歐陽華，楊逸釩，董新榮，張 鳳

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410128)

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一種含末端炔基的手性亞磷酰胺酯配體的合成

歐陽華，楊逸釩，董新榮，張 鳳

(湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)理學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410128)

手性亞磷酸酰胺酯配體在不對(duì)稱催化反應(yīng)中有著廣泛的應(yīng)用。末端帶官能團(tuán)的手性亞磷酰胺酯配體的合成卻很少有報(bào)道。以炔丙基溴、對(duì)羥基苯甲醛、S-BINOL為原料通過烷基化，親核加成-消除,還原以及膦?；磻?yīng)以較高收率制得含炔鍵的手性亞磷酰胺酯配體。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)過了1H NMR、13C NMR、31P NMR、LC-MS表征。為探討該類配體以及“點(diǎn)擊化學(xué)方法”負(fù)載手性催化劑在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究奠定了基礎(chǔ)。

不對(duì)稱催化；合成；手性亞磷酸酰胺酯配體；末端炔基

雖然早在1968年，Knowles[1]和Horner[2]就將單膦配體應(yīng)用于不對(duì)稱催化氫化反應(yīng)中，但是很快被以BINAP等為代表的雙膦配體的巨大成功所湮沒。直到20世紀(jì)90年代，人們對(duì)單膦配體[3]才有了重新認(rèn)識(shí)，并在不對(duì)稱催化反應(yīng)中有了廣泛的應(yīng)用。與雙膦配體相比，單膦配體具有易于合成、結(jié)構(gòu)靈活多樣、改造簡(jiǎn)便，催化性能優(yōu)異等優(yōu)點(diǎn)[4]。亞磷酰胺酯配體是眾多優(yōu)秀手性單膦配體研究最多的，已在不對(duì)稱氫化[5]、硅氫化[6]、烯丙基取代[7]和共軛加成[8]等不對(duì)稱催化反應(yīng)中表現(xiàn)出高活性及選擇性，成為不對(duì)稱催化領(lǐng)域中一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。雖然目前有成千上萬的手性亞磷酸酰胺酯配體被合成出來，但是末端帶官能團(tuán)的手性亞磷酸酰胺酯配體的合成卻很少有報(bào)道。本論文從價(jià)廉易得的炔丙基溴、對(duì)羥基苯甲醛及(S)-BINOL等出發(fā)，得到末端炔基修飾的手性亞磷酸酰胺酯配體，目標(biāo)配體見圖1。

圖1 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 主要試劑和儀器

炔丙基溴、對(duì)羥基苯甲醛、丙酮、芐胺、碘化鉀、碳酸鉀、

二氯甲烷、硫酸鎂、四氫鋁鋰、四氫呋喃、三氯化磷、甲苯、N-甲基吡咯烷酮等均為化學(xué)純，均購自于國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。二氯甲烷、三乙胺、四氫呋喃、甲苯使用前需作無水處理，其它試劑直接使用。

Bruker Advance 400 MHz核磁共振波譜儀，德國Bruker以期有限公司；FA 2400 精密天平，上海民橋精密科學(xué)儀器有限公司；DF-101S恒溫加熱磁力攪拌器, 河南省鞏義予華儀器有限公司。

1.2 合成路線

首先以4-羥基苯甲醛為原料， 通過與以炔丙基溴的醚化得到炔丙氧基苯甲醛，隨后與芐胺反應(yīng)生成席夫堿，經(jīng)過四氫鋁鋰還原得到炔丙基功能化的仲胺。仲胺與聯(lián)二萘骨架的氯膦經(jīng)過膦?；磻?yīng)制得含炔鍵的單膦配體。目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線如圖2所示。

圖2 目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線

1.3 合成方法

1.3.1 4-羥基苯甲醛的烷基化反應(yīng)[9]

干燥的100 mL 圓底燒瓶中依次加入4-羥基苯甲醛1(2.08 g，16.4 mmol，1 eq)、碳酸鉀(6.80 g，49.2 mmol，3 eq)、碘化鉀(8.17 g，49.2 mmol，3 eq)及丙酮50 mL，回流1 h后，冷至室溫，加入炔丙基溴 2(1.75 mL，19.7 mmol，1.2 eq)，繼續(xù)回流6 h，TLC 跟蹤反應(yīng)，冷卻至室溫，過濾，減壓脫除溶劑，分液，水相用3×100 mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥后，再次減壓脫除溶劑，真空干燥得淡黃色產(chǎn)品3 2.41 g, 產(chǎn)率為92%, 熔點(diǎn)為77～79 ℃。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm)=2.56～2.57 (t，J=2.4 Hz, 1H), 4.77～4.78 (d，J=2.4 Hz, 2H), 7.06～7.10 (m, 2H), 7.83～7.87 (m, 2H), 9.89 (s, 1H);13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm)=56.0, 76.4, 76.7, 77.0, 115.2, 130.6, 131.9, 162.4, 190.8。

1.3.2 炔丙基功能化的仲胺4的合成[10]

干燥的100 mL 圓底燒瓶中依次加入3 (1.60 g，10 mmol，1 eq)、芐胺(1.07 g，10 mmol，1 eq)、硫酸鎂(3.60 g，30 mmol，3 eq)及重蒸二氯甲烷50 mL，室溫反應(yīng)24 h，TLC 跟蹤反應(yīng)。過濾, 分液，水相用3×100 mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥后，減壓脫除溶劑，所得產(chǎn)物(未經(jīng)純化)用50 mL重蒸后的四氫呋喃溶解，冰浴下分批加入四氫鋁鋰(0.57 g，15 mmol)，室溫下反應(yīng)3 h，TLC 跟蹤反應(yīng)。加入飽和氯化銨焠滅多余的四氫鋁鋰，過濾，減壓脫除溶劑, 分液，水相用3×100 mL二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，硫酸鈉干燥后，再次減壓脫除溶劑，真空干燥得1.95 g淡黃色液體4，產(chǎn)率為78%。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm)=1.75 (s， 2H), 2.52 (s， 1H), 3.76 (s， 2H), 3.81 (s， 2H), 4.69 (s， 2H), 6.94～6.96 (d，J=6.3 Hz, 2H),7.27～7.29 (d，J=6.0 Hz, 3H), 7.34～7.35 (d，J=3.0 Hz, 3H);13C NMR (100 MHz,CDCl3): δ (ppm)=52.4, 53.1, 55.9, 75.4, 76.7, 77.0, 78.7, 114.9, 127.0, 128.2, 128.2, 128.4, 129.4, 129.6, 133.3, 140.2, 156.6。1.3.3 末端含炔鍵的手性亞磷酸酰胺酯7的合成[11]

2 討 論

合成過程中第一步為4-羥基苯甲醛與炔丙基溴的烷基化反應(yīng)，該反應(yīng)中投料比很重要。我們采取炔丙基溴與4-羥基苯甲醛的投料比為1.2時(shí)，收率高，且純化容易，僅需真空干燥便可得純產(chǎn)品，無需柱層析分離。

第二步生成席夫堿的反應(yīng)中，可以采用甲苯作為溶劑，反應(yīng)體系生成的水分通過分水器除去。我們通過調(diào)研文獻(xiàn)，采用二氯甲烷作溶劑，體系生成的水用無水硫酸鈉吸收的方法，操作更為簡(jiǎn)單，且副產(chǎn)物少。席夫堿用四氫鋁鋰還原得到炔丙基功能化的仲胺。該反應(yīng)過程中要注意：(1)席夫堿要先用四氫呋喃溶解，然后在冰浴下分批加入四氫鋁鋰，否則容易出安全事故；(2)應(yīng)根據(jù)TLC分析跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)可導(dǎo)致副產(chǎn)物增多，分離提純困難；(3)后處理過程中，用飽和氯化銨焠滅多余的四氫鋁鋰的方法(比酸或堿處理)現(xiàn)象更為明顯，操作更為簡(jiǎn)單。

仲胺與聯(lián)二萘骨架的氯膦經(jīng)過膦酰化反應(yīng)制得含炔鍵的單膦配體是合成末端炔基修飾的手性亞磷酸酰胺酯配體最關(guān)鍵步驟。這步成功與否取決于：(1)反應(yīng)試劑(三氯化磷、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、三乙胺、四氫呋喃等)必須經(jīng)過無水處理；(2)反應(yīng)在惰性氣體保護(hù)下進(jìn)行；(3)多余的三氯化磷必須除去；(4)柱層析溶劑(二氯甲烷、石油醚)需無水無氧處理，采用100～200目硅膠于無水無氧下進(jìn)行柱色譜分離。

3 結(jié) 論

由于手性亞磷酸酰胺酯在不對(duì)稱催化反應(yīng)中取得了較好的催化性能，本文從價(jià)廉易得的4-羥基苯甲醛、炔丙基溴和S-BINOL出發(fā)，經(jīng)歷三步反應(yīng)，以較高收率合成了末端炔基修飾的手性亞磷酸酰胺酯配體。目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)過了1H NMR、13C NMR、31P NMR、LC-MS等表征，為探討該類配體以及“點(diǎn)擊化學(xué)方法”負(fù)載[12]手性催化劑在不對(duì)稱催化反應(yīng)中的應(yīng)用研究奠定了基礎(chǔ)。

[1] Knowles W S, Sabacky M J. Catalytic asymmetric hydrogenation employing a soluble, optically active, rhodium complex [J]. Chem. Commun. (London), 1968: 1445-1446.

[2] Horner L, Siegel H, Büthe H. Asymmetric catalytic hydrogenation with an optically active phosphinerhodium complex in homogeneous solution [J]. Angew. Chem. Int. Ed., 1968, 7: 942.

[3] Uozumi Y, Hayashi T. Catalytic asymmetric synthesis of optically active 2-alkanols via hydrosilylation of 1-alkenes with a chiral monophosphine-palladium catalyst [J]. J. Am. Chem. Soc., 1991, 113 (26): 9887-9888.

[4] Ansell J, Wills M. Enantioselective catalysis using phosphorus-donor ligandscontaining two or three P-N or P-O bonds [J]. Chem. Soc. Rev., 2002, 31: 259-268.

[5] Minnaard A J, Feringa B L, Lefort L, et al. Asymmetric hydrogenation using monodentate phosphoramidite ligands [J]. Acc. Chem. Res., 2007, 40(12): 1267-1277.

[6] Feng Zhang, Qing-Hua Fan. Synthesis and application of bulky phosphoramidites: highly effective Monophosphorus ligands for asymmetric hydrosilylation of styrenes [J]. Org. Biomol. Chem., 2009, 7: 4470-4474.

[7] López F, Ohmura T, Hartwig J F. Regio- and enantioselective iridium-catalyzed intermolecular allylic etherification of achiral allylic carbonates with phenoxides [J]. J. Am. Chem. Soc., 2003, 125(12): 3426-3427.

[8] Boiteau J G, Imbos R， Minnaard A J, et al.Rhodium-catalyzed asymmetric conjugate additions of boronic acids using monodentate phosphoramidite ligands [J]. Org. Lett., 2003, 5 (5): 681-684.

[9] Ge Z, Hu J, Huang F, et al. Responsive supramolecular gels constructed by crown ether based molecular recognitio [J]. Angew.Chem. Int. Ed. 2009, 48: 1798-1802.

[10]Giguère J B, Thibeault D, Cronier F, et al. Synthesis of [2]- and [3]rotaxanes through Sonogashira coupling [J]. Tetrahedron Letters, 2009, 50(39):5497-5500.

[11]Korostylev A, Gridnev I, Brown J M. Mechanistic and synthetic aspects of hydroboration with a simple atropisomeric ligand prepared from 1-(1′-(isoquinolyl)-2-naphthol, [J]. J. Organomet. Chem., 2003, 680: 329-334.

[12]Wu L, Zhang X, Tao Z M. A mild and recyclable nano-sized catalyst for the stille reaction in water [J]. Catal. Sci. Technol., 2012, 2: 707-710.

Synthesis of An Alkynyl-terminated Chiral Phosphoramidite

OUYANGHua,YANGYi-fan,DONGXin-rong,ZHANGFeng

(Collage of Science, Hunan Agricultural University, Hunan Changsha 410128, China)

Chiral phosphoramidites are widely used in asymmetric catalysis. However, there are few reports on functional groups, such as terminated chiral phosphoramidites. Alkynyl-terminated chiral phosphoramidite was obtained from propargyl bromide, 4-hydroxybenzaldehyde and S-BINOL via alkylation,nucleophilic addition-elimination，reduction and phosphorylation reactions with high yields. The target product was characterized by1H NMR,13C NMR,31P NMR and LC-MS. This work laid the foundation for the application of the ligand and supported chiral catalysts via“click chemistry”method.

asymmetric catalysis; synthesis; chiral phosphoramidite; alkynyl-terminated

湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目(No：2016ZK30)；湖南農(nóng)業(yè)大學(xué)青年基金項(xiàng)目(No：15QN10)；湖南省自科基金青年基金(No：14JJ3091)；國家自科基金青年基金(No：21302051)。

歐陽華(1992-)，女，碩士研究生，主要方向?yàn)椴粚?duì)稱催化。

張鳳(1982-)，女，博士，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)橛袡C(jī)合成方法學(xué)和不對(duì)稱催化。

O621.3

A

1001-9677(2016)022-0027-03