李喆 莫琳芳 任成山

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·藥物與臨床·

噻托溴銨在治療支氣管哮喘中的臨床應(yīng)用

李喆1莫琳芳2任成山3

支氣管哮喘； 噻托溴銨； 臨床應(yīng)用

支氣管哮喘(bronchial asthma, 簡(jiǎn)稱哮喘)是最常見(jiàn)的慢性呼吸道疾病，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞因子參與的氣道炎癥及氣道高反應(yīng)性(airway high reactivity, AHR)疾病[1-3]。隨著經(jīng)濟(jì)高速發(fā)展和工業(yè)化進(jìn)程加速，以及人們生活方式的改變，我國(guó)哮喘的患病率呈現(xiàn)快速上升趨勢(shì)，成為嚴(yán)重危害人民身體健康的重要慢性疾病之一[1]。全球約有3億哮喘患者，我國(guó)估計(jì)約有3 000萬(wàn)哮喘患者，且近年來(lái)全世界范圍內(nèi)哮喘患病率呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)[4-5]。許多實(shí)驗(yàn)研究表明，噻托溴銨(tiotropium bromide)有益于治療難治性哮喘，在治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征中也有潛在功效。因此，從20世紀(jì)70年代初開始，學(xué)者們對(duì)抗膽堿能藥物的應(yīng)用重新產(chǎn)生了興趣。主要是由于哮喘的流行程度、發(fā)生率及病死率均有所上升，醫(yī)學(xué)界需要開發(fā)新的藥物及手段，以替代β2-受體激動(dòng)劑(β2-agonists)。新的抗膽堿藥物可溶于水，吸入劑用藥僅引起輕微的全身不良反應(yīng)。這類藥物包括：異丙托銨(ipratropium)、甲磺異丙嗪(thiazinamium)、氧托溴銨(oxitropium)、格隆銨(glycopyrronium)、阿地溴銨(aclidinium)和噻托溴銨，這類藥物可向哮喘患者提供最好的治療需要[6]。本文只探討噻托溴銨在治療哮喘中的臨床應(yīng)用。

一、分子生物學(xué)的研究依據(jù)

據(jù)早期研究，按照藥物的選擇性，以及隨后又通過(guò)分子克隆(molecular cloning)確定，毒蕈堿型受體一般分為五種亞型[7]。在人類氣道發(fā)現(xiàn)了M1、M2、M3和M4受體[8]。在肺泡壁(alveolar walls)和副交感神經(jīng)節(jié)(parasympathetic ganglia)發(fā)現(xiàn)了M1受體，M1受體阻斷了支氣管收縮反應(yīng)，M2受體位于節(jié)后膽堿能神經(jīng)末梢。這些受體在某種程度上限制了迷走神經(jīng)(pneumogastric nerve)誘導(dǎo)的支氣管收縮的反應(yīng)(bronchoconstriction response)。M3受體位于氣道平滑肌與黏膜下層腺體，從而影響了支氣管收縮與黏液分泌[9]。M受體各亞型在氣道的分布與功能密切相關(guān)，支配黏膜下腺體的主要是M3受體，對(duì)氣道分泌功能有調(diào)節(jié)作用。氣道平滑肌上的M2受體拮抗β2-受體激動(dòng)劑引起的支氣管擴(kuò)張，在膽堿能神經(jīng)傳遞(cholinergic neurotransmission)的調(diào)節(jié)中起著重要作用。毒蕈堿樣乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptors)屬于G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptors, GPCRs)。M1與M3及Gq蛋白偶聯(lián)，而M2與Gi/o蛋白偶聯(lián)[10]。噻托溴銨為吸入或長(zhǎng)效抗毒蕈堿支氣管擴(kuò)張劑(long-acting muscarinic antagonist, LAMA)，具有高親合力，從M1與M3受體解離異常緩慢，從M2受體解離則較為迅速。它能夠長(zhǎng)期阻斷人類氣道上的膽堿能神經(jīng)引發(fā)的支氣管收縮，24 h不間斷地?cái)U(kuò)張支氣管[11]。

二、噻托溴銨治療哮喘的機(jī)制

非神經(jīng)元型膽堿能系統(tǒng)廣泛表達(dá)于上皮細(xì)胞(epithelial cells)，嗜酸性粒細(xì)胞(eosnophils)，黏膜下腺體細(xì)胞(submucosal gland cells)，平滑肌細(xì)胞(smooth muscle cells)以及包括淋巴細(xì)胞(lymphocytes)，巨噬細(xì)胞(macrophages)與氣道肥大細(xì)胞(mast cells)在內(nèi)的多種免疫細(xì)胞(immune cells)。許多研究結(jié)果表明，非神經(jīng)元型膽堿能信號(hào)可能在支氣管哮喘的病理生理學(xué)中起重要作用[12]。因此，噻托溴銨在治療對(duì)吸入型糖皮質(zhì)激素(inhaled glucocorticoid, IGCs)無(wú)反應(yīng)的哮喘患者時(shí)，顯示了這類抗膽堿藥物臨床應(yīng)用前景樂(lè)觀。

噻托溴銨作為新一代M受體，是一種長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(long-acting anticholinergic drugs, LAAD)，能夠高選擇性作于膽堿能M1和M3受體，從而抑制乙酰膽堿(acetyl choline)的釋放，具有強(qiáng)大及持久的支氣管擴(kuò)張作用。乙酰膽堿還可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞(fibroblastoma)和肌纖維母細(xì)胞(myofibroblastoma)增殖，在氣道重塑(airway remodeling)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[13]。因此，采用M受體拮抗劑既可以擴(kuò)張支氣管，又能抑制黏液糖蛋白及黏液的高分泌，在支氣管哮喘的治療中具有重要作用。

搜索噻托溴銨治療哮喘的相關(guān)文獻(xiàn)，在過(guò)去近70年的時(shí)間跨度內(nèi)共找到149篇研究文獻(xiàn)，包括5項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)與2項(xiàng)開放式無(wú)對(duì)照組的研究。在中重度持續(xù)性哮喘無(wú)對(duì)照組研究中，其應(yīng)用噻托溴銨與IGCs或IGCs與長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑(long-acting β2-agonists, LABAs)聯(lián)合治療。實(shí)驗(yàn)研究表明，甚至當(dāng)減少IGCs以及停用LABAs時(shí)，肺功能獲得改善依然得以維持。其結(jié)論是，該聯(lián)合治療方法被認(rèn)為對(duì)哮喘患者是有益的，且不會(huì)增加患者的安全隱患[14]。

三、噻托溴銨對(duì)于哮喘的療效

臨床研究結(jié)果證明，噻托溴銨每天(18 μg HandiHaler?)加低劑量類固醇能比雙倍劑量類固醇更有效地改善早晨與傍晚PEF(P≤0.001)與FEV1(P≤0.004)。噻托溴銨在改善肺功能方面，也不遜色于沙美特羅(salmeterol)，且對(duì)難控性哮喘具有短時(shí)間支氣管擴(kuò)張的作用[15]。Kerstjens等[16]，應(yīng)用噻托溴銨(每天5 μg Respimat@)使初次出現(xiàn)哮喘病情嚴(yán)重惡化的時(shí)間延后了56 d，與安慰劑相比，減少了21%的嚴(yán)重病情惡化的風(fēng)險(xiǎn)(P=0.03)。短效毒蕈堿拮抗劑(short-acting muscarinic antagonist, SAMA)異丙托溴銨(ipratropium bromide)可被用于哮喘患者發(fā)作期多劑量給藥[9,17]。作為一種搶救藥物，異丙托溴銨被認(rèn)為不如SAMA有效。但如果聯(lián)合用藥，異丙托溴銨可促進(jìn)肺功能顯著改善。應(yīng)用SAMA后出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，心律失常以及震顫的患者，也可以選擇應(yīng)用異丙托溴銨[18]。

哮喘患者即使按照最新的治療建議接受治療，仍有多達(dá)50%的患者病情未得到良好控制。因此，對(duì)這些患者需要高劑量藥物治療，而且患者還會(huì)伴隨持續(xù)癥狀與不斷惡化的病情。這種病情有許多通用名稱：如頑固性哮喘(refractory asthma)，嚴(yán)重哮喘(severe asthma)，激素抵抗型哮喘(steroid-resistant asthma)，激素依賴型哮喘(steroid-dependent asthma)，難治性哮喘(difficult-to-control asthma)，難控性哮喘(poorly controlled asthma)，脆性哮喘(fragile asthma)與不可逆性哮喘(irreversible asthma)等[18]。而最新的術(shù)語(yǔ)“嚴(yán)重頑固性哮喘”(seveve refractory asthma)涵蓋了至少進(jìn)行了6個(gè)月的適當(dāng)觀察期，并作了全面重新，評(píng)估仍難以控制病情的患者。但是在確診之前，導(dǎo)致頑固性哮喘的因素應(yīng)予確認(rèn)并給予積極救治[19]。通常這類患者會(huì)接受LABA與大劑量IGCs治療。全球哮喘防治創(chuàng)議指南(Global Initiative for Asthma)推薦在聯(lián)合療法中還可加用白三烯調(diào)節(jié)劑，茶堿或單克降抗過(guò)敏免疫球蛋白抗體等其他藥物?？诜惞檀技に乜赡芘c嚴(yán)重不良反應(yīng)相關(guān)[20]。

盡管噻托溴銨對(duì)肺功能改善似乎具有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但臨床研究未能顯示呼吸道癥狀，或生活質(zhì)量等方面得到了持續(xù)改善。這可能是由于試驗(yàn)規(guī)模，也可能是上線效應(yīng)所致[14]。最近一項(xiàng)Meta分析也得出了同樣的結(jié)論，但考慮到其局限性，需要采用前瞻性雙盲多中心研究來(lái)驗(yàn)證向難控性哮喘患者藥物中添加噻托溴銨的功效與安全性[21]。同時(shí)還應(yīng)考慮到超過(guò)80%的嚴(yán)重頑固性哮喘患者用控制藥物的依從性較差。在簡(jiǎn)單添加一種藥物之前，需要先解決如何改善服藥依從性的問(wèn)題[22]。

哮喘患者添加噻托溴銨治療后，肺功能獲得了持續(xù)改進(jìn)且無(wú)明顯不良反應(yīng)；這是2014年9月13日批準(zhǔn)適喘樂(lè)舒沛噴吸入劑(Spiriva Respimat? inhalation spray)用于治療哮喘患者的主要原因。2015年4月批準(zhǔn)Respimat?用于治療那些使用IGCs依然有支氣管哮喘癥狀的成年哮喘患者?？紤]到其改善肺功能與減少病情嚴(yán)重惡化時(shí)間的功效，全球哮喘防治創(chuàng)議2015年指南將噻托溴銨作為一種針對(duì)第4、5級(jí)控制用藥患者的添加療法[23]。由于噻托溴銨治療哮喘療效肯定，有望將噻托溴銨用于IGCs無(wú)法控制病情的嚴(yán)重持續(xù)性哮喘患者。

噻托溴銨是一種安全有效的治療哮喘的支氣管擴(kuò)張劑，很早就有研究者指出噻托溴銨對(duì)治療慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)加氣管過(guò)度反應(yīng)或伴隨性哮喘的患者可能有益處[24-25]。因此，對(duì)同時(shí)患有支氣管哮喘與哮喘-COPD重疊綜合征患者，噻托溴銨的適應(yīng)證范圍也在不斷擴(kuò)大[26]。由于其經(jīng)過(guò)確證的抗膽堿能長(zhǎng)效機(jī)制，公認(rèn)的治療劑量以及多種藥物傳輸設(shè)備，噻托溴銨常與其他支氣管擴(kuò)張劑作為對(duì)比研究或作為聯(lián)合療法共用。

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(本文編輯：黃紅稷)

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10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.03.033

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