tid，口服14 d。

三、療效和安全性評(píng)估

根除治療結(jié)束停藥至少4周后復(fù)查14C-UBT或13C-UBT，陰性者判斷為Hp根除。治療期間觀察藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況

根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最初共152例患者入選并隨機(jī)進(jìn)入混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組，混合療法組77例，含鉍劑四聯(lián)療法組75例，兩組間性別構(gòu)成、平均年齡、疾病種類差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表 1)。

二、Hp根除情況

混合療法組1例患者失訪，含鉍劑四聯(lián)療法組2例患者失訪，兩組14C-或13C-UBT復(fù)查結(jié)果陰性者分別為75例和67例。根據(jù)ITT分析，混合療法組根除率為97.4%，含鉍劑四聯(lián)療法組為89.3%；根據(jù)PP分析，混合療法組根除率為 98.7%，含鉍劑四聯(lián)療法組為 91.8%。兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)(表 2)。

三、安全性

兩組具體不良反應(yīng)發(fā)生情況見(jiàn)表3，混合療法組不良反應(yīng)發(fā)生率為29.9%， 含鉍劑四聯(lián)療法組為16.0%，兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.124,P=0.032)。不良反應(yīng)以納差、惡心、嘔吐、腹脹、皮疹為主，癥狀輕微，治療結(jié)束后 2～4 d即自行緩解或消失，無(wú)患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥。

表1 混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組一般情況比較

表3 混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

表2 混合療法組和含鉍劑四聯(lián)療法組Hp根除率比較

討 論

自1983年首次從慢性活動(dòng)性胃炎患者的胃黏膜活檢組織中成功分離Hp至今，Hp相關(guān)研究的歷史已有30余年，Hp感染與多種胃腸道和胃腸道外疾病密切相關(guān)已為臨床醫(yī)師所周知，其根除治療成為消化科醫(yī)師臨床工作的重要組成部分。隨著對(duì)Hp研究的不斷深入，Hp感染的根除治療已取得巨大進(jìn)展，但Hp對(duì)抗菌藥物耐藥仍是臨床根除治療面臨的難題。一項(xiàng)對(duì)我國(guó)2008—2010年間Hp耐藥情況的分析研究顯示，Hp對(duì)甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率分別為69.7%、37.8%、4.9%和2.3%[6]。目前對(duì)Hp根除治療方案是否可行的評(píng)價(jià)一般采用Graham等[7]提出的療效報(bào)告卡，這一評(píng)級(jí)系統(tǒng)將Hp的ITT根除率分為5級(jí)：≥95% 為A級(jí)(優(yōu)秀)，90%～94%為B級(jí)(良好)，85%～89%為C級(jí)(可接受)，81%～84%為D級(jí)(差)，≤80%為F級(jí)(不可接受)，其中A、B、C級(jí)為可行方案，A、B級(jí)為推薦方案，F(xiàn)級(jí)為淘汰方案。我國(guó)克拉霉素耐藥率較高，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率已低于或遠(yuǎn)低于80%，應(yīng)予淘汰或至少不適合在我國(guó)大部分地區(qū)使用[8]。歐洲Masstricht Ⅳ共識(shí)報(bào)告明確提出：在克拉霉素高耐藥率地區(qū)，首先推薦含鉍劑四聯(lián)方案，如無(wú)鉍劑，則推薦序貫療法或伴同療法；在克拉霉素低耐藥率地區(qū)，除標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)方案外，亦推薦含鉍劑四聯(lián)方案作為一線方案[9]。最新Maastricht Ⅴ共識(shí)報(bào)告亦推薦在克拉霉素高耐藥率地區(qū)使用含鉍劑四聯(lián)療法或非鉍劑四聯(lián)伴同療法[10]。我國(guó)關(guān)于Hp感染處理的共識(shí)報(bào)告指出，無(wú)論是一線還是補(bǔ)救治療，均可使用由PPI、鉍劑和兩種抗菌藥物組成的四聯(lián)方案[4]。

作為一種局部抗菌劑，鉍劑在Hp感染治療中的作用機(jī)制復(fù)雜，可能與抑制細(xì)胞壁合成、蛋白質(zhì)合成、細(xì)胞膜功能和ATP生成有關(guān)，亦可能通過(guò)抑制細(xì)菌三羧酸循環(huán)中的延胡索酸酶發(fā)揮作用，且鉍劑與抗菌藥物具有協(xié)同作用[11]。根除治療方案的療程也是決定Hp根除效果的重要因素。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[12]顯示，7 d含鉍劑四聯(lián)方案(PPI+甲硝唑+四環(huán)素+枸櫞酸鉍鉀)根除療效不佳，ITT根除率僅為79.1%，如將療程延長(zhǎng)至10 d，則根除率可提高至88.9%。另有研究[13]比較7 d與14 d療程含鉍劑四聯(lián)方案(PPI+阿莫西林+克拉霉素+枸櫞酸鉍鉀)在初治患者中的Hp根除率，結(jié)果顯示14 d 療程的ITT根除率顯著優(yōu)于7 d療程(93.7%對(duì) 80.0%)，該研究中克拉霉素耐藥率為18.0%，提示延長(zhǎng)療程至14 d的含鉍劑四聯(lián)方案可部分克服克拉霉素耐藥，降低細(xì)菌負(fù)荷量。本研究中含鉍劑四聯(lián)療法(PPI+阿莫西林+克拉霉素+膠體果膠鉍)ITT根除率為89.3%，略低于上述研究報(bào)道，達(dá)到Hp根除療效報(bào)告卡的C級(jí)水平。

鉍劑短期應(yīng)用安全性高，然而潛在的腎毒性導(dǎo)致其臨床應(yīng)用存在局限性。2011年，Hsu等[5]首次提出14 d序貫-伴同混合療法，即在10 d序貫療法的基礎(chǔ)上將療程延長(zhǎng)至14 d，并將阿莫西林的使用貫穿整個(gè)療程(前7 d：PPI+阿莫西林，后7 d為經(jīng)典伴同療法：PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑)，該療法不僅能降低細(xì)菌負(fù)荷量，還能克服克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥。研究結(jié)果顯示混合療法ITT根除率為97.4%，達(dá)到A級(jí)水平；研究對(duì)象的Hp耐藥性分析顯示甲硝唑、克拉霉素、阿莫西林耐藥率分別為56%、7%和2%。本研究中混合療法組ITT根除率為97.4%(A級(jí))，與Hsu等[5]的研究結(jié)果相同。Hsu等[5]的研究中混合療法的不良反應(yīng)發(fā)生率為14.5%，本研究中混合療法不良反應(yīng)發(fā)生率雖顯著高于含鉍劑四聯(lián)療法(29.9%對(duì)16.0%)，但癥狀均較輕微且可自行緩解或消失，未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，混合療法仍是一種安全、有效的Hp根除治療方案。

Hp對(duì)抗菌藥物耐藥是根除治療失敗最主要的原因，因此對(duì)Hp耐藥性的研究具有重要臨床價(jià)值。本研究的不足之處在于未開展藥敏試驗(yàn)進(jìn)行Hp耐藥性分析，其原因主要為部分入組患者系采用13C-UBT確診Hp感染，未能獲取胃黏膜組織，而僅對(duì)部分可獲得胃黏膜組織者進(jìn)行藥敏試驗(yàn)將導(dǎo)致樣本量不足、抽樣誤差等問(wèn)題。后續(xù)研究擬納入更多通過(guò)胃鏡活檢組織切片染色確診為Hp感染的病例以彌補(bǔ)上述不足。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示混合療法根除Hp感染的療效明顯優(yōu)于含鉍劑四聯(lián)療法，盡管不良反應(yīng)有所增加，但患者均可耐受，該療法可用于Hp感染的一線治療。由于本研究為非雙盲單中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)且樣本量較小，其結(jié)果需通過(guò)大樣本多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

1 Yan X, Zhou L, Song Z, et a1. Sequential therapy forHelicobacterpylorieradication in adults compared with triple therapy in China: a multiple center, prospective, randomized, controlled trial[J]. Helicobacter, 2011, 16 (Suppl 1): 87.

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3 Malfertheiner P, Bazzoli F, Delchier JC, et al.Helicobacterpylorieradication with a capsule containing bismuth subcitrate potassium, metronidazole, and tetracycline given with omeprazole versus clarithromycin-based triple therapy: a randomised, open-label, non-inferiority, phase 3 trial[J]. Lancet, 2011, 377 (9769): 905-913.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)幽門螺桿菌學(xué)組/全國(guó)幽門螺桿菌研究協(xié)作組；劉文忠，謝勇，成虹，等. 第四次全國(guó)幽門螺桿菌感染處理共識(shí)報(bào)告[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (10): 618-625.

5 Hsu PI, Wu DC, Wu JY, et al. Modified sequentialHelicobacterpyloritherapy: proton pump inhibitor and amoxicillin for 14 days with clarithromycin and metronidazole added as a quadruple (hybrid) therapy for the final 7 days[J]. Helicobacter, 2011, 16 (2): 139-145.

6 Song Z, Zhou L, Wang Y, et al. A study to explore HP antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China (multi-center, nation-wide, randomized, control study)[J]. Helicobacter, 2011, 16 (Suppl 1) : 117-118.

7 Graham DY, Lu H, Yamaoka Y. A report card to gradeHelicobacterpyloritherapy[J]. Helicobacter, 2007, 12 (4): 275-278.

8 劉文忠，蕭樹東. 幽門螺桿菌新國(guó)際共識(shí)解讀[J]. 胃腸病學(xué), 2012, 17 (1): 1-4.

9 Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al; European Helicobacter Study Group. Management ofHelicobacterpyloriinfection -- the Maastricht Ⅳ/ Florence Consensus Report[J]. Gut, 2012, 61 (5): 646-664.

10 劉文忠. 《幽門螺桿菌感染的處理: Maastricht Ⅴ/Florence共識(shí)報(bào)告》解讀[J]. 胃腸病學(xué), 2016, 21 (10): 577-584.

11 張維，陸紅. 含鉍劑的根除幽門螺桿菌方案在我國(guó)應(yīng)用的經(jīng)驗(yàn)與建議[J]. 中華消化雜志, 2014, 34 (9): 646-648.

12 鄭青，戴軍，李曉波，等. 以泮托拉唑?yàn)榛A(chǔ)的三聯(lián)和四聯(lián)療法根除幽門螺桿菌療效比較——一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、開放、平行對(duì)照研究[J]. 胃腸病學(xué), 2009, 14 (1): 8-11.

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(2016-07-25收稿；2016-09-26修回)

Efficacy of Hybrid Therapy and Bismuth Quadruple Therapy in Treatment ofHelicobacterpyloriInfection

HEXiaojian,WANGWen,ZHANGZhijian,LINKerong,LIDazhou,WANGRong,LIUJianqiang,CHENZhiping,LIHaitao.

DepartmentofGastroenterology,FuzhouGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommandofChinesePLA,Fuzhou(350025)

WANG Wen, Email: wangw68@medmail.com.cn

Helicobacterpylori; Hybrid Therapy; Bismuth Quadruple Therapy; Eradication; Safety

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.009

*Email: 627858017@qq.com

#本文通信作者，Email: wangw68@medmail.com.cn

Background: Bismuth quadruple therapy is recommended as a first-line therapeutic regimen forHelicobacterpylori(Hp) infection in China. However, the renal toxicity induced by bismuth resulted in limitation of its clinical use. Aims: To assess the efficacy and safety of hybrid therapy for initial eradication of Hp infection. Methods: One hundred and fifty-two patients proved to be positive for Hp infection and treatment-na?ve at the Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of Chinese PLA from Jan. 2014 to Dec. 2015 were enrolled and randomized to receive either hybrid therapy (esomeprazole and amoxicillin for 7 days, followed by esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin and metronidazole for 7 days) or bismuth quadruple therapy (esomeprazole, amoxicillin, clarithromycin and colloidal bismuth pectin for 14 days). Hp eradication was assessed by14C/13C-urea breath test at a minimum of 4 weeks after the end of treatment. Results: No significant differences were found in general status between the two groups at baseline (P>0.05). A total of 149 patients completed the therapy. In hybrid therapy group the eradication rate was 97.4% (75/77) by ITT analysis and 98.7% (75/76) by PP analysis; while in bismuth quadruple therapy group the eradication rates by ITT and PP analyses were 89.3% (67/75) and 91.8% (67/73), respectively. Hybrid therapy was superior to bismuth quadruple therapy (Pall <0.05). Although the incidence of adverse events was higher in hybrid therapy group than in bismuth quadruple therapy group (29.9%vs. 16.0%,P<0.05), none of the patients discontinued the therapy because of severe adverse events. Conclusions: Hybrid therapy showed better efficacy than bismuth quadruple therapy for treatment of Hp infection, and the adverse events were well tolerated. Hybrid therapy might be used as first-line treatment for Hp infection.