●馬世澤 劉傳斌

肥厚型心肌病相關(guān)基因的研究進(jìn)展

●馬世澤 劉傳斌

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種原發(fā)性心肌病，主要表現(xiàn)為心肌非對稱性肥厚和心室腔容積減小，是青少年和運(yùn)動員猝死的首要病因，同時(shí)也是心衰的主要原因之一。HCM主要由基因突變引起，呈常染色體顯性遺傳。現(xiàn)已證實(shí)有超過27個(gè)基因1400余種突變可導(dǎo)致HCM，其中絕大部分是編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因突變。此外，研究還證實(shí)有些HCM與線粒體基因突變有關(guān)，而一些修飾基因可影響HCM的表型。本文就HCM相關(guān)基因的研究進(jìn)展作一個(gè)綜述。

肥厚型心肌??；基因；基因突變；機(jī)制

肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）是以心肌非對稱性肥厚和心室腔容積減小為主要特征的原發(fā)性心肌病，發(fā)病率約為0.2%[1,2]。有研究估測，我國大約有100萬肥厚型心肌病患者[3]。HCM患者容易發(fā)生惡性心臟事件，是青少年和運(yùn)動員猝死的首要病因，同時(shí)也是心衰的主要原因之一，年死亡率可達(dá)到3%～6%[4,5]。本文就HCM相關(guān)基因的研究進(jìn)展作一個(gè)綜述。

1 HCM突變基因

1 .1編碼肌小節(jié)結(jié)構(gòu)蛋白的基因

1.1.1 MYH7∶MYH7定位于染色體14q11.2-q13，全長約23kb，由40個(gè)外顯子組成，編碼β-肌球蛋白重鏈，其突變導(dǎo)致的HCM最為常見，約占總發(fā)病人數(shù)的25%～35%[6]。目前研究認(rèn)為，攜帶MYH7基因突變的HCM患者表型多為“惡性”，表現(xiàn)為心肌肥厚程度重，發(fā)病年齡早，猝死率高[7]。

1.1.2 MYBPC3∶MYBPC3定位于染色體11p11.2，全長21kb，包含35個(gè)外顯子，編碼肌球蛋白結(jié)合蛋白C，其突變導(dǎo)致的HCM僅次于MYH7基因，約占HCM患者的20%～25%[8]。與其他基因相比，MYBPC3基因突變導(dǎo)致的HCM多為“良性”表型，表現(xiàn)為中年或晚年發(fā)病，且心肌肥厚程度較輕，惡性心律失常發(fā)生率低，心源性猝死少，預(yù)后較好[9]。

1.1.3 TNNI2∶TNNI2定位于染色體1q32，全長約17kb，有17個(gè)外顯子，編碼肌鈣蛋白T，其突變所引起的HCM約占總發(fā)病人數(shù)的3%～5%[10]。肌鈣蛋白T是一種鈣調(diào)蛋白，而肌纖維的收縮和舒張與Ca2＋濃度密切相關(guān)，因此，發(fā)生在該基因上的突變往往有較重的表型。

1.1.4 TNNI3∶TNNI3位于染色體19p13.2-q13.2，長約6.2kb，有8個(gè)外顯子，編碼肌鈣蛋白I，其突變所導(dǎo)致的HCM較少見[11]。

1.1.5 TPM1∶TPM1位于染色體15q22，含14個(gè)外顯子，編碼α-原肌球蛋白，其突變所致的HCM發(fā)生率小于5%[8]。α-原肌球蛋白在心室肌和骨骼肌中均有表達(dá)。

1.6 MYL2∶MYL2位于染色體12q23-q24，長約12kb，含7個(gè)外顯子，編碼肌球蛋白調(diào)控輕鏈，其突變所致的HCM發(fā)生率小于5%。肌球蛋白調(diào)控輕鏈對心肌細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)和功能的維持有重要意義，破壞MYL2基因可導(dǎo)致肌小節(jié)不能正確裝配。

1.2 修飾基因

研究發(fā)現(xiàn)，基因突變與臨床表型不是一一對應(yīng)的關(guān)系，有相同基因突變的患者表型可以不同，即使在同一家系成員之間，患者的臨床表現(xiàn)、發(fā)病年齡、預(yù)后也有很大不同[12]。研究者們認(rèn)為這與修飾基因有關(guān)。修飾基因自身不會導(dǎo)致HCM，也不是HCM所必須，但是它能增強(qiáng)或削弱致病基因的作用，進(jìn)而影響HCM的臨床表型。

1.3 線粒體基因

線粒體是細(xì)胞生物氧化和能量轉(zhuǎn)換的重要場所，其內(nèi)部含有一套獨(dú)立的遺傳系統(tǒng)，即線粒體 DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）。人類mtDNA包括16 569個(gè)堿基對。mtDNA幾乎不含內(nèi)含子序列，其上發(fā)生的任何突變都會累及基因組中的重要功能區(qū)，進(jìn)而影響氧化磷酸化過程，使ATP生成減少。心肌組織在ATP供應(yīng)不足的情況下，會產(chǎn)生退行性變及代償性肥厚增生等病理改變，最終導(dǎo)致HCM[13]。

2 基因型與表型

目前，特定位點(diǎn)的突變與表型之間的關(guān)系仍然不明確。之前很多研究者都想找到與“良性”或“惡性”表型相關(guān)的基因型，但隨后都出現(xiàn)了例外，研究結(jié)果的重復(fù)性也不好。研究發(fā)現(xiàn)，基因突變與臨床表型不是一一對應(yīng)的關(guān)系，有相同基因突變的患者表型可以不同，即使在同一家系成員之間，患者的臨床表現(xiàn)、發(fā)病年齡、預(yù)后也有很大不同[12]。目前學(xué)者們認(rèn)為，HCM的臨床表型受多種因素的影響，可能是致病基因、修飾基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果[14]。

3 作用機(jī)制

3.1 肌小節(jié)機(jī)械功能異常

HCM相關(guān)的基因主要定位在肌小節(jié)蛋白上，致病基因突變可影響肌小節(jié)蛋白的表達(dá)，進(jìn)而影響心肌收縮功能。目前突變基因?qū)⌒」?jié)的影響機(jī)制尚不清楚，主要有“毒性多肽學(xué)說”和“無效等位基因?qū)W說”兩種觀點(diǎn)[15]。

3.2 ATP酶活性異常

基因突變對ATP酶活性的影響是引起HCM的重要原因。MYH7基因編碼β-肌球蛋白重鏈，其發(fā)生突變可影響球狀頭部區(qū)S1的ATP酶結(jié)合位點(diǎn)和肌動蛋白連接位點(diǎn)，降低ATP酶活性和肌球蛋白與細(xì)肌絲的親和力，引起心肌興奮性下降、收縮力減低。此外，在線粒體基因突變導(dǎo)致的HCM中，因?yàn)檠趸姿峄瘡?fù)合體和膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白異常，ATP產(chǎn)能降低，心肌細(xì)胞活動所需能量供給不足。心肌組織在ATP供應(yīng)不足的情況下，產(chǎn)生退行性變及代償性肥厚增生等病理改變，最終導(dǎo)致HCM[13]。

3.3 Ca2＋敏感性異常

心肌鈣蛋白可調(diào)節(jié)心肌的收縮和舒張，包含心肌鈣蛋白I、心肌鈣蛋白T和心肌鈣蛋白C共3個(gè)亞基，其中心肌鈣蛋白I可抑制肌球蛋白與肌動蛋白的偶聯(lián)，松弛心??；心肌鈣蛋白T是與原肌球蛋白連接的亞單位，它將肌鈣蛋白C和肌鈣蛋白I連接到肌動蛋白和原肌球蛋白上，從而在肌纖維收縮和舒張過程中起到中介作用；心肌鈣蛋白C是僅有的與Ca2＋結(jié)合的亞單位，與Ca2＋結(jié)合后能促使細(xì)胞絲活化，引起肌纖維收縮。所以，發(fā)生在肌小節(jié)蛋白的基因突變均能使Ca2＋敏感性發(fā)生改變，進(jìn)而影響肌動蛋白-肌球蛋白的相互作用，最終導(dǎo)致HCM。

4 存在問題與展望

目前，HCM的診斷主要還是依靠臨床表現(xiàn)、超聲心動圖和心臟磁共振，基因檢測作為HCM診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其在臨床中應(yīng)用還不夠普及。此外，基因檢測結(jié)果在臨床上的意義仍不完全清楚，一方面攜帶了基因突變的患者并不是都有心肌病的臨床表現(xiàn)，另一方面，仍有30%～50%心肌病目前尚未找到相應(yīng)的基因突變。因此，尋找新的致病基因仍將是今后工作的重要方向。同時(shí)，還有許多其他問題仍需要闡明，如∶（1）基因突變的位點(diǎn)、數(shù)量、種類與表型的關(guān)系；（2）突變基因引起心肌肥厚的具體機(jī)制；（3）HCM都還有哪些修飾基因參與；（4）修飾基因和環(huán)境因素對臨床表型分別起什么作用，到底有多大影響；等等。弄清楚上述問題，將有助于對HCM進(jìn)行癥狀前診斷、危險(xiǎn)分層、臨床表型預(yù)測和預(yù)后判斷，同時(shí)尋找新的有效的治療手段。

（作者單位：馬世澤，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院整形外科醫(yī)院；劉傳斌，中國人民解放軍軍事科學(xué)院院務(wù)部衛(wèi)生部門診部）

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劉傳斌