徐 婧，劉 婧，朱 雷，張學(xué)武，栗占國△

(1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院風濕免疫科， 風濕病機制及免疫診斷北京市重點實驗室， 北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心， 北京 100044； 2. 北京大學(xué)國際醫(yī)院風濕免疫科， 北京 102206)

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·論著·

葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶水平測定與類風濕關(guān)節(jié)炎早期診斷

徐 婧1，2*，劉 婧1*，朱 雷1，張學(xué)武1，栗占國1△

(1. 北京大學(xué)人民醫(yī)院風濕免疫科， 風濕病機制及免疫診斷北京市重點實驗室， 北大清華生命科學(xué)聯(lián)合中心， 北京 100044； 2. 北京大學(xué)國際醫(yī)院風濕免疫科， 北京 102206)

目的：探索葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶(glucose-6-phosphate isomerase，GPI)水平測定對于日常門診中類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)早期診斷的意義，及其與RA疾病活動度的相關(guān)性。方法： 選擇2010年至2012年北京大學(xué)人民醫(yī)院風濕免疫科門診中有多關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎患者1 051例，選取健康人90例作為對照，ELISA法檢測其血清GPI水平，根據(jù)臨床特點及輔助檢查，符合類風濕關(guān)節(jié)炎分類標準的RA患者525例，其余患者包括骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)患者134例、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(seronegative spine joint disease, SpA)患者104例、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)患者31例、原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome, pSS)患者24例、痛風(gout arthritis，GA)患者22例、其他結(jié)締組織病(包括風濕性多肌痛、皮肌炎、系統(tǒng)性硬化癥、成人Still病等)患者46例、其他疾病(包括骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨髓炎、外傷所致骨和關(guān)節(jié)疾病、幼年類風濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等)患者165例。評估GPI的診斷價值，分析GPI陽性與陰性組RA患者在臨床特點、疾病活動性、嚴重程度及炎性指標的差別。結(jié)果： RA患者中血清GPI的陽性率達55.4%(而其他自身免疫病為14.3%，健康對照組為7.78%，P<0.001)，相較于OA及SpA患者RA患者組滴度顯著升高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。單獨應(yīng)用GPI診斷RA的最佳界值為0.39 mg/L，敏感性54.2%，特異性87.3%。RF陰性患者中GPI陽性率為36.1%；抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide, CCP)抗體陰性患者中GPI陽性率34.2%； RF和抗CCP抗體雙陰性患者中GPI陽性率為24.1%。GPI水平與ESR、 RF、抗CCP抗體及HRF-IgG滴度呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論： GPI在RA患者中有較高的敏感性，抗CCP抗體和/或RF陰性患者中GPI陽性對RA有一定的診斷意義,GPI滴度與RA的疾病活動度可能有關(guān)。

關(guān)節(jié)炎, 類風濕；自身抗體；葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶

葡萄糖-6磷酸異構(gòu)酶(glucose-6-phosphate isomerase，GPI)是一種相對分子質(zhì)量為40 000的多功能蛋白質(zhì)，亦可稱為磷酸己糖異構(gòu)酶或磷酸葡萄糖異構(gòu)酶。GPI由T細胞分泌，它除了酶活性外還具有細胞因子及生長因子樣活性，其存在于各種細胞的細胞外液及細胞質(zhì)，尤其是關(guān)節(jié)腔內(nèi)，特別是軟骨表面[1]。近年來人們逐漸認識到GPI可作為自身抗原與自身免疫病尤其是類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)密切相關(guān)[2]。RA早期即可產(chǎn)生不可逆的骨侵蝕和關(guān)節(jié)破壞，甚至多系統(tǒng)均可累及，因此RA的早期診斷及規(guī)范化治療極為重要[3]。本研究針對GPI在RA中的臨床意義做了研究調(diào)查，通過更特異的酶聯(lián)免疫吸附測定檢測大樣本血清中GPI水平，并進行非干預(yù)性回顧分析，探討RA患者血清中GPI水平與臨床和實驗室指標的相關(guān)性，為RA臨床診療提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選擇2010年至2012年北京大學(xué)人民醫(yī)院門診或住院存在關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)的關(guān)節(jié)炎患者病歷資料，根據(jù)1987年美國風濕病學(xué)會(American College of Rheumatology，ACR)或2010年ACR/EULAR分類標準確診RA，2009年國際脊柱關(guān)節(jié)炎評價工作組(the Assessment in Spondyloarthritis International Society，ASAS)分類標準確診血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(seronegative spine joint disease，SpA)，1984 年修訂的AS紐約分類標準確診AS，1995年ACR Osteoarthritis 分類標準確診骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis, OA)，1997年或2009年ACR修訂的分類標準確診系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)，干燥綜合征國際分類標準確診原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren syndrome, pSS)，1977年ACR分類標準或1985年Holmes標準確診痛風(gout arthritis，GA)，1989年ACR分類標準確診兒童類風濕關(guān)節(jié)炎(juvenile rheumatiod arthritis，JRA)，回顧性分析GPI水平及臨床、實驗室特點。

入組患者包括525例RA患者，平均年齡為(59.6±13.0)歲，平均病程為(12.3±10.2)年。其余有關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)的104例脊柱關(guān)節(jié)炎患者、31例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者、24例原發(fā)性干燥綜合征患者、22例痛風性關(guān)節(jié)炎(Gouty arthritis，GA)患者、4例兒童類風濕關(guān)節(jié)炎(juvenile rheumatiod arthritis，JRA)患者、46例其他結(jié)締組織病[connective tissue diseases，CTD,包括ANCA相關(guān)小血管炎(ANCA associated systemic vasculitis，AASV)、風濕性多肌痛(polymyalgia rheumatic，PMR)、皮肌炎( dermatomyositis，DM)、系統(tǒng)性硬化(systemic sclerosis，SSc)、成人型Still病(adult onset of Still’s disease，AOSD)、混合性結(jié)締組織病(mixed connective tissue disease，MCTD)、炎癥性腸病( inflammatory bowel disease，IBD)及自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，AILD)]患者、134例骨關(guān)節(jié)炎患者、41例骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)患者、11例其他骨和關(guān)節(jié)疾病(bone and joint disease，BJD，包括股骨頭壞死、骨髓炎、軟骨損傷、骨先天性發(fā)育不良、骨折)患者、34例心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)患者、23例慢性肺病(chronic pulmonary disease，CPD)患者、5例神經(jīng)系統(tǒng)疾病(neuropathy)患者、16例惡性腫瘤(malignant tumor)患者、28例感染性疾病( infectious diseases，ID)患者、3例代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)患者血清標本作為疾病對照，留取90例健康人血清作為健康對照( healthy controls，HC)。本研究開始前經(jīng)北京大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會審查批準。

1.2 研究方法

1.2.1 實驗室指標 血沉(erythrocyte sedimentation rate,ESR)：魏式法檢測，>20 mm/h 為異常；C 反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)：免疫比濁法檢測，>7.9 mg/L 為異常；類風濕因子(rheumatoid factors,RF)：免疫比濁法檢測，≥30 IU/mL 判定為陽性；IgG 類風濕因子(HRF-IgG)：采用ELISA 試劑盒(上海德波生物技術(shù)有限公司)定量法檢測，≥110 IU/mL 判定為陽性；抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullina-ted peptide,CCP)抗體：采用第二代ELISA 試劑盒(德國歐蒙醫(yī)學(xué)實驗診斷股份公司)定量法檢測，≥5 U/mL 判定為陽性；抗角蛋白抗體(anti-keratin antibody,AKA)和抗核周因子抗體(anti-perinuclear protein,APF)：間接免疫熒光法檢測，滴度≥1 ∶10 判定為陽性；抗核抗體：間接免疫熒光法檢測，滴度≥1 ∶20時判定為陽性；γ球蛋白(γ-globulin)：醋酸纖維素薄膜電泳法，>23.5%時判定為異常；免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)采用美國Beckman Coulter有限公司蛋白分析儀測定。

1.2.2 葡萄糖-6-磷酸異構(gòu)酶測定 血清GPI水平檢測應(yīng)用商品化的ELISA 試劑盒(上海北加生化試劑有限公司)，≥0.2 mg/L 判定為陽性，按試劑說明書進行操作，96 孔聚苯乙烯微孔板應(yīng)用抗GPI抗體包被，將血清標本加到酶標板中，孵育1 h，洗板后將酶標抗體加入板中，孵育1 h，洗板后加入底物顯色液孵育15 min，反應(yīng)結(jié)束后應(yīng)用終止液終止反應(yīng),酶標儀檢測，波長492 nm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件，數(shù)據(jù)根據(jù)情況以均數(shù)±標準差、中位數(shù)和四分位數(shù)及百分數(shù)形式表達，計數(shù)資料組間比較采用Pearson’s 卡方檢驗；對于正態(tài)分布的計量資料，兩組組間比較采用t檢驗，多組組間比較采用方差分析及多重比較；對于非正態(tài)分布的計量資料，或有序分類資料的組間比較采用獨立樣本Mann-Whitney檢驗或Kruskal-WallisH秩和檢驗；兩變量間的相關(guān)性分析采用Spearman 等級相關(guān)分析法，P<0.05 認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 RA患者血清GPI滴度升高

通過ELISA法檢測以下血清GPI濃度，包括RA、SpA、GA、其他炎性關(guān)節(jié)炎(包括SLE、pSS、其他結(jié)締組織病等)、OA、OP、其他關(guān)節(jié)疾病(包括其他骨關(guān)節(jié)疾病、其他非骨關(guān)節(jié)疾病等)及健康人，血清GPI滴度分別為0.50(0.00～6.00)、0.10(0.00～4.00)、0.00(0.00～4.00)、0.00(0.00～4.00)、0.10(0.10～2.90)、0.00(0.00～4.00)、0.10(0.10～4.00)、0.10(0.00～3.08)mg/L，應(yīng)用Kruskal-Wallis檢驗比較各組患者GPI水平，發(fā)現(xiàn)各組間GPI水平不同，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。應(yīng)用Nemenyi法進行組間多重比較， RA組GPI滴度顯著高于其他各疾病組及健康人，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。相較于OA及SpA患者RA組滴度升高更為顯著，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，提示對RA診斷可能有一定幫助(圖1)。

2.2 不同分組患者中GPI陽性率差別

應(yīng)用卡方檢驗比較不同分組患者血清GPI陽性率分布， RA組、有關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)的其他疾病組及健康組GPI陽性率有差異，其中RA患者陽性率最高，其他疾病組其次，健康人最低，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001，圖2A)；同樣方法比較RA、SpA、GA、OA、OP、IA和其他疾病組患者GPI陽性率，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001,圖2B)。

RA, rheumatoid arthritis; SpA, spondyloarthritis; GA, gout arthritis; OA, osteoarthritis; OP, osteoporosis; IA, inflammatory arthritis; HC, healthy controls.

圖1 分組后各組血清GPI濃度

Figure1 The group of serum GPI concentration

GPI, glucose-6-phosphate isomerase; RA, rheumatoid arthritis; NRD， non RA disease； SpA, spondyloarthritis; GA, gout arthritis; OA, osteoarthritis; OP, osteoporosis; IA, inflammatory arthritis; HC, healthy controls. NRD in the left refers to other diseases with swelling performance but not rheumatoid arthrits. IA in the right including SLE, pSS and other CTD patients; others include circulation, respiration, metabolism, ner-vous system diseases, chronic infection and tumor.

圖2 分組后各組血清GPI陽性率

Figure2 The group of serum GPI concentration

2.2 GPI的診斷意義

為探討GPI在RA診斷中的價值，將上述大樣本做ROC曲線分析(圖3)，血清GPI診斷RA的最佳診斷界值(cut off)為0.39 mg/L，曲線下面積0.72 (95%置信區(qū)間0.69～0.75)，單獨應(yīng)用診斷敏感性54.2%，特異性87.3%。

2.3 GPI對RA患者的補充診斷意義

為明確GPI在RA補充診斷中的意義，檢測了229例RA患者血清RF、CCP、GPI，發(fā)現(xiàn)61例患者RF陰性，RF陰性患者中GPI陽性率為36.1%；38例患者抗CCP抗體陰性，抗CCP陰性患者中GPI陽性率34.2%；29例患者RF和抗CCP陰性，雙陰性患者中GPI陽性率為24.1%(表1)， 提示GPI與其他自身抗體聯(lián)合檢測有助于RA的診斷。

圖3 ROC曲線分析

Figure3 ROC curve analysis

表1 GPI在RA聯(lián)合診斷中的意義

n=229.

2.4 RA患者血清GPI與關(guān)節(jié)畸形、血管炎等臨床表現(xiàn)相關(guān)

RA患者血清GPI水平明顯高于其他風濕病及健康對照組，為探討GPI是否和RA臨床表現(xiàn)相關(guān)，將RA患者分為GPI陽性組和GPI陰性組，比較兩組間臨床特點，并進行非參數(shù)檢驗。GPI陽性的RA患者畸形關(guān)節(jié)數(shù)高于陰性組，關(guān)節(jié)畸形發(fā)生率高于陰性組，且皮下結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大、血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的發(fā)生率高于陰性組(P<0.05)，而晨僵、關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、合并肺間質(zhì)病變及合并其他自身免疫病等發(fā)生率,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。為了進一步探究RA患者出現(xiàn)GPI陽性結(jié)果的獨立影響因素，采用Logistic回歸分析，發(fā)生關(guān)節(jié)畸形(OR2.731～17.394)及血管炎(OR1.031～36.872)會影響GPI陽性率，并使其更高，而關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)疼痛、合并肺間質(zhì)纖維化及較高的ESR、CRP、RF、Ig、γ球蛋白和HRF-IgG水平并非RA患者GPI陽性的獨立影響因素(表2)。

*the incidence of all these clinical symptoms were significently higher than that of GPI negative groups.圖4 GPI與RA患者臨床表現(xiàn)的關(guān)系

Figure4 GPI and RA patients with clinical manifestations

表2 Logistic回歸分析

2.5 RA患者血清GPI與疾病活動指標及多種自身抗體相關(guān)

血清GPI陽性組RA患者IgA、RF、RF-IgG、γ球蛋白均明顯升高(P<0.05),血清GPI與ANA、AKA、APF無關(guān)(表3)。 相關(guān)性分析顯示GPI水平與RF、抗CCP抗體及HRF-IgG滴度正相關(guān)(P<0.05，圖5)。

表3 RA患者血清GPI與多種實驗室指標相關(guān)

3 討論

RA的早期診斷、早期治療對于延緩骨關(guān)節(jié)破壞至關(guān)重要，目前RA在臨床的誤診率據(jù)統(tǒng)計可達到40%，抗體陰性的RA患者占20%左右[4-5]，尚需新的診斷生物標志物指導(dǎo)臨床診療[6]。

本研究發(fā)現(xiàn)，55.4%的RA患者GPI陽性，陽性率顯著高于有關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)的非RA疾病組及健康對照組，且RA患者血清GPI滴度顯著高于健康人，而如SpA、OA、IA等其他各組疾病患者GPI水平與健康人相當，這一結(jié)果與Schaller等[7]最早的報道結(jié)果類似，提示GPI可能在RA的病理過程中起作用，具有一定的診斷價值，也有助于鑒別OA及SpA等疾病。而本研究GPI陽性率高于國內(nèi)報道水平[8]，這可能與陽性界值選取不同有關(guān)。

A, ESR; B, anti-CCP; C, RF; D, HRF-IgG.

圖5 GPI滴度與多種炎癥指標、自身抗體相關(guān)性

Figure5 GPI titer with a variety of inflammatory markers, autoantibody correlation

進行ROC曲線分析顯示，GPI獨立診斷RA的敏感性54.2%，特異性87.3%，其特異性結(jié)果與國內(nèi)報道結(jié)果類似[9-11]，而敏感性略低，可能與入組患者標準及樣本量不同相關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，在RF陰性、抗CCP陰性及雙陰性的RA患者中GPI也有較高的陽性率，這進一步說明GPI對RA有一定的診斷及補充診斷價值，可作為聯(lián)合診斷指標應(yīng)用于臨床,但本研究僅對于RF、抗CCP抗體陰性的RA患者進行了聯(lián)合診斷意義的研究，未來可進一步明確其與抗角蛋白抗體、抗核周因子抗體、抗波形蛋白抗體等RA特異性抗體聯(lián)合診斷中的意義，探索多種自身抗體聯(lián)合檢測可能提高RA診斷的敏感性及特異性。

本研究在較大樣本量下進行單因素及多因素分析，發(fā)現(xiàn)血清GPI和皮下結(jié)節(jié)、血管炎、淋巴結(jié)腫大、畸形關(guān)節(jié)數(shù)及手平片分期相關(guān)，與多種自身抗體及急性時相反應(yīng)物(如RF、Anti-CCP、CRP、ESR和血小板計數(shù)等)顯著相關(guān)，但與患者的年齡、病程、腫脹關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)等指標無相關(guān)性。這些結(jié)果提示GPI可能與關(guān)節(jié)外表現(xiàn)相關(guān)[12-13]，并能反映RA的骨破壞嚴重程度及疾病活動度。Yu等[14]研究發(fā)現(xiàn)GPI可能調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶3，使RA患者內(nèi)皮細胞及滑膜細胞表達上述酶增加，從而導(dǎo)致骨破壞。GPI與RF及抗CCP部分重疊，提示RA患者GPI的出現(xiàn)可能與IgG的變性和瓜氨酸化有關(guān)。

綜上所述，GPI在RA患者中陽性率高，RA患者血清GPI滴度高于其他疾病患者，可能反映RA的疾病嚴重程度及活動度，在RA的聯(lián)合診斷及病情評估中可作為重要的生物標記物。

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(2016-06-15收稿)

(本文編輯：王 蕾)

Significance of glucose-6-phosphate isomerase assay in early diagnosis of rheumatoid arthritis

XU Jing1，2*, LIU Jing1*, ZHU Lei1, ZHANG Xue-wu1, LI Zhan-guo1△

(1.Department of Rheumatology and Immunology, Perking University People’s Hospital, Key Laboratory for Rheumatism Mechanism and Immune Diagnosis, Peking-Tsinghua Center for Life Sciences, Beijing 100044, China; 2.Department of Rheumatology and Immunology, Perking University International Hospital, Beijing 102206, China)

Objective： To explore the titer of glucose-6-phosphate isomerase (GPI) for early diagnosis of the outpatient with rheumatoid arthritis (RA) in real life, and to analyze its relationship with disease activity. Methods: In the study, 1 051 patients with arthritis were collected in the group who had joints tender and swelling, and 90 cases of healthy people as a control group. ELISA method was used to detect the serum level of GPI, and according to clinical features and laboratory test, all the patients including 525 RA patients, the other patients including osteoarthritis (OA), 134 cases of seronegative spine joint disease (SpA), 104 cases of systemic lupus erythematosus (SLE), 31 cases of primary Sj?gren syndrome (pSS), 24 cases of gout arthritis (GA), 22 cases of other connective tissue diseases (including polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, systemic sclerosis, adult Still disease) and 46 cases of other diseases (including 165 cases of osteoporosis, avascular necrosis of the femoral head, traumatic osteomyelitis, bone and joint disease, juvenile rheumatoid arthritis, tumor). The diagnostic values of GPI were assessed, and the differences between the GPI positive and negative groups of the RA patients in clinical characteristics, disease activity, severity and inflammatory index analyzed. Results: The positive rate of serum GPI in the patients with RA was 55.4%, contrasting to other autoimmune diseases (14.3%) and healthy controls (7.78%)(P<0.001). Compared with the OA and SpA patients, the RA group was increased more significantly, and the difference was statistically significant (P<0.001). The diagnostic value of GPI alone for RA was 0.39 mg/L, the sensitivity was 54.2%, and specificity was 87.3%. The positive rate of GPI in RF negative patients was 36.1%; the positive rate of GPI in anti-CCP antibody negative patients was 34.2%; the positive rate of GPI in RF and anti-CCP antibody negative patients was 24.1%. The level of GPI had positive correlation (P<0.05) with ESR, RF, anti-CCP antibody and HRF-IgG. Conclusion: GPI is sensitive in the patients with RA; GPI positive is important in the diagnosis of RA with anti-CCP antibody and/or RF negative patients. The titer of GPI is related with disease activity of RA.

Arthritis, rheumatoid; Autoantibodies; Glucose-6-phosphate isomerase

國家自然科學(xué)基金(31530020,81120108020)和北京市自然科學(xué)基金(7131015)資助Supported by the National Natural Science Foundation of China (31530020, 81120108020) and Beijing Natural Sciece Foundation (7131015)

時間：2016-11-25 16：27：05

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.4691.R.20161125.1627.006.html

R593.2

A

1671-167X(2016)06-0942-05

10.3969/j.issn.1671-167X.2016.06.004

△Corresponding auther’s e-mail, li99@bjmu.edu.cn