齊 婧 王杰穎 連 石 張海萍

·論著·

慢性蕁麻疹患者的甲狀腺功能及自身抗體水平分析

齊 婧 王杰穎 連 石 張海萍

目的： 檢測甲狀腺功能和自身抗體與慢性蕁麻疹發(fā)病及病情嚴重性的相關性。方法： 收集91例慢性蕁麻疹患者和78例健康志愿者的臨床資料，用直接化學發(fā)光法測定血清中慢性蕁麻疹患者及健康志愿者甲狀腺功能及TGAb、TPOAb自身抗體。結果： 慢性蕁麻疹患者中TGAb陽性13.19% TGAb和/或TPOAb陽性21.98%，而健康對照組中分別為2.56%及10.26%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；甲狀腺功能異常者較功能正常者風團每日發(fā)作頻率高(P<0.05)。結論： 甲狀腺自身免疫的異?？赡芘c慢性蕁麻疹的發(fā)病有關，甲狀腺功能可能與慢性蕁麻疹的發(fā)作頻率相關。

慢性蕁麻疹； 甲狀腺功能； 甲狀腺自身抗體

慢性蕁麻疹是指風團伴瘙癢幾乎每天發(fā)生，癥狀持續(xù)6周及以上[1,2]。其病因復雜，包括假變應原(某些藥物、食物或食品添加劑)、感染(幽門螺旋桿菌、牙齦炎等)、IgE 及其受體的自身抗體、甲狀腺疾病和其他不明原因。

目前慢性蕁麻疹與自身免疫性疾病(如自體免疫性甲狀腺炎、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等)之間的關系日益受到國內外學者的重視[3]。自1983年Leznoff等最先提出自身免疫性甲狀腺疾病是蕁麻疹病因之一后[4],國內外皮膚性病學臨床工作者對此開展一系列的臨床及實驗室研究。然而對慢性蕁麻疹患者中甲狀腺自身免疫異常的發(fā)生率的報道存在很大差異，為進一步探究慢性蕁麻疹和自身免疫性甲狀腺疾病之間的關系，研究報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2014年3月至2015年2月，在我院皮膚科門診就診的慢性蕁麻疹患者，同時選取志愿者作為對照組。入組標準：(1)年齡13～75歲，性別不限；(2)符合慢性蕁麻疹的診斷標準：風團伴瘙癢每天或幾乎每天出現(xiàn)，病程≥6周；(3)自愿參加本項目并能夠按要求執(zhí)行者。排除標準：(1)嚴重器質或系統(tǒng)疾病者；(2)正在長期系統(tǒng)應用糖皮質激素、非甾體抗炎藥、血管緊張素轉化酶抑制劑等藥物者；(3)已確診為誘導性蕁麻疹(物理性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹)；(4)蕁麻疹型藥疹或蕁麻疹性血管炎患者；(5)無法合作或不能堅持治療者；(6)孕婦及哺乳期婦女。

1.2 研究方法 采集患者一般情況(性別、年齡，風團發(fā)作頻率、風團數量、風團持續(xù)時間及瘙癢程度)并根據“蕁麻疹活動度評分(Urticaria Activity Score，6分制)對患者進行評分。

所有慢性蕁麻疹患者及健康志愿者均于清晨空腹抽取外周靜脈血5 mL，3000 r/min離心5 min，用直接化學發(fā)光法測定血清中的甲狀腺功能及自身抗體指標(Siemens Healthcare Diagnostics Inc)，包括：促甲狀腺素(TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(TT3)、四碘甲狀腺原氨酸(TT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)、甲狀腺素攝取率(TU)、甲狀球蛋白抗體(TGAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)。部分慢性蕁麻疹患者同時檢測外周血中免疫球蛋白IgE的水平(Beckman Coulter Inc)。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共收集91例慢性蕁麻疹患者，其中男30例，女61例，年齡13～75歲，平均(42.13±13.25)歲。78例對照者中男32例，女46例，年齡21～76歲，平均(39.00±13.55)歲。兩組研究對象的性別和年齡均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

2.2 慢性蕁麻疹患者中甲狀腺自身抗體存在的狀況 91例慢性蕁麻疹患者中，TGAb陽性12 例(13.19%)，TPOAb陽性14例(15.38%)，TGAb和/或TPOAb陽性20例(21.98%)。78例對照者中，TGAb陽性2例(2.56%)，TPOAb陽性8例(10.26%)，TGAb和/或TPOAb陽性8例(10.26%)。與對照組相比，慢性蕁麻疹患者甲狀腺自身抗體的陽性率，特別是TGAb的陽性率明顯升高(P<0.05)。見表1。

表1 慢性蕁麻疹組與健康對照組甲狀腺自身抗體發(fā)生率比較 例(%)

2.3 慢性蕁麻疹患者的甲狀腺功能狀況 91例慢性蕁麻疹患者中甲狀腺功能指標(TSH、TT3、TT4、FT3、FT4、TU)的異常率分別為8.79%、2.20%、6.59%、3.30%、6.59%、2.20%，甲狀腺功能總體異常率為19.78%；對照組的異常率分別為12.82%、0、2.56%、0、2.56%、0，甲狀腺功能總體異常率為11.54%，兩組間各指標均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 慢性蕁麻疹組與健康對照組甲狀腺功能指標的比較 例(%)

2.4 慢性蕁麻疹患者血清IgE水平及其與甲狀腺狀況的比較 本研究對76例慢性蕁麻疹患者進行了外周血清總IgE的檢測，IgE正常和異常的慢性蕁麻疹患者甲狀腺自身抗體無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表3。

表3 慢性蕁麻疹患者血清IgE水平與甲狀腺狀況的比較

2.5 甲狀腺功能正常和異常慢性蕁麻疹患者的一般情況比較 91例慢性蕁麻疹患者中，無甲狀腺功能異常的患者73例，平均年齡(41.29±13.00)歲，其中男性占32.88%(24/73)，女性67.12%(49/73)；存在甲狀腺功能異常的患者18例，平均年齡(43.67±14.60)歲，其中男性33.33%(6/18)，女性66.67%(12/18)；兩組患者性別和年齡均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。

對比兩組患者的蕁麻疹發(fā)作頻率，無甲狀腺功能異常的慢性蕁麻疹患者中蕁麻疹發(fā)作一次/多天的占30.14%(22/73)，一次/天的占49.32%(36/73)，多次/天的占20.55%(15/73)；存在甲狀腺功能異常的慢性蕁麻疹患者中蕁麻疹發(fā)作一次/多天的占11.11%(2/18)，一次/天的占38.89%(7/18)，多次/天的占50.00%(9/18)，兩組比較差異存在統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

對比兩組患者風團持續(xù)時間、UAS評分，均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.6 甲狀腺自身抗體正常和異常慢性蕁麻疹患者的一般情況比較 91例CU患者中，甲狀腺自身抗體正常慢性蕁麻疹患者71例，存在甲狀腺自身抗體異常的慢性蕁麻疹患者20例，對比兩組患者的性別、年齡、風團發(fā)作頻率，風團持續(xù)時間，UAS評分，均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

在各種甲狀腺疾病中，自身免疫性甲狀腺疾病與慢性蕁麻疹的關系最為密切。自1983年Leznoff等[4]最先提出自身免疫性甲狀腺疾病是蕁麻疹病因之一后，國內外對此開展一系列的臨床及實驗室研究。研究發(fā)現(xiàn)[5-7]，甲狀腺自身抗體的存在與慢性蕁麻疹之間確實存在某種聯(lián)系，但其機制尚不明確。

2010年有學者對98例單純甲亢患者及100例甲亢合并慢性蕁麻疹患者進行的研究，統(tǒng)計結果顯示，后者的甲狀腺自身抗體陽性率明顯高于前者，提示慢性蕁麻疹和甲亢共同發(fā)病原因是甲狀腺自身抗體(TPOAb和TGAb)[5]。有學者對西班牙343例慢性自發(fā)性蕁麻疹患者及282名健康對照者進行研究，發(fā)現(xiàn)慢性自發(fā)性蕁麻疹患者的甲狀腺自身抗體明顯高于健康人群，表明甲狀腺自身抗體與慢性自發(fā)性蕁麻疹之間確實存在著很高的關聯(lián)性[6]。本研究中91例慢性蕁麻疹患者甲狀腺自身抗體的發(fā)生率明顯高于健康對照組，尤其是TGAb的發(fā)生率，其結果與國內外多項研究相似[5-8]。

自身免疫性甲狀腺疾病包括Graves病、Graves眼病、自身免疫性甲狀腺炎等的一系列針對甲狀腺的器官特異性自身免疫疾病的總稱，他們的共同特點是病變都累及甲狀腺且血清中都存在針對甲狀腺的自身抗體[8]。多項研究[9-14]針對合并甲狀腺自身免疫性疾病的慢性蕁麻疹患者進行甲狀腺治療，發(fā)現(xiàn)蕁麻疹癥狀均得到不同程度的緩解。國外有學者曾對伴自身免疫性甲狀腺疾病的慢性蕁麻疹患者進行治療，給予丙基硫氧嘧啶、西替利嗪治療后，隨訪0.5～3年，蕁麻疹癥狀無復發(fā)；其中1例直接行左甲狀腺腺葉切除術，術后皮膚瘙癢及皮損消失[9]。2014年有學者對5例CU合并橋本甲狀腺炎且甲狀腺功能異常的患者進行口服三碘甲狀腺氨酸治療，結果顯示有4例患者CU癥狀明顯緩解[10]。亦有多項研究[11-14]顯示對甲狀腺疾病治療后，蕁麻疹癥狀明顯減輕。甲狀腺疾病的緩解或治愈使慢性蕁麻疹患者的病情得以改善，也提示甲狀腺的病理狀態(tài)可能是使蕁麻疹病情遷延的原因之一。

自身免疫性甲狀腺疾病為何能引起慢性蕁麻疹尚未研究清楚。部分學者[15,16]認為甲狀腺自身抗體是慢性蕁麻疹患者體內免疫自穩(wěn)失衡的產物，屬一種伴隨現(xiàn)象。在對13例自身抗體陽性的慢性蕁麻疹患者進行自體血清皮膚試驗中,7例(53.8%)陽性,而10例甲狀腺自身抗體陰性患者自體血清皮膚試驗均為陰性[17]。2013年，在對35例橋本甲狀腺炎患者及20名健康人進行自體血清皮膚試驗(ASST)、自體血漿皮膚試驗(APST)和0.9%生理鹽水皮膚試驗中，結果顯示5/35 ASST陽性，2/35 APST陽性，而對照組及生理鹽水皮膚試驗均為陰性[13]。另有多項研究對甲狀腺自身抗體(TGAb、TPOAb、TRAb)陽性的慢性蕁麻疹患者進行自體血清皮膚試驗，發(fā)現(xiàn)患者的自體血清皮膚試驗陽性率明顯高于健康對照組，推測甲狀腺自身抗體通過某種途徑使機體產生風團、瘙癢，使患者的蕁麻疹癥狀持續(xù)存在[10,17-19]。同時有相關研究還發(fā)現(xiàn)自體皮膚血清實驗陽性的患者對抗組胺藥物治療反應不如陰性患者好[18]。

在對484例慢性蕁麻疹患者和127名健康人進行IgE-anti-TPO檢測中發(fā)現(xiàn)，慢性蕁麻疹患者IgE-anti-TPO血清水平是健康人群的兩倍[19]。有學者發(fā)現(xiàn)阿司匹林不耐受的急/慢性蕁麻疹患者血清中IgE-anti-TPO明顯高于正常人群，猜測IgE-anti-TPO在該病中存在致病作用[20]。說明IgE型抗甲狀腺自身抗體很有可能是導致慢性蕁麻疹發(fā)病的原因。然而本研究未對患者IgE抗體的類型進行具體分析，雖然血清中總IgE的水平不增高，并不代表其中某一型IgE抗體不增高，因此還需要更進一步研究來證實該IgE與甲狀腺自身抗體間的關系。

有研究表明慢性蕁麻疹伴甲狀腺自身抗體的患者中有7例伴甲狀腺功能低下，而對照組僅有1例TSH升高及T4降低，可能是甲狀腺抗體破壞甲狀腺細胞的結果[21]。而對56例慢性蕁麻疹患者及40名正常人檢測，患者組1例T3升高，3例T4升高，2例反T3低于正常值；對照組中有1例T4升高，3例FT3升高。兩組的T3、T4、FT3、FT4、反T3值比較無明顯差別[6]。本研究中91例慢性蕁麻疹患者中甲狀腺功能在患者和正常人群的差別不是很大，不如甲狀腺相關抗體明顯，考慮與患者自身代償機制有關。雖然慢性蕁麻疹患者的體內存在甲狀腺自身抗體，但人體器官均有其代償機制。少量抗體長期作用于甲狀腺，部分腺體細胞被破壞，但甲狀腺的代償功能保證患者體內正常的激素水平[22]。部分患者甲狀腺功能異?？赡苁怯捎诳贵w長期作用的結果，故甲狀腺功能指標對于慢性蕁麻疹的參考意義不如甲狀腺相關抗體有價值。

最新的歐洲蕁麻疹診療指南，表明無論是哪種類型的蕁麻疹，其核心環(huán)節(jié)都是肥大細胞[2]。近年眾多關于肥大細胞的研究揭示了肥大細胞的許多新特性和功能。肥大細胞不僅可以表達IgE的高親和力受體，還表達IgG受體FcyR、Tou樣受體、神經遞質受體、補體受體、細胞因子受體、小分子量分子受體等等，這些不同的受體使肥大細胞對多種刺激產生反應能力，在感染、神經精神刺激、自身免疫等因素的作用下肥大細胞脫顆粒，導致組胺等脫顆粒介質、白三烯等脂質代謝介質以及多種細胞因子的釋放，出現(xiàn)血管功能的變化，導致風團和血管性水腫的形成[23]。因此很有可能是甲狀腺相關的物質激活肥大細胞從而導致了蕁麻疹的發(fā)生。

多篇研究表明伴有甲狀腺功能或自身抗體異常的慢性蕁麻疹患者的癥狀較難控制或治療[11-14，18],但尚未發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能和自身抗體對患者臨床表現(xiàn)的影響，本研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異?；颊咻^甲狀腺功能正常的患者風團發(fā)作的頻率較高，證實慢性蕁麻疹的病情可能與患者的甲狀腺功能狀態(tài)相關。提示臨床對于反復發(fā)作、難以治愈的慢性蕁麻疹患者應該進行全面健康評估。

綜上所述，慢性蕁麻疹患者中甲狀腺自身抗體較正常人群差異明顯，因此對慢性蕁麻疹患者進行甲狀腺相關檢查很有意義,甲狀腺自身免疫狀態(tài)可能是導致蕁麻疹的慢性持續(xù)發(fā)作的原因之一。甲狀腺自身抗體對慢性蕁麻疹的臨床癥狀及體征無明顯影響，但甲狀腺功能異常的慢性蕁麻疹患者皮疹發(fā)作頻率較高，提示慢性蕁麻疹的病情可能與甲狀腺功能相關。

[1] Staubach P, Vena GA, Wedi B. EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline: management of urticaria[J]. Allergy,2009,64(10):1427-1443.

[2] Zuberbier T, Asero R, Bindslev-Jensen C, et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update[J]. Allergy,2014,69(7):868-887.

[3] Fraser K, Robertson L. Chronic urticaria and autoimmunity[J]. Skin Therapy Lett,2013,18(7):5-9.

[4] Leznoff A, Josse RG, Denburg J, et al. Association of chronic urticaria and angioedema with thyroid autoimmunity[J]. Arch Dermatol,1983,119(8):636-640.

[5] 胡小平，謝謙，于波，等. 慢性蕁麻疹患者甲狀腺自身抗體檢測及自體血清皮膚試驗的意義[J].海南醫(yī)學,2012,23(10):17-19.

[6] Diaz-Angulo S. Prevalence of thyroid autoimmunity in spanish patients with chronic idiopathic urticaria: a case-control study involving 343 subjects[J]. J Eur Acad Dermatol Venereol,2016,30(4):692-693.

[7] 謝謙，胡小平，張帆，等.198例甲亢及甲亢合并慢性蕁麻疹臨床分析[J].罕見病雜志,2010,6:19-21,49.

[8] NuzzoV, TauchmanovaL. Idiopathic chronic urticaria and thyroid autoimmunity:Experience of a single center[J]. Dermatoendocrinol,2011,3(4):255-258.

[9] 盧淑嬌，徐向東，陳美珍，等.慢性蕁麻疹伴甲狀腺疾病的診治方法探討[J].中國皮膚性病學雜志,2005,19(8)：479-480.

[10] Sugiyama A, Nishie H, Takeuchi S, et al. Hashimoto's disease is a frequent comorbidity and an exacerbating factor of chronic spontaneous urticaria[J]. Allergol Immunopathol (Madr),2015,43(3):1249-1253.

[11] 馮歡,吳伊旋.伴有甲狀腺自身免疫異常的慢性蕁麻疹的治療[J].中國麻風皮膚病雜志,2007, 23(6)：488-489.

[12] 姚志勝，章靜怡，周敏，等.三種方法治療伴有甲狀腺自身免疫異常的慢性蕁麻疹90例臨床療效觀察[J].現(xiàn)代實用醫(yī)學,2013，25(2):183-184.

[13] Sadowska-Przytocka A, Czarnecka-Operacz M, L?cka K, et al. Autologous intradermal skin tests in women with hashimoto's thyroiditis[J]. Postep Derm Alergol,2013,30(3):131-133.

[14] Agarwal M, Faas FH. Nodular goiter with thyroid antibodies in chronic idiopathic urticaria[J]. Dermatol Online J,2014,20(5):22644.

[15] Mozena JD, Tinana A, Negri J, et al. Lack of a role for cross-reacting anti-thyroid antibodies in chronic idiopathic urticaria[J]. J Investigative Dermatology,2010,130(7):1860-1865.

[16] 楊婧，梁碧華，李潤祥，等. 慢性自發(fā)性蕁麻疹發(fā)病機制的研究進展[J].皮膚性病診療學雜志,2012,6:393-395.

[17] 楊文彪, 林健才，蔣衛(wèi)民，等.慢性蕁麻疹患者甲狀腺自身抗體測定及自體血清皮膚試驗的意義[J].中國麻風皮膚病雜志,2004,1:29-30.

[18] Kumar YH, Bhaskar S, Shankar K. Comparative study of positive versus negative autologous serum skin test in chronic spontaneous urticaria and its treatment outcome[J]. N Am J Med Sci,2016,8(1):25-30.

[19] Altrichter S, Peter HJ, Pisarevskaja D, et al. IgE mediated autoallergy against thyroid peroxidase--a novel pathomechanism of chronic spontaneous urticaria?[J]. PLoS One,2011,6(4):e14794.

[20] Shin YS, Suh DH, Yang EM, et al. Serum specific IgE to thyroid peroxidase activates basophils in aspirin intolerant urticaria[J]. J Korean Med Sci,2015,30(6):705-709.

[21] 楊楊，韓波，張程.90例慢性蕁麻疹患者的甲狀腺功能及甲狀腺自身抗體結果分析[J].國際檢驗醫(yī)學雜志,2012,33(11):1380.

[22] 陳家倫.臨床內分泌學[M].上海:上海科學技術出版社，2011.20-22.

[23] 李巍. 慢性蕁麻疹的發(fā)病機制與臨床的聯(lián)系[J]. 皮膚病與性病,2015，1:13.

(收稿：2016-06-03 修回：2016-07-27)

Analysis of thyroid function and autoantibodies in the patients with chronic urticaria

QIJing,WANGJieying,LIANShi,ZHANGHaiping.

XuanwuHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100053,China

ZHANGHaiping,E-mail:zhanghaiping@xuh.ccmu.edu.cn

Objective: To detect thyroid function and autoantibodies, and to determine their relationship with chronic urticaria. Methods: Clinical data were collected, and thyroid function, autoantibody and TGAb/TPOAb were detected with direct chemical luminescence in 91 patients with chronic urticaria and 78 healthy donors. Results: The positivity rates of TGAb and TPOAb and/or TGAb thyroid autoantibody in the patients with chronic urticaria was 13.19% and 21.98%, which was higher than those in the control group (2.56% and 10.26%), with a significant difference (P<0.05). The episodes of wheals in the patients with thyroid dysfunction was higher than those with euthyroidism (P<0.05). Conclusion: Thyroid autoimmunity may be related to the pathogenesis of chronic urticaria，while thyroid function may be associated with the severity of the disease.

chronic urticaria; thyroid function; thyroid autoantibody

首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院，北京，100053

張海平，E-mail: zhanghaiping@xuh.ccmu.edu.cn