張士慶，朱永宏

· 綜述 ·

替格瑞洛引起血尿酸升高機制及治療策略

張士慶1，朱永宏1

由于替格瑞洛在治療急性冠脈綜合征（ACS）中抗血小板作用明顯優(yōu)于氯吡格雷，得到國內外指南一致認可并廣泛應用，對藥物不良反應方面如出血、呼吸困難、血尿酸升高、血肌酐升高等機制的深入研究，也為臨床應用替格瑞洛起到指導性作用。PLATO研究［1］證明在替格瑞洛治療期間尿酸水平較基線增加高于氯吡格雷，臨床診療中發(fā)現在接受替格瑞洛的部分患者尿酸水平較服藥前有相應升高甚至誘發(fā)痛風的事件，本文就替格瑞洛引起血尿酸升高機制的相關研究進展作一綜述。

1　替格瑞洛在ACS患者的獲益明顯

替格瑞洛作為一種新型環(huán)戊基三唑嘧啶類口服抗血小板聚集藥物，在ACS中已得到廣泛應用。替格瑞洛為不需經肝臟代謝激活直接起效的P2Y12受體拮抗劑，第一個可逆性結合的口服ADP受體拮抗劑，具有作用強、起效快、停藥后恢復迅速、患者個體間差異小等優(yōu)點［2］。氯吡格雷在ACS的抗血小板治療中長期擁有重要地位，繼替格瑞洛問世以來，針對性的各項研究證實替格瑞洛的獲益更明顯：①PLATO研究［1］顯示替格瑞洛相比氯吡格雷能顯著降低主要療效終點（包括心血管原因引起的死亡、心肌梗死和卒中的發(fā)生率）達16%（替格瑞洛9.8% vs. 氯吡格雷11.7%，P ＜0.001）；②ONSET/OFFSET研究［3］表明，給予穩(wěn)定型冠心病患者負荷劑量替格瑞洛（180 mg）較氯吡格雷（600 mg）30 min內血小板聚集抑制（IPA）作用更強（41% vs. 8%），2 h后IPA超過50%（98% vs. 31%，P＜0.0001），為急診行經皮冠脈介入術（PCI）治療贏得時間；③針對氯吡格雷因基因多態(tài)性出現的低反應、低代謝問題，RESPOND研究［4］表明，不同氯吡格雷應答狀態(tài)下，替格瑞洛均有效降低患者血小板高反應性。近年來隨著替格瑞洛的廣泛應用，國內外權威指南推薦替格瑞洛為ACS患者的一線抗血小板藥物。

2　替格瑞洛相關的尿酸升高及機制

PLATO研究［2］已經明確指出在替格瑞洛治療期間，尿酸水平較基線增幅大于氯吡格雷：分別在治療1月時替格瑞洛14.7% vs. 氯吡格雷7%，P＜0.001，治療12月時替格瑞洛15% vs. 氯吡格雷7%，P＜0.001，而停藥1月后增幅消失。PLATO研究中并未對替格瑞洛相關尿酸升高機制予以闡述，在隨后的各項研究中對此機制進行深入探究。

2.1替格瑞洛是以內源性P2Y12受體抑制劑ATP為母體對其酸性側鏈、嘌呤核和疏水取代基進行結構修飾發(fā)現的選擇性P2Y12受體抑制劑。Butler等［5］在藥代動力學的研究中對替格瑞洛的代謝產物進行分析：替格瑞洛通過羥乙基側鏈氧化缺失形成主要活性代謝產物AR C124910XX（M8），替格瑞洛以及AR C124910XX的分子成分中均含有嘌呤成分。在健康受試者的血清中，發(fā)現服用替格瑞洛后次黃嘌呤和黃嘌呤水平明顯升高［6］，正常人體內嘌呤主要在肝臟內氧化形成尿酸，2/3尿酸經腎臟隨尿液排出，1/3通過糞便和汗液排出。在對代謝產物放射活性分析中也證實：替格瑞洛及AR C124910XX尿液排泄量——腎清除幾乎為0［5］。僅從服藥出入途徑推測，替格瑞洛進入人體在一定程度上相當于增加外源性嘌呤，而尿酸清除發(fā)揮主要作用的場所--腎臟對替格瑞洛的排泄比例甚小，導致嘌呤水平在治療窗內蓄積，這或許可以從藥代動力學方面解釋服藥后血尿酸水平有一定幅度的增加的原因之一。

3　治療策略

近20年來的多個大規(guī)模前瞻性臨床研究，采用多因素回歸分析證實高尿酸血癥與高脂血癥、胰島素抵抗、高血壓、冠心病、心力衰竭、腎損害等密切相關，高尿酸血癥是心血管疾病的獨立危險因素，其內在機制也逐漸明晰。鑒于高尿酸與血管、心臟、腎臟不良預后密切相關，降尿酸有望成為一種心血管疾病防治的新途徑［16，17］。2013年國內專家共識中明確高尿酸血癥控制目標：SUA＜360 μmol/L（對于有痛風發(fā)作的患者，SUA＜300 μmol/L）。干預治療切點：SUA＞420 μmol/L（男性），＞360 μmol/L（女性）［18］。臨床上治療單純因服藥引起的尿酸異常升高并需要干預者，尤其是痛風事件的發(fā)生，除更換藥物外，多按照藥源性高尿酸血癥常規(guī)治療。值得一提的是，對合并高尿酸血癥的ACS患者，在服用替格瑞洛早期，嚴格按照上述干預治療切點選擇治療方案，如生活方式改善、早期預防性治療及強化降尿酸治療等，對降低服藥相關不良事件的發(fā)生有積極意義。

4　小結

嘌呤代謝產物蓄積、腺苷濃度增加、以及對尿酸運輸通道的抑制的共同結果使得替格瑞洛治療期間尿酸水平升高，甚至誘發(fā)痛風事件。臨床醫(yī)生通過對此機制的了解能夠有針對性的預防和治療。在ACS治療中由于藥源性高尿酸水平相關的藥物眾多，未來需要更多的實驗研究及臨床隨訪，為量化替格瑞洛相關的血尿酸升高程度提供更多依據。

［1］ Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］. N Engl J Med，2009，361 （11）：1045-57.

［2］ Dobesh PP，Oestreich JH. Ticagrelor： pharmacokinetics，pharmacodynamics， clinical efficacy， and safety［J］. Pharmacotherapy， 2014，34（10）：1077-90.

［3］ Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease：the ONSET/OFFSET study［J］. Circulation，2009，120（25）：2577 -85.

［4］ Gurbel PA，Bliden KP，Butler K，et al. Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies： the RESPOND study［J］. Circulation，2010，121（10）：1188-99.

［5］ Teng R，Oliver S，Hayes MA，et al. Absorption， distribution， metabolism，and excretion of ticagrelor in healthy subjects［J］. Drug Metab Dispos，2010，38（9）：1514-21.

［6］ Butler K，Teng R. Evaluation and characterization of the effects of ticagrelor on serum and urinary uric acid in healthy volunteers［J］. Clin Pharmacol Ther，2012，91（2）：264-71.

［7］ Zhang N，Zhang Z，Yang Y，et al. Ticagrelor-related gout： An underestimated side effect［J］. Int J Cardiol，2015，192：11-3.

［8］ Bonello L，Laine M，Kipson N，et al. Ticagrelor Increases Adenosine Plasma Concentration in Patients With an Acute Coronary Syndrome［J］. J Am Coll Cardiol，2014，63（9）：872-7.

［9］ Armstrong D，Summers C，Ewart L，et al. Characterization of the Adenosine Pharmacology of Ticagrelor Reveals Therapeutically Relevant Inhibition of Equilibrative Nucleoside Transporter 1［J］. J Cardiovasc Pharmacol Ther，2014，19（2）：209-19.

［10］ Alexopoulos D，Moulias A，Koutsogiannis N，et al. Differential Effect of Ticagrelor Versus Prasugrel on Coronary Blood Flow Velocity in Patients With Non-ST-Elevation Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention： An Exploratory Study［J］. Circ Cardiovasc Interv，2013，6（3）：277-83.

［11］ Nylander S，Femia EA，Scavone M，et al. Ticagrelor inhibits human platelet aggregation via adenosine in addition to P2Y12 antagonism［J］. J Thromb Haemost，2013，11（10）：1867-76.

［12］ Wang K，Zhou X，Huang Y，et al. Adjunctive treatment with ticagrelor，but not clopidogrel， added to tPA enables sustained coronary artery recanalisation with recovery of myocardium perfusion in a canine coronary thrombosis model. Thromb Haemost，2010，104（3）：609-17.

［13］ Kloner RA，Forman MB，Gibbons RJ，et al. Impact of time to therapy and reperfusion modality on the efficacy of adenosine in acute myocardial infarction： the AMISTAD-2 trial［J］. Eur Heart J，2006，27（20）：2400-5.

［14］ Wittfeldt A，Emanuelsson H，Brandrup-Wognsen G，et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans［J］. J Am Coll Cardiol，2013，61（7）：723-7.

［15］ Davis EM，Knezevich JT，Teply RM. Advances in antiplatelet technologies to improve cardiovascular disease morbidity and mortality： a review of ticagrelor［J］. Clin Pharmacol，2013，5：67-83.

［16］ 林雪芳. 高尿酸血癥與心血管疾病的關系［J］. 中外醫(yī)療，2010，29（2）：168-70.

［17］ 朱文玲. 高尿酸血癥合并心血管疾病診治專家共識解讀［J］. 中國心血管雜志.2012，15（6）：412-4.

［18］ 中華醫(yī)學會內分泌分會. 高尿酸血癥和痛風治療中國專家共識［J］. 中國全科醫(yī)學，2013，29（11）：69-70.

本文編輯：張靈

R589.7 【文獻標志碼】A

1674-4055（2016）04-0511-02

1523080 東莞，廣東省東莞市康華醫(yī)院心內一科

朱永宏，E-mail：doctism@163.com

10.3969/j.issn.1674-4055.2016.04.39

2.2腺苷以次黃嘌呤核苷酸為底物，參與嘌呤氧化形成尿酸的過程，在ACS急性局部缺血、缺氧及炎癥等刺激下腺苷水平升高［7，11］（圖1）。在對替格瑞洛引起呼吸困難的機制探究中，Bonello等［8］證實替格瑞洛組患者血漿腺苷濃度較氯吡格雷高［1.5（0.98～1.7）μmol/L vs. 0.68 （0.49～0.78）μmol/ L；P＜0.01）］，氯吡格雷組與對照組［0.6（0.5～0.8）μmol/L］間無顯著差異，由此發(fā)現替格瑞洛的腺苷途徑：替格瑞洛通過誘導ATP釋放以及通過ENT-1通道抑制紅細胞腺苷再攝取而介導呼吸困難［8，9］，并與早期心室停博、尿酸及肌酐水平升高等不良反應有關［10，11］。同樣腺苷相關的臨床優(yōu)勢如抑制血小板活化聚集［9，11］、減少心梗面積［12］、減少心肌再灌注損傷［13］、增加冠狀動脈血流速度［14］，也使得替格瑞洛臨床療效優(yōu)于其他P2Y12受體阻滯劑。腺苷增高是引起服藥后血尿酸水平升高的另一個原因。

圖1腺苷轉化示意圖［①血漿膜轉運蛋白（plasma membrane nucleoside transporter）；一磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）；三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）］

2.3尿酸的重吸收是由位于近曲小管頂膜的尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）和有機離子轉運蛋白4（OAT4）調節(jié)，通過位于基底外側膜上的OAT1和OAT3吸收，依賴磷酸腺苷-5′-三磷酸鹽-依賴性尿酸鹽排泄轉運蛋白（MRP4）分泌［7］（圖2）。Butler等［5］發(fā)現替格瑞洛及AR C124910XX都對尿酸鹽轉運蛋白1（URAT1）有弱的抑制作用，此外，AR C124910XX能夠抑制非洲爪蟾卵母細胞表達的OAT1，AR C124910XX和替格瑞洛能夠抑制OAT3［6］，腎尿酸清除下降是另一個不容忽視的尿酸增高的原因之一。

圖2尿酸在近曲小管的代謝［尿酸轉運蛋白4（urate transporter 1，URAT1）；有機離子轉運體1，3，4（organic ion transporter 1，3，4，OAT1，3，4）；磷酸腺苷-5′—三磷酸鹽—依賴性尿酸鹽排泄轉運蛋白（adenosine-5′-triphosphate-dependent urate export transporter，MRP4）］

在向美國食物藥物管理局（FDA）遞交的審查報告中，擬議替格瑞洛引起血尿酸水平升高機制為：替格瑞洛抑制紅細胞腺苷再攝取，腺苷阻滯尿酸運輸通道的活動［15］。從PLATO研究對血尿酸水平的1年隨訪中可以看出這種增幅并不明顯，也不至因尿酸增高而調整藥物劑量。