孟凌瓊 秦貴軍 任 蕾 劉艷霞 王 芳 李 靜

垂體柄阻斷綜合征臨床診療分析

孟凌瓊 秦貴軍 任 蕾 劉艷霞 王 芳 李 靜

【摘要】目的 通過對垂體柄阻斷綜合征（PSIS）患者臨床特點進行分析，提高對該病的認(rèn)識和診斷水平。方法 回顧性分析已確診的15例PSIS患者的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學(xué)特點。結(jié)果 PSIS患者15例，其中男12例，女3例。15例均有生長激素缺乏、低促性腺激素性腺功能減退；其中14例合并繼發(fā)性甲狀腺功能減退；其中12例垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能減退；1例患者有中樞性尿崩癥。垂體磁共振增強掃描顯示15例患者均存在垂體柄顯示不清，垂體前葉體積減小，垂體后葉異位。結(jié)論 PSIS的發(fā)病率低，男性發(fā)病率大于女性，以生長發(fā)育遲緩為主要臨床表現(xiàn)，伴部分性或完全性腺垂體功能減退。診斷主要依靠磁共振檢查，垂體核磁影像多具特征性，應(yīng)提高臨床對PSIS的認(rèn)識和診治能力。

【關(guān)鍵詞】垂體柄阻斷綜合征；腺垂體功能減退征；臨床診斷，治療

Objective To analyze the clinical features of pituitary stalk interruption syndrome（PSIS）. To improve the diagnosis of PSIS. Methods The retrospective analysis was performed on clinical characteristics，laboratory examinations and pituitary MRI diagnosis of 15 cases. Results The patients in this study included 12 males and 3 females. All these 15 patients were lack of growth hormone and gonadotropin hormone. Among them，14 patients presented with hypothyroidism and 12 patients presented with central adrenocortical hypofunction. 1 patient showed central diabetes insipidus. MRI scans of all 15 patients showed a classic triad of anterior pituitary hypoplasia or aplasia，interrupted pituitary stalk and absent or ectopic posterior pituitary. Conclusion PSIS has a male predominance and is rarely familial. Patients with PSIS can be associated with variable endocrine disorders，ranging from isolated growth hormone deficiency（IGHD）to multiple pituitary hormone deficiency（MPHD）. Pituitary MRI scan enable an early recognition and treatment of PSIS.

【Key words】 Pituitary stalk interruption syndrome（PSIS），Hypopituitarism，Clinical diagnosis，Treatment

垂體柄中斷綜合征（pituitary stalk interruption syndrome，PSIS）是指由垂體柄缺如，神經(jīng)垂體異位，下丘腦分泌的激素不能經(jīng)過垂體柄門脈系統(tǒng)運送到垂體前葉所致的一系列臨床癥侯群［1］。由Fujisawa等人于1987年報道了第一例PSIS病例［2］。該病發(fā)病率低，主要依靠MRI進行診斷。近年來隨著MRI的臨床應(yīng)用，此病報道逐漸增多。根據(jù)近年來就診情況發(fā)現(xiàn)有癥狀的PSIS患者平均診斷年齡延遲。故現(xiàn)對鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院近年來收治的15例PSIS患者臨床資料進行回顧性分析，現(xiàn)總結(jié)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集選取2010年8月～2015年8月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科診治的PSIS患者15例。入院后予詳細詢問病史包括現(xiàn)病史、出生史、手術(shù)外傷史、生長發(fā)育史，有無家族遺傳病史等。同時進行體格檢查如身高、體重、面容特點、第二初性征發(fā)育狀況等，篩檢查排除慢性系統(tǒng)性疾病。

1.2 內(nèi)分泌功能評價

（1）生長激素分泌功能：測定生長激素（GH），并行生長激素激發(fā)實驗，興奮試驗中GH峰值＜5 ng/ml認(rèn)為生長激素缺乏。

（2）垂體性腺軸功能行性激素檢查，測定黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、睪酮（T）、雌二醇（E2）、孕酮（P）、泌乳素（PRL），同時行促性腺激素釋放激素（GnRH）興奮試驗評價垂體促性腺激素的儲備功能。其中性激素低于標(biāo)準(zhǔn)值下線認(rèn)為性激素缺乏，血清LH、FSH升高低于5倍基值，高峰延遲提示垂體功能不全。

（3）垂體甲狀腺軸功能：游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、促甲狀腺激素（TSH），若FT4低于標(biāo)準(zhǔn)值下線即認(rèn)為甲狀腺功能減退。

（4）垂體腎上腺皮質(zhì)軸功能：測定24 h尿游離皮質(zhì)醇（24 h UFC），同時測定8 am、4 pm、0 am血皮質(zhì)醇和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）以評價ACTH-COR節(jié)律。若24 h尿游離皮質(zhì)醇低于正常值下線，ACTH-Cor節(jié)律異常，即認(rèn)為腎上腺皮質(zhì)功能減退。

（5）神經(jīng)垂體功能：對多飲、多尿、夜尿增多，基礎(chǔ)尿比重低于1.015患者行禁水加壓試驗，評價神經(jīng)垂體功能。

1.3 影像學(xué)檢查

鞍區(qū)磁共振平掃（MRI）加增強；腕關(guān)節(jié)X線攝片判斷骨齡和骨骺閉合情況。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

15例患者中男12例，女3例，存在性別差異。年齡11～29歲，平均年齡（22±5）歲，病史2～16年，骨齡（13±3）歲，骨齡差（9±4）歲。所有患者均以生長發(fā)育遲緩為主訴就診，無視覺、嗅覺異常，面容無異常，智力與同齡人相當(dāng)。就診時平均身高（150±14）cm，左手腕部骨齡小于相應(yīng)生理年齡，骨骺均未閉合。均無第二性征發(fā)育，無陰毛、腋毛，男性陰莖短小，平均長度（2.4±0.85）cm，睪丸發(fā)育不良，平均容積（1.9±1.5）ml，其中右側(cè)隱睪l例。女性原發(fā)性閉經(jīng)，無乳腺發(fā)育，外生殖器呈幼稚型，無外陰畸形，均為Tanner I型。12例患者有圍產(chǎn)期異常，其中6例有難產(chǎn)史，5例有窒息史，8例有臀位產(chǎn)史，3例無圍產(chǎn)期異常，無早產(chǎn)，頭顱外傷史2例，其中1例患者的腦外傷史與發(fā)病有先后順序。1例伴有尿崩癥。均無家族遺傳病史，初篩檢查排除慢性系統(tǒng)性疾病。具體基本數(shù)據(jù)見表1。

表1 PSIS患者基本數(shù)據(jù)

2.2 內(nèi)分泌功能

15例PSIS患者除GH缺乏外，均合并其他垂體激素的缺乏，表現(xiàn)為MPHD。15例患者基礎(chǔ)生長激素均低于正常值，行生長激素激發(fā)試驗后GH均無升高，GH峰值均低于5 μg/L，7例檢測IGF-1的患者均顯示IGF-1值低于正常值。15例患者的性激素水平均低于正常同性別同齡人群，且GnRH興奮試驗LH、FSH均無升高，呈無反應(yīng)或反應(yīng)低弱延遲。14例患者存在中樞性甲狀腺功能減退，游離甲狀腺素水平降低，促甲狀腺激素水平正?；蚱摺?2例患者存在腎上腺皮質(zhì)激素分泌不足，其中3例皮質(zhì)醇水平降低但ACTH-COR節(jié)律正常，9例皮質(zhì)醇水平降低同時ACTHCOR節(jié)律異常。1例男性患者伴尿崩癥，提示神經(jīng)垂體功能減退。

2.3 影像學(xué)檢查

15例患者MRI結(jié)果顯示，均有垂體柄阻斷或顯示不清。其中3例神經(jīng)垂體處T1高信號仍可見，提示無神經(jīng)垂體異位。12例均有正常神經(jīng)垂體高信號消失，提示神經(jīng)垂體異位。常于第三腦室漏斗隱窩底部正中隆起處或視交叉附近見點狀T1信號影，提示為異位的神經(jīng)垂體。15例均有垂體前葉變薄高度1～3.3 mm不等，提示PSIS多合并垂體前葉發(fā)育不良。1例伴有Chiari畸形1型。左手腕關(guān)節(jié)X線均提示骨齡（BA）均小于相應(yīng)生理年齡，骨骺未閉合。

3 討論

PSIS是生長發(fā)育遲緩的重要原因之一，發(fā)病率很低，根據(jù)相關(guān)文獻報道，活產(chǎn)新生兒發(fā)病率為1/10 000～1/4 000［3］，存在性別差異，男性發(fā)病率高于女性［4-5］，多無家族史。本組中15例患者，12例男性，3例女性，有性別傾向。

PSIS的發(fā)病機制仍然不明，目前認(rèn)為主要的病因有圍產(chǎn)期異常（如臀先露、足先露、難產(chǎn)、窒息等）造成垂體不同程度的損傷。胎位異?？蓪?dǎo)致產(chǎn)程延長，顱內(nèi)垂體柄可因胎兒頭顱被長時間擠壓時受到過度牽拉而被鞍隔或鞍背切斷；圍產(chǎn)期或出生后胎兒若發(fā)生窒息，垂體及垂體柄因?qū)θ毖毖踺^為敏感而缺血壞死造成功能受損，有文獻報道70%～80%臀位造成的難產(chǎn)均可造成垂體受損［6-7］；顱腦外傷、鞍區(qū)手術(shù)等也可造成垂體柄斷裂。下丘腦-垂體的先天性發(fā)育也可造成PSIS，此類型患者多同時伴有其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)的異?；蚧?，如Chiari畸形、垂體發(fā)育不良等［8］。據(jù)報道顯示，現(xiàn)今已經(jīng)確認(rèn)的垂體轉(zhuǎn)錄因子主要為HESX1、LHX4、SOX3、OTX2或PROKR2基因。由Reynaud、Tajima等人提出極少數(shù)的患者可由于存在垂體轉(zhuǎn)錄因子基因變異而引起PSIS［9-10］。由于基因突變引起的先天性PSIS患者只有極少數(shù)幾例病例報道，垂體轉(zhuǎn)錄因子基因變異可造成PSIS，但基因變異的位點對患者臨床表現(xiàn)、垂體激素缺乏種類和水平，垂體柄、腺垂體、神經(jīng)垂體損傷程度的影響尚不明確。對于臨床上的PSIS患者若無其他病因如圍產(chǎn)期異常、手術(shù)外傷史時，需考慮對患者進行垂體轉(zhuǎn)錄因子基因檢測，同時考慮患者可能合并其他神經(jīng)結(jié)構(gòu)異常，需及時進行篩查。

PSIS患者以生長發(fā)育遲緩為主要臨床表現(xiàn)，身高低于同性別同齡人群，性腺不發(fā)育，雖然年齡到了青春期，但第二性征發(fā)育遲緩、缺如，男性主要表現(xiàn)為外生殖器發(fā)育不全，缺胡須、陰毛、腋毛，常無勃起和遺精，女性主要表現(xiàn)為原發(fā)性閉經(jīng)，無乳房發(fā)育，外生殖器呈幼稚型，但智力與同齡人相當(dāng)。PSIS患者GHD最為常見，同時可合并一種或多種其他垂體激素缺乏，MPHD較IGHD更為常見。PSIS患者病情可呈進展式發(fā)展，隨患者年齡的增長，IGHD的患者也可逐漸出現(xiàn)性腺功能、甲狀腺功能、腎上腺功能障礙。大多數(shù)PSIS患者的垂體后葉功能多為正常，未出現(xiàn)尿崩癥。目前垂體核磁共振的特征性改變?yōu)镻SIS的主要確診指標(biāo)。PSIS病患者垂體MRI常具有以下典型特征：（1）垂體柄橫斷、變細或顯示不清；（2）垂體前葉變?。唬?）正常神經(jīng)垂體高信號消失，提示神經(jīng)垂體異位（ectopic posterior pitutary，EPP）。垂體柄受損越嚴(yán)重，相應(yīng)可能缺失的垂體激素種類越多，可通過垂體柄損傷程度評估垂體激素缺乏水平及預(yù)后。

PSIS患者的治療主要為針對垂體功能是否減退而進行激素替代治療［11］。對于IGHD患者，骨骺未閉合患者可給予基因重組生長激素促進生長。對MPHD患者行激素替代治療的順序為皮質(zhì)激素、甲狀腺素、GH、性激素。對生長發(fā)育遲緩的患兒應(yīng)考略篩查此病。要注意全面評價垂體功能，注意其他腺垂體激素水平及垂體儲備功能。垂體功能正常的PSIS患者的病情可出現(xiàn)進展性變化，隨時間推移，可能出現(xiàn)更多種類的激素缺乏，應(yīng)長期隨訪，定期評估垂體各項功能，以便早診斷早治療。

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【中圖分類號】R651

【文獻標(biāo)識碼】A

【文章編號】1674-9316（2016）10-0031-03

doi:10.3969/j.issn.1674-9316.2016.10.022

作者單位：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，河南 鄭州 450052 通訊作者：秦貴軍，E-mail：zzhxqk0371@163.com

Clinical Analysis of Pituitary Stalk Interruption Syndrome

MENG Lingqiong QIN Guijun REN Lei LIU Yanxia WANG Fang LI Jing Department of Endocrinology，F(xiàn)irst Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou He'nan 450052，China

【Abstract】