袁柏思 金鑫鑫 路又可 劉 炯 王震凱 魏 娟 康 穎 汪芳裕

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科(210002)

克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD)與臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性的研究

袁柏思*金鑫鑫 路又可 劉 炯 王震凱 魏 娟 康 穎 汪芳裕#

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科(210002)

背景：內(nèi)鏡活動(dòng)性已被作為克羅恩病(CD)治療的評(píng)估終點(diǎn)。CD簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(SES-CD)是一種簡(jiǎn)單、易用的內(nèi)鏡評(píng)分方法，目前關(guān)于SES-CD與非侵入性炎癥相關(guān)指標(biāo)關(guān)系的研究尚少。目的：探討SES-CD與臨床和實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性，確定適宜的判斷CD內(nèi)鏡活動(dòng)性的非侵入性指標(biāo)。方法：納入42例CD患者，行實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)[白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、糞便鈣衛(wèi)蛋白(FC)]檢測(cè)和SES-CD、CD活動(dòng)指數(shù)(CDAI)評(píng)估。以ROC曲線分析各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的預(yù)測(cè)效能，分析SES-CD與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性。結(jié)果：活動(dòng)期CD的PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、FC、SES-CD顯著高于緩解期CD，Hb和Alb顯著低于緩解期CD(P均<0.05)。各項(xiàng)非侵入性指標(biāo)中，僅CDAI和FC預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的ROC曲線下面積(AUC)在0.9以上；CDAI以≥150為界值、FC以正常上限(ULN, ≥50 μg/g)為界值，相應(yīng)敏感性分別為58.8%和100%，特異性分別為100%和60.0%。SES-CD與CDAI、PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、Alb、FC之間存在中度相關(guān)性(P均<0.05)。結(jié)論：SES-CD與臨床和實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)具有較好的相關(guān)性，但傳統(tǒng)炎癥相關(guān)指標(biāo)CDAI、CRP、ESR以ULN為界值無法敏感、準(zhǔn)確地反映CD內(nèi)鏡下活動(dòng)，F(xiàn)C則有較高的準(zhǔn)確性和敏感性，可作為非侵入性指標(biāo)用于CD內(nèi)鏡活動(dòng)性的評(píng)估。

Crohn?。?結(jié)腸鏡檢查； 克羅恩病簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分； 炎癥； 生物學(xué)標(biāo)記； 糞便鈣衛(wèi)蛋白

對(duì)于克羅恩病(Crohn’s disease, CD)患者，有效的抗炎治療可促進(jìn)腸道潰瘍黏膜愈合。盡管黏膜愈合對(duì)CD的遠(yuǎn)期影響仍有爭(zhēng)議，但越來越多的證據(jù)表明黏膜愈合可降低臨床復(fù)發(fā)率、住院率和手術(shù)率[1-4]，因此內(nèi)鏡活動(dòng)性已被作為CD治療的評(píng)估終點(diǎn)。目前已有多種內(nèi)鏡評(píng)分方法用于評(píng)估CD腸道病變的嚴(yán)重程度。CD簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分(Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease, SES-CD)[5]是一種簡(jiǎn)單、易用的內(nèi)鏡評(píng)分方法，便于臨床應(yīng)用，并已被 證實(shí)與CD內(nèi)鏡嚴(yán)重度指數(shù)(Crohn’s Disease Endoscopic Index of Severity, CDEIS)具有良好的相關(guān)性和一致性[5-6]。目前關(guān)于非侵入性實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)是否能判斷CD患者的內(nèi)鏡活動(dòng)性及其與SES-CD關(guān)系的研究尚少。本研究擬對(duì)SES-CD與臨床和實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行探討，以期確定適宜的判斷CD內(nèi)鏡活動(dòng)性的非侵入性指標(biāo)。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

研究對(duì)象為2015年1月—2016年6月在南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的42例CD患者，包括61例次住院信息(7例患者2次，4例3次，1例5次)，采集電子病歷、內(nèi)鏡、影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等臨床數(shù)據(jù)。納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷明確，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病(IBD)學(xué)組于2012年制訂的《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2012年·廣州)》[7]；結(jié)腸鏡以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：不定型的炎癥性腸病；腸道手術(shù)史；合并其他腸道器質(zhì)性疾病如腸結(jié)核、腸道腫瘤等。采用蒙特利爾分型對(duì)確診年齡(age, A)、病變部位(location, L)、疾病行為(behavior, B)進(jìn)行分型[8]。臨床疾病活動(dòng)性的評(píng)估采用CD活動(dòng)指數(shù)(Crohn’s disease activity index, CDAI)，CDAI≥150分為活動(dòng)期，<150分為緩解期。病程≤1個(gè)月者計(jì)為1個(gè)月。納入同期20名健康人作為對(duì)照組，入選者既往無肝炎、結(jié)核、自身免疫性疾病史，無糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物史。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，研究對(duì)象均簽署知情同意書。

二、SES-CD評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

入選CD患者結(jié)腸鏡檢查需到達(dá)回盲部。于內(nèi)鏡下將腸道分為5段，分別為末端回腸、右半結(jié)腸(包括回盲瓣和回盲部)、橫結(jié)腸、左半結(jié)腸和直腸，分別進(jìn)行評(píng)分。評(píng)分項(xiàng)目包括潰瘍大小、潰瘍面積、受累腸道面積和腸腔狹窄，評(píng)分范圍由輕至重為0～3分。SES-CD為各腸段評(píng)分之和，≤3分為緩解，4～10分為輕度活動(dòng)，11～19分為中度活動(dòng)，≥20分為重度活動(dòng)[5,9]。

三、實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)標(biāo)本采集和檢測(cè)

所有受檢者于清晨空腹采集靜脈血4 mL，留取晨起第一次糞便標(biāo)本，CD患者標(biāo)本采集時(shí)間為入院初。以免疫比濁法檢測(cè)C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平，ELISA法檢測(cè)糞便鈣衛(wèi)蛋白(fecal calprotectin, FC)水平，魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率(ESR)，使用血細(xì)胞分析儀檢測(cè)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、血小板(PLT)計(jì)數(shù)、血紅蛋白(Hb)水平，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清白蛋白(Alb)水平。

正常參考值：WBC，(4～10)×109/L；PLT，(100～300)×109/L；CRP，<8 mg/L；ESR，0～15 mm/h；Hb，110～160 g/L；Alb，35～55 g/L；FC，<50 μg/g。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般資料

42例納入研究的CD患者中男性25例，女性17例，61例次住院臨床特征見表1，61例次結(jié)腸鏡檢查的SES-CD見圖1，其中2例次因回盲瓣狹窄而未能到達(dá)末端回腸，根據(jù)小腸MRI圖像判斷末端回腸情況并評(píng)分。健康對(duì)照組男性12例，女性8例，年齡22～63歲，平均(31.9±10.0)歲。兩組間性別構(gòu)成和年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

二、實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)和SES-CD評(píng)估結(jié)果

各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果顯示，CD組(包括活動(dòng)期和緩解期)WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、CRP和ESR均顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)，Alb則顯著低于健康對(duì)照組(P<0.05)?；顒?dòng)期CD的PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、FC、SES-CD顯著高于緩解期CD(P<0.05)，Hb和Alb則顯著低于緩解期CD(P<0.05)，兩亞組間WBC計(jì)數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖2)。

圖1 CD患者SES-CD分布

三、臨床、實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)對(duì)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的預(yù)測(cè)效能

CDAI以及各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的ROC曲線見圖3，CDAI、WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、 CRP、 ESR、 FC、Hb、Alb的AUC及其95%CI分別為0.934(0.867～1.000)、0.703(0.534～0.873)、0.806(0.697～0.915)、0.840(0.695～0.986)、0.758(0.561～0.955)、0.950(0.884～1.000)、0.745(0.581～0.908)和0.850(0.740～0.960)，相應(yīng)P值分別為<0.001、0.055、0.004、0.001、0.015、<0.001、0.021和0.001。其中CDAI以≥150為界值、CRP、ESR、FC以正常上限(ULN)為界值，相應(yīng)敏感性、特異性、陽性預(yù)測(cè)值(PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(NPV)見表2，F(xiàn)C和CDAI預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的準(zhǔn)確性較高，F(xiàn)C敏感性和NPV達(dá)到100%，CDAI特異性和PPV為100%。

圖3 各項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的ROC曲線

四、SES-CD與臨床、實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)相關(guān)性分析

Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析顯示，SES-CD與CDAI、WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、FC呈顯著正相關(guān)，與Hb和Alb呈顯著負(fù)相關(guān)(P均<0.05)；8項(xiàng)指標(biāo)中，除WBC計(jì)數(shù)和Hb為低度相關(guān)外，其余均為中度相關(guān)(圖4)。

表1 CD患者臨床特征

*免疫抑制劑包括硫唑嘌呤、雷公藤、嗎替麥考酚酯

圖2 活動(dòng)期、緩解期CD和健康對(duì)照者實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)和SES-CD比較

指標(biāo)AUC(95%CI)診斷界值敏感性特異性PPVNPVCDAI0．934(0．867～1．000)≥15058．8%100%100%32．3%CRP0．840(0．695～0．986)≥8mg/L66．7%90．0%97．1%34．6%ESR0．758(0．561～0．955)≥15mm/h74．5%70．0%92．1%36．8%FC0．950(0．884～1．000)≥50μg/g100%60．0%92．7%100%

虛線：正常參考值線

討 論

本研究納入42例CD患者，以SES-CD作為CD內(nèi)鏡下腸道病變嚴(yán)重程度指標(biāo)，對(duì)其與CD臨床、血清、糞便生物學(xué)標(biāo)記物的關(guān)系進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示SES-CD的變化與病情活動(dòng)相一致，并與上述指標(biāo)的變化具有一致性和較好的相關(guān)性，F(xiàn)C(≥50 μg/g)能敏感、準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)，CDAI(≥150)的預(yù)測(cè)敏感性較差。

CD病情活動(dòng)導(dǎo)致腸黏膜損傷加重，伴隨一系列炎癥相關(guān)指標(biāo)的變化，但這些指標(biāo)判斷CD病情活動(dòng)的敏感性和特異性不盡相同，臨床應(yīng)用價(jià)值不一。傳統(tǒng)炎癥相關(guān)指標(biāo)如WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、Hb、Alb等，已被大量研究證實(shí)與IBD病情活動(dòng)有關(guān)[10-16]，然而其中WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)的敏感性和特異性均較低，難以準(zhǔn)確反映疾病活動(dòng)狀態(tài)，Hb、Alb則與病程關(guān)系密切。結(jié)腸鏡檢查是評(píng)價(jià)CD末端回腸和結(jié)腸病變的金標(biāo)準(zhǔn)，SES-CD作為一種簡(jiǎn)單、易用、重復(fù)性好的CD內(nèi)鏡評(píng)分方法，被廣泛應(yīng)用于CD回結(jié)腸病變的評(píng)估。一些研究顯示SES-CD與傳統(tǒng)炎癥相關(guān)指標(biāo)CDAI、CRP、ESR具有低-中度相關(guān)性[5-6，9,14-15]，但亦有研究發(fā)現(xiàn)SES-CD與CDAI和CRP相關(guān)性較差[17-19]。一項(xiàng)對(duì)兒科CD患者的研究[17]顯示，治療前SES-CD與兒科CDAI(PCDAI)相關(guān)性較弱，與CRP呈中度相關(guān)；經(jīng)誘導(dǎo)治療獲得臨床緩解后，PCDAI、CRP與SES-CD均無明顯相關(guān)性，提示兩者不適合作為判斷CD內(nèi)鏡活動(dòng)性的指標(biāo)。數(shù)項(xiàng)對(duì)成人CD患者的研究[18-19]同樣顯示臨床疾病活動(dòng)性指標(biāo)如CDAI、Harvey-Bradshaw指數(shù)等與內(nèi)鏡活動(dòng)性的相關(guān)性較差，而SES-CD可作為可靠的CD內(nèi)鏡活動(dòng)性指標(biāo)，用于診斷和療效評(píng)估。本研究結(jié)果顯示，CD患者的WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、Alb與健康對(duì)照組間存在顯著差異，PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、Hb、Alb表現(xiàn)為與病情活動(dòng)或緩解相一致的升高或降低，CDAI、PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、Alb與SES-CD具有中度相關(guān)性。進(jìn)一步的分析發(fā)現(xiàn)這些炎癥相關(guān)指標(biāo)對(duì)內(nèi)鏡下輕度活動(dòng)性病變(SES-CD 4～10分)的判斷準(zhǔn)確性較差，對(duì)損傷較重病變的判斷尚可。鑒于CDAI以及WBC、PLT、CRP、ESR、Hb、Alb即使在基層醫(yī)療單位亦為常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目，這些臨床和血液學(xué)炎癥相關(guān)指標(biāo)可作為內(nèi)鏡下中-重度活動(dòng)性病變病情轉(zhuǎn)歸和治療效果的初步評(píng)估指標(biāo)，在一定程度上反映病情變化，但不利于CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的早期評(píng)估和輕度活動(dòng)性病變的評(píng)估。

鈣衛(wèi)蛋白是一種主要來源于中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的含鈣蛋白，糞便中的鈣衛(wèi)蛋白系由腸黏膜損傷后中性粒細(xì)胞脫顆粒排至腸道，因此檢測(cè)FC可反映IBD患者的腸黏膜炎癥水平。眾多關(guān)于CD病情評(píng)估的研究表明，F(xiàn)C與SES-CD密切相關(guān)，相關(guān)性和發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下活動(dòng)性病變的準(zhǔn)確性優(yōu)于CRP和CDAI[9,17,19-20]，且能兩兩區(qū)分內(nèi)鏡下緩解以及輕、中、重度活動(dòng)性病變[9]，可用于CD治療效果的評(píng)估[17,21]，但有研究顯示FC不適用于評(píng)估單純回腸CD，因?yàn)榧词勾嬖诰薮鬂?，F(xiàn)C仍可處于較低水平[22]。本研究中活動(dòng)期CD的FC顯著高于緩解期，以>50 μg/g(ULN)為界值，F(xiàn)C預(yù)測(cè)CD內(nèi)鏡下活動(dòng)的敏感性和NPV為100%，明顯優(yōu)于CDAI、CRP、ESR等傳統(tǒng)的判斷CD病情活動(dòng)的指標(biāo)，且與SES-CD具有中度相關(guān)性。綜合本研究以及上述既往研究結(jié)果，認(rèn)為FC可作為監(jiān)測(cè)和評(píng)估CD結(jié)腸病變轉(zhuǎn)歸較理想的指標(biāo)。該指標(biāo)具有無創(chuàng)、標(biāo)本易獲取、便于重復(fù)檢測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，可能在一定程度上替代結(jié)腸鏡檢查。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示SES-CD與臨床和實(shí)驗(yàn)室炎癥相關(guān)指標(biāo)具有較好的相關(guān)性，但CDAI、WBC計(jì)數(shù)、PLT計(jì)數(shù)、CRP、ESR、Hb、Alb以ULN為界值無法敏感、準(zhǔn)確地反映CD內(nèi)鏡下活動(dòng)，F(xiàn)C檢測(cè)則有較高的準(zhǔn)確性，與其他臨床、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相比能更敏感地檢測(cè)到內(nèi)鏡下活動(dòng)，可作為非侵入性指標(biāo)用于CD內(nèi)鏡活動(dòng)性的評(píng)估，在一定程度上替代結(jié)腸鏡檢查。本研究的不足之處主要為入組研究對(duì)象大部分為已在外院確診的復(fù)診病例，病程長(zhǎng)短不一，入院前已接受不同藥物治療，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響，并存在一定的選擇偏移，因此本研究結(jié)論尚需大樣本多中心研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

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(2016-07-30收稿；2016-09-05修回)

Correlation between Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) and Clinical and Laboratory Markers in Patients with Crohn’s Disease

YUANBosi,JINXinxin,LUYouke,LIUJiong,WANGZhenkai,WEIJuan,KANGYing,WANGFangyu.

DepartmentofGastroenterology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommandofPLA,Nanjing(210002)

WANG Fangyu, Email: wangfy65@nju.edu.cn

Crohn Disease; Colonoscopy; Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease; Inflammation; Biological Markers; Fecal Calprotectin

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.03.007

*Email: cat409@126.com

#本文通信作者，Email: wangfy65@nju.edu.cn

Background: Endoscopic activity has been used as an endpoint in treatment of Crohn’s disease (CD). Simplified Endoscopic Score for Crohn’s Disease (SES-CD) is a simple and easy-to-use endoscopic scoring system for CD, however, studies evaluating the correlation between SES-CD and noninvasive inflammatory markers are scarce. Aims: To investigate the correlation between SES-CD and clinical and laboratory inflammatory markers for identifying a noninvasive surrogate marker for endoscopic activity of CD. Methods: Forty-two patients with CD were enrolled for detecting laboratory inflammatory markers including leukocyte and platelet count, C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), hemoglobin (Hb), albumin (Alb) and fecal calprotectin (FC); SES-CD and Crohn’ disease activity index (CDAI) were assessed. Predictive performance of these markers for endoscopic activity of CD was analyzed by ROC curve, and the correlation of SES-CD with all these markers was evaluated. Results: The platelet count, CRP, ESR, FC and SES-CD were significantly higher in active CD than in inactive CD, while Hb and Alb were significantly lower in active CD (Pall <0.05). In all the noninvasive markers, only CDAI and FC had an area under the curve (AUC) greater than 0.9 for predicting CD endoscopic activity. Taken 150 as the cut-off value of CDAI and 50 μg/g (the upper limit of normal, ULN) as the cut-off value of FC, the sensitivity of CDAI and FC were 58.8% and 100%, and the specificity were 100% and 60.0%, respectively. SES-CD had moderate correlation with CDAI, platelet count, CRP, ESR, Alb and FC, respectively (Pall <0.05). Conclusions: SES-CD is correlated moderately with the clinical and laboratory inflammatory markers, however, when taken the ULN as cut-off value the conventional inflammatory markers such as CDAI, CRP and ESR are hard to predict sensitively and accurately the endoscopic activity of CD; while FC has fairly high accuracy and sensitivity and can be used as a noninvasive surrogate marker for evaluating endoscopic activity of CD.