中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì)　中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)神經(jīng)免疫專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

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中國(guó)視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病診斷與治療指南

中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科分會(huì)神經(jīng)免疫專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

關(guān)鍵詞：脫髓鞘疾??；視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；診斷；治療；指南

視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一種免疫介導(dǎo)的以視神經(jīng)和脊髓受累為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)炎性脫髓鞘疾病[1-3]。NMO的病因主要與水通道蛋白4抗體(AQP4-IgG)相關(guān)，是不同于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的獨(dú)立疾病實(shí)體[4-5]。NMO臨床上多以嚴(yán)重的視神經(jīng)炎(optic neuritis，ON)和縱向延伸的長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)為特征表現(xiàn)，常于青壯年起病，女性居多，復(fù)發(fā)率及致殘率高[1]。

傳統(tǒng)概念的NMO被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。隨著深入研究發(fā)現(xiàn)，NMO的臨床特征更為廣泛，包括一些非視神經(jīng)和脊髓表現(xiàn)。這些病變多分布于室管膜周?chē)鶤QP4高表達(dá)區(qū)域，如延髓最后區(qū)、丘腦、下丘腦、第三和第四腦室周?chē)?、腦室旁、胼胝體、大腦半球白質(zhì)等。AQP4-IgG的高度特異性進(jìn)一步擴(kuò)展了對(duì)NMO及其相關(guān)疾病的研究。臨床上有一組尚不能滿足NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的局限形式的脫髓鞘疾病，可伴隨或不伴隨AQP4-IgG陽(yáng)性，例如單發(fā)或復(fù)發(fā)性O(shè)N(ON/r-ON)、單發(fā)或復(fù)發(fā)性LETM(LETM/r-LETM)、伴有風(fēng)濕免疫疾病或風(fēng)濕免疫相關(guān)自身免疫抗體陽(yáng)性的ON或LETM等，它們具有與NMO相似的發(fā)病機(jī)制及臨床特征，部分病例最終演變?yōu)镹MO。2007年Wingerchuk等把上述疾病統(tǒng)一命名為視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)[6]。

在隨后的觀察研究中發(fā)現(xiàn)：(1)NMO和NMOSD在生物學(xué)特性上并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；(2)部分NMOSD患者最終轉(zhuǎn)變?yōu)镹MO；(3)AQP4-IgG陰性NMOSD患者還存在一定的異質(zhì)性，但目前的免疫治療策略與NMO是相似或相同的。鑒于上述原因，2015年國(guó)際NMO診斷小組(IPND)制定了新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)，取消了NMO的單獨(dú)定義，將NMO整合入更廣義的NMOSD疾病范疇中。自此，NMO與NMOSD統(tǒng)一命名為NMOSD，它是一組主要由體液免疫參與的抗原-抗體介導(dǎo)的CNS炎性脫髓鞘疾病譜。鑒于AQP4-IgG具有高度的特異性和較高的敏感性，IPND進(jìn)一步對(duì)NMOSD進(jìn)行分層診斷，分為AQP4-IgG陽(yáng)性組和AQP4-IgG陰性組，并分別制定了相應(yīng)的診斷細(xì)則[7]。

1NMOSD的流行病學(xué)特征

目前為止，國(guó)際上尚無(wú)準(zhǔn)確的NMOSD流行病學(xué)數(shù)據(jù)，從已有的小樣本流行病學(xué)資料顯示，NMOSD的患病率在全球各地區(qū)均比較接近，約為(1～5)/(10萬(wàn)人·年)，但在非白種(亞洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美國(guó)原住民)人群中更為易感。在特發(fā)性炎性脫髓鞘(IIDDS)疾病構(gòu)成比例上，NMOSD明顯高于白種人群。如在NMOSD∶MS比例上，白色人種約為1∶100，非白色人種約為40∶60。在性別構(gòu)成上，NMOSD女性明顯高發(fā)，女男患病比例高達(dá)(9～11)∶1。NMOSD首次發(fā)病見(jiàn)于各年齡階段，以青壯年居多，中位數(shù)年齡為39歲。NMOSD常與一些自身免疫疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等發(fā)生共病現(xiàn)象。NMOSD為高復(fù)發(fā)、高致殘性疾病，90%以上患者為多時(shí)相病程；約60%的患者在1年內(nèi)復(fù)發(fā)，90%的患者在3年內(nèi)復(fù)發(fā)，多數(shù)患者遺留有嚴(yán)重的視力障礙和或肢體功能障礙、尿便障礙[8-11]。

2NMOSD的臨床表現(xiàn)及分型

2.1NMOSD的臨床表現(xiàn)與MRI影像特征NMOSD有6組核心臨床癥候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后區(qū)綜合征的臨床及影像表現(xiàn)最具特征性。需要強(qiáng)調(diào)的是每組核心臨床癥候與影像同時(shí)對(duì)應(yīng)存在時(shí)支持NMOSD的診斷特異性最高，如僅單一存在典型臨床表現(xiàn)或影像特征，其作為支持診斷的特異性會(huì)有所下降(ON的MRI特征可以為陰性，后三組臨床癥候可以為陰性)[7,12-35]。結(jié)果見(jiàn)表1、圖1～3。

2.2NMOSD的臨床表現(xiàn)形式

2.2.1NMO：傳統(tǒng)NMO被認(rèn)為病變僅局限于視神經(jīng)和脊髓。早在18世紀(jì)，由德維克和他的學(xué)生高爾特描述了一組臨床上單時(shí)相快速進(jìn)展的嚴(yán)重的視神經(jīng)和脊髓受累病例并最終命名德維克氏病(Devic disease)。隨后研究發(fā)現(xiàn)80%～90%的NMO病例臨床表現(xiàn)為多時(shí)相復(fù)發(fā)過(guò)程，約50%合并有腦內(nèi)受累表現(xiàn)。

2.2.2ON/r-ON：部分NMOSD在疾病的某一階段或是整個(gè)病程中均表現(xiàn)為單一的視神經(jīng)受累癥候。ON可以為單次或復(fù)發(fā)病程，每次ON發(fā)作可為單眼、相繼雙眼或同時(shí)受累。部分病例在隨后病程演變過(guò)程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。

表1　NMOSD的臨床與影像特征

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籓N：視神經(jīng)炎

NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。籓N：視神經(jīng)炎；A：?jiǎn)蝹?cè)ON；B：急性期視神經(jīng)強(qiáng)化；C：雙側(cè)ON，病變節(jié)段>1/2；D：病變累及視交叉　　圖1　NMOSD患者M(jìn)RI檢查顯示視神經(jīng)病變(箭頭所示)

NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；A：顯示脊髓長(zhǎng)節(jié)段損害；B：為A圖病灶軸位圖，呈中央型損害；C：顯示脊髓呈長(zhǎng)節(jié)段橫貫性損害，急性期脊髓腫脹；D：急性期病變明顯強(qiáng)化；E：慢性恢復(fù)期脊髓變細(xì)；F：為E圖病灶的軸位圖；G：慢性恢復(fù)期病變間斷不連續(xù)狀圖2　NMOSD患者M(jìn)RI檢查所示脊髓病變(箭頭所示)

NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；A：延髓病變；B：急性期延髓病變強(qiáng)化；C：最后區(qū)線狀病變；D：最后區(qū)片狀病變，與頸髓病變相連；E/F：第四腦室周?chē)植疾≡?；G：丘腦、下丘腦、第三腦室周?chē)≡睿籋/I：大腦半球病灶體積較大且融合，彌漫云霧狀；J：胼胝體較彌漫病灶；K/L：病變沿錐體束走行，累及大腦腳　　圖3　NMOSD患者M(jìn)RI檢查顯示顱內(nèi)病變(箭頭所示)

2.2.3TM/LETM/r-LETM：部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是整個(gè)病程中突出表現(xiàn)為單一的脊髓受累癥候。臨床可以為單次或多次病程，影像學(xué)病變長(zhǎng)度多超過(guò)3個(gè)椎體節(jié)段，且多為橫慣性受損。部分早期病例脊髓受累長(zhǎng)度可以短于3個(gè)椎體節(jié)段或不完全橫貫受累。部分病例在隨后病程演變過(guò)程中出現(xiàn)其他部位受累表現(xiàn)。

2.2.4延髓最后區(qū)綜合征：部分NMOSD病例在疾病的某一階段或是首次發(fā)作中突出表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐等與影像對(duì)應(yīng)的延髓最后區(qū)受累癥候及體征，部分病例可與脊髓病變相連續(xù)，亦可無(wú)任何癥候。

2.2.5其他腦病類(lèi)型：部分病例在疾病的某一階段可以單獨(dú)或合并出現(xiàn)與NMOSD腦內(nèi)特征影像對(duì)應(yīng)的臨床癥候。(1)腦干及第四腦室周邊癥候：頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)等；(2)下丘腦癥候：困倦、發(fā)作性睡病樣表現(xiàn)、頑固性低鈉血癥、體溫調(diào)節(jié)障礙等；(3)大腦半球白質(zhì)或胼胝體癥候：淡漠、反應(yīng)遲緩、認(rèn)知水平下降、頭痛等；(4)可無(wú)任何癥候。

在臨床觀察中，以上幾種類(lèi)型可以以不同形式組合；合并或不合并AQP4-IgG陽(yáng)性；合并或不合并風(fēng)濕相關(guān)自身免疫性疾病，如干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本氏病等；合并或不合并風(fēng)濕自身免疫性相關(guān)抗體陽(yáng)性，如ANA、SSA、SSB等情況。

2.3NMOSD的實(shí)驗(yàn)室檢查

2.3.1腦脊液(CSF)：多數(shù)患者急性期CSF白細(xì)胞>10×106/L，約1/3患者急性期CSF白細(xì)胞>50×106/L，但很少超過(guò)500×106/L。部分患者CSF中性粒細(xì)胞增高，甚至可見(jiàn)嗜酸粒細(xì)胞；CSF寡克隆區(qū)帶(OB)陽(yáng)性率<20%，CSF蛋白多明顯增高，可大于1g/L。

2.3.2血清及CSF AQP4-IgG：AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫標(biāo)志物，具有高度特異性[4-5,36-45]。目前檢測(cè)方法眾多，公認(rèn)的特異度和靈敏度均較高的方法有細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法(cell based transfection immunofluorescence assay，CBA)及流式細(xì)胞法，其特異度高達(dá)90%以上，敏感度高達(dá)70%。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)AQP4-IgG較敏感，但有假陽(yáng)性，用其滴定度對(duì)疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)評(píng)價(jià)尚有爭(zhēng)議。因此，對(duì)ELISA結(jié)果中低滴定度的AQP4-IgG陽(yáng)性病例和不典型臨床表現(xiàn)者應(yīng)該謹(jǐn)慎判斷。推薦采用CBA法檢測(cè)AQP4-IgG或兩種以上方法動(dòng)態(tài)反復(fù)驗(yàn)證[46-53]。

2.3.3血清其他自身免疫抗體檢測(cè)：約近50%NMOSD患者合并其他自身免疫抗體陽(yáng)性，如血清抗核抗體(ANAs)、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗甲狀腺抗體等。合并上述抗體陽(yáng)性者更傾向于支持NMOSD的診斷[54-56]。

2.3.4NMOSD是否存在異質(zhì)性一直存在爭(zhēng)議：臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有20%～30%的NMOSD患者AQP4-IgG陰性。最近報(bào)道AQP4-IgG陰性的NMOSD患者合并血清髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG)抗體陽(yáng)性較高。這些病例發(fā)病更年輕，男性居多，下段胸髓更易受累，臨床過(guò)程相對(duì)較輕，復(fù)發(fā)不頻繁[57-61]。臨床上亦有腫瘤合并AQP4-IgG陽(yáng)性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受體抗體陽(yáng)性的病例報(bào)道，仍需要進(jìn)一步觀察研究。

2.4NMOSD的視功能相關(guān)檢查(1)視敏度：(最佳矯正)視力下降，部分患者殘留視力小于0.1。嚴(yán)重者僅存在光感甚至全盲。(2)視野：可表現(xiàn)為單眼或雙眼受累，表現(xiàn)為各種形式的視野缺損。(3)視覺(jué)誘發(fā)電位：多表現(xiàn)為P100波幅降低及潛伏期延長(zhǎng)，嚴(yán)重者引不出反應(yīng)。(4) OCT檢查：多出現(xiàn)較明顯的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層變薄且不易恢復(fù)。

3NMOSD的診斷

NMOSD的診斷原則：以病史、核心臨床癥候及影像特征為診斷基本依據(jù)，以AQP4-IgG作為診斷分層，并參考其他亞臨床及免疫學(xué)證據(jù)做出診斷，還需排除其他疾病可能。目前國(guó)際上廣為應(yīng)用的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)主要有以下幾種。

3.12006年Wingerchuk等制定的NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)[3](1)必要條件：1)視神經(jīng)炎；2)急性脊髓炎。(2)支持條件：1)脊髓MRI異常病變超過(guò)3個(gè)椎體節(jié)段以上；2)頭顱MRI不符合MS診斷標(biāo)準(zhǔn)；3)血清NMO-IgG陽(yáng)性。具備全部必要條件和2條支持條件，即可診斷NMO。

3.22015年國(guó)際NMO診斷小組(IPND)制定的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]見(jiàn)表2。新的標(biāo)準(zhǔn)將NMO納入NMOSD統(tǒng)一命名，以AQP4-IgG作為分層，分為AQP4-IgG陽(yáng)性與陰性組，列舉了6大臨床特征性表現(xiàn)，其中ON、急性脊髓炎及延髓最后區(qū)綜合征最具特征性。強(qiáng)調(diào)影像學(xué)特征與臨床特征的一致性，對(duì)AQP4-IgG陰性NMOSD提出了更加嚴(yán)格的MRI附加條件。此外，伴隨自身免疫疾病或自身免疫抗體陽(yáng)性患者，CSF細(xì)胞數(shù)輕度升高及視神經(jīng)軸索損害等證據(jù)亦提示支持NMOSD診斷，最后強(qiáng)調(diào)了除外其他可能疾病。

需要指出的是，無(wú)論是2006年NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)還是2015年NMOSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)均存在著一定的診斷特異度及敏感度問(wèn)題，2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)著重強(qiáng)調(diào)了AQP4-IgG的診斷特異性，但是任何一項(xiàng)化驗(yàn)檢查均存在一定的假陽(yáng)性及假陰性情況。所以推薦對(duì)AQP4-IgG進(jìn)行多種方法、多時(shí)間節(jié)點(diǎn)重復(fù)驗(yàn)證。

此外，新的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)亦無(wú)法規(guī)范下列情況的疾病分類(lèi)歸屬問(wèn)題：對(duì)于AQP4-IgG(+)

表2　成人NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)(IPND，2015)

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾??；AQP4-IgG：水通道蛋白4抗體；ON：視神經(jīng)炎；LETM：長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎

表3　不支持NMOSD的表現(xiàn)

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；MS：多發(fā)性硬化；CSF：腦脊液

病例：(1)無(wú)臨床癥候；(2)合并腫瘤+自身免疫腦炎抗體(+)等。對(duì)于AQP4-IgG(-)或未知結(jié)果病例：(1)臨床發(fā)作+無(wú)前3項(xiàng)核心癥候+有/無(wú)影像支持；(2)臨床發(fā)作+核心癥候+無(wú)影像支持；(3)臨床發(fā)作+無(wú)DIS或rON；rLETM。對(duì)于上述情況，均不符合2015年NMOSD標(biāo)準(zhǔn)的脫髓鞘疾病，建議定期進(jìn)行臨床、影像及免疫標(biāo)記物的隨訪觀察，并進(jìn)一步查找證據(jù)和其他可能疾病相鑒別。

4NMOSD的鑒別診斷

對(duì)于早期NMOSD或臨床、影像特征表現(xiàn)不典型的病例，應(yīng)該充分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室及其他相關(guān)檢查。注意與其他可能疾病相鑒別，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪。

4.1不支持NMOSD的表現(xiàn)[7]見(jiàn)表3。

4.2相關(guān)鑒別疾病主要包括：(1)其他炎性脫髓鞘?。篗S(表4)、急性播散性腦脊髓炎、假瘤型脫髓鞘等；(2)系統(tǒng)性疾?。合到y(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、結(jié)節(jié)病、系統(tǒng)性血管炎等。(3)血管性疾病：缺血性視神經(jīng)病、脊髓硬脊膜動(dòng)靜脈瘺、脊髓血管畸形、亞急性壞死性脊髓病等；(4)感染性疾病：結(jié)核、艾滋病、梅毒、布氏桿菌感染、熱帶痙攣性截癱等；(5)代謝中毒性疾?。褐卸拘砸暽窠?jīng)病、亞急性聯(lián)合變性、肝性脊髓病、Wernick腦病、缺血缺氧性腦病等；(6)遺傳性疾?。篖eber視神經(jīng)病、遺傳性痙攣性截癱、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良等；(7)腫瘤及副腫瘤相關(guān)疾病：脊髓膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、脊髓副腫瘤綜合征等；(8)其他：顱底畸形、脊髓壓迫癥等。

5NMOSD的治療

NMOSD治療應(yīng)該遵循在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的基礎(chǔ)上，結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)條件和意愿，進(jìn)行早期、合理治療。目前NMOSD的治療推薦主要是基于一些小樣本臨床試驗(yàn)、回顧性研究、以及專(zhuān)家共識(shí)并借助其他自身免疫性疾病治療經(jīng)驗(yàn)而得出[61-69]。NMOSD的治療分為急性期治療、序貫治療(免疫抑制治療)、對(duì)癥治療和康復(fù)治療。

5.1急性期治療

看到盧一平語(yǔ)噎,郝桂芹轉(zhuǎn)身走了。走幾步,回頭又說(shuō)。你再想想,將來(lái)你兒子去城市買(mǎi)房,開(kāi)發(fā)商用雜志和你結(jié)算嗎？

主要目標(biāo)：NMOSD的急性期治療以減輕急性期癥狀、縮短病程、改善殘疾程度和防治并發(fā)癥。

適應(yīng)對(duì)象：為有客觀神經(jīng)功能缺損證據(jù)的發(fā)作或復(fù)發(fā)期患者。

主要藥物及用法如下：

5.1.1糖皮質(zhì)激素(以下簡(jiǎn)稱(chēng)激素)：激素治療短期內(nèi)能促進(jìn)NMOSD急性期患者神經(jīng)功能恢復(fù)(A級(jí)推薦)，延長(zhǎng)激素用藥對(duì)預(yù)防NMOSD的神經(jīng)功能障礙加重或復(fù)發(fā)有一定作用[61-65]。

(1)治療原則：大劑量沖擊，緩慢階梯減量，小劑量長(zhǎng)期維持。

(2)推薦方法：大劑量甲潑尼龍沖擊治療能加速病情緩解，具體用法如下：甲潑尼松龍1 g靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d；500 mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d；240 mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d；120 mg靜脈點(diǎn)滴，1次/d，共3 d；潑尼松60 mg口服，1次/d，共7 d；50 mg口服，1次/d，共7 d；順序遞減至中等劑量30～40 mg/d時(shí)，依據(jù)序貫治療免疫抑制劑作用時(shí)效快慢與之相銜接，逐步放緩減量速度，如每2周遞減5 mg，至10～15 mg口服，1次/d，長(zhǎng)期維持。

(3)注意事項(xiàng)：部分NMOSD患者對(duì)激素有一定依賴(lài)性，在減量過(guò)程中病情再次加重，對(duì)激素依賴(lài)性患者，激素減量過(guò)程要慢，可每1～2周減5～10 mg，至維持量(每天5～15 mg)，與免疫抑制劑長(zhǎng)期聯(lián)合使用。

表4　NMOSD與MS的鑒別

注：NMOSD：視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病；NMO：視神經(jīng)脊髓炎；MS：多發(fā)性硬化；AQP-IgG：水通道蛋白4抗體；CSF：腦脊液

大劑量激素治療可引起心律失常，應(yīng)注意激素沖擊速度要慢，每次靜脈滴注應(yīng)持續(xù)3～4 h，以免引起心臟副反應(yīng)，一旦出現(xiàn)心律失常應(yīng)及時(shí)處理，甚至停藥。應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防上消化道出血，對(duì)于年齡較大或有卒中危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)進(jìn)行卒中預(yù)防。激素其他常見(jiàn)副作用包括電解質(zhì)紊亂，血糖、血壓、血脂異常，上消化道出血，骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等。激素治療中應(yīng)注意補(bǔ)鉀補(bǔ)鈣，應(yīng)用維生素D，較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用激素可加用二膦酸鹽。盡量控制激素用量和療程，以預(yù)防激素引起的骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死等并發(fā)癥。

5.1.2血漿置換(plasma exchange，PE)[63-65]：部分重癥NMOSD患者尤其是ON或老年患者對(duì)大劑量甲基潑尼松龍沖擊療法反應(yīng)差，用PE治療可能有效(B級(jí)推薦)，對(duì)AQP4-IgG陽(yáng)性或抗體陰性NMOSD患者均有一定療效，特別是早期應(yīng)用。建議置換5～7次，每次用血漿1～2 L。

5.1.4激素聯(lián)合免疫抑制劑：在激素沖擊治療收效不佳時(shí)，因經(jīng)濟(jì)情況不能行IVIg或PE治療者，可以聯(lián)用環(huán)磷酰胺治療。

5.2序貫治療(免疫抑制治療)

治療目的：為預(yù)防復(fù)發(fā)，減少神經(jīng)功能障礙累積。

適應(yīng)對(duì)象：對(duì)于AQP4-IgG陽(yáng)性的NMOSD以及AQP4-IgG陰性的復(fù)發(fā)型NMOSD應(yīng)早期預(yù)防治療。臨床上應(yīng)該謹(jǐn)慎評(píng)估，目前尚無(wú)有效手段區(qū)分單時(shí)相及多時(shí)相NMOSD；反之，將單時(shí)相AQP4-IgG陰性的NMOSD進(jìn)行過(guò)度免疫干預(yù)也是不必要的。

一線藥物包括：硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤、利妥昔單抗(rituximab)等。二線藥物包括環(huán)磷酰胺、他克莫司、米托蒽醌，定期IVIg也可用于NMOSD預(yù)防治療，特別適用于不宜應(yīng)用免疫抑制劑者，如兒童及妊娠期患者。

5.2.1硫唑嘌呤：能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展[70-74]。

(1)推薦用法：按體重2～3 mg/(kg·d)單用或聯(lián)合口服潑尼松〔按體重0.75 mg/(kg·d)〕，通常在硫唑嘌呤起效以后(4～5個(gè)月)將潑尼松漸減量至小劑量長(zhǎng)期維持。

(2)注意事項(xiàng)：由于部分患者用硫唑嘌呤可引起白細(xì)胞降低、肝功能損害、惡心嘔吐等胃腸道副反應(yīng)，應(yīng)注意定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)和肝功能。有條件的醫(yī)院在應(yīng)用硫唑嘌呤前建議患者測(cè)定硫代嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TMTP)活性或相關(guān)基因檢測(cè)，避免發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

5.2.2嗎替麥考酚酯：能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展[75]。

(1)推薦用法：1～1.5 g/d，口服。

(2)注意事項(xiàng)：起效較硫唑嘌呤快，白細(xì)胞減少和肝功能損害等副作用較硫唑嘌呤少。其副作用主要為胃腸道癥狀和增加感染機(jī)會(huì)。

5.2.3利妥昔單抗：利妥昔單抗是一種針對(duì)B細(xì)胞表面CD20的單克隆抗體，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示B細(xì)胞消減治療能減少NMOSD的復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展，具有顯著療效[76-83]。

(1)推薦用法：按體表面積375 mg/m2靜脈滴注，每周1次，連用4周；或1000 mg靜脈滴注，共用2次(間隔2周)。國(guó)內(nèi)治療經(jīng)驗(yàn)表明，中等或小劑量應(yīng)用對(duì)預(yù)防NMOSD仍有效，且副反應(yīng)小，花費(fèi)相對(duì)較少。用法為：?jiǎn)未?00 mg靜脈點(diǎn)滴，6～12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用；或100 mg靜脈點(diǎn)滴，1次/周，連用4周，6～12個(gè)月后重復(fù)應(yīng)用。

(2)注意事項(xiàng)：為預(yù)防靜脈點(diǎn)滴的副反應(yīng)，治療前可用對(duì)乙酰氨基酚、潑尼松龍；利妥昔單抗靜脈點(diǎn)滴速度要慢，并進(jìn)行監(jiān)測(cè)。大部分患者治療后可維持B淋巴細(xì)胞消減6個(gè)月，可根據(jù)CD19/CD20陽(yáng)性細(xì)胞或CD27+記憶細(xì)胞監(jiān)測(cè)B淋巴細(xì)胞，若B淋巴細(xì)胞再募集可進(jìn)行第2療程治療。既往有文獻(xiàn)報(bào)道采用利妥昔單抗治療腫瘤或類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎時(shí)發(fā)生進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病，但所報(bào)道的病例大多合用了其他免疫抑制劑。

5.2.4環(huán)磷酰胺：小樣本臨床試驗(yàn)表明，環(huán)磷酰胺對(duì)減少NMOSD復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展有一定療效[63-65，84]。為二線藥物，可用于其他治療無(wú)效者。

(1)推薦用法：600 mg靜脈滴注，1次/2周，連續(xù)5個(gè)月；600 mg靜脈滴注，每個(gè)月1次，共12個(gè)月。年總負(fù)荷劑量不超過(guò)10～15 g。

(2)注意事項(xiàng)：監(jiān)測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)，白細(xì)胞減少應(yīng)及時(shí)減量或停用，治療前后囑患者多飲水。主要副作用有惡心、嘔吐、感染、脫發(fā)、性腺抑制、月經(jīng)不調(diào)、停經(jīng)和出血性膀胱炎。預(yù)防出血性膀胱炎可同時(shí)應(yīng)用美司鈉(Uromitexan)注射，惡心和嘔吐可適當(dāng)應(yīng)用止吐藥對(duì)抗。

5.2.5米托蒽醌：臨床試驗(yàn)表明米托蒽醌能減少NMOSD復(fù)發(fā)[63-65,85]。為二線藥物，對(duì)于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳者可選用。

(1)推薦方法：按體表面積(10～12)mg/m2靜脈滴注，每個(gè)月1次，共3個(gè)月，后每3個(gè)月1次再用3次，總量不超過(guò)100 mg/m2。

(2)注意事項(xiàng)：其主要副作用為心臟毒性和治療相關(guān)的白血病，據(jù)報(bào)道應(yīng)用米托蒽醌治療致使發(fā)生心臟收縮功能障礙、心功能衰竭和急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)分別為12%、0.4%和0.8%。使用時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其心臟毒性，每次注射前應(yīng)檢測(cè)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，若LVEF<50或較前明顯下降，應(yīng)停用米托蒽醌。此外，因米托蒽醌的心臟毒性有遲發(fā)效應(yīng)，整個(gè)療程結(jié)束后，也應(yīng)定期監(jiān)測(cè)LEVF。

5.2.6激素：小劑量潑尼松維持治療能減少NMOSD復(fù)發(fā)，可以聯(lián)合免疫抑制劑使用。

5.2.7甲氨蝶呤：小樣本臨床研究表明，甲氨蝶呤單用或與潑尼松合用能減少NMOSD復(fù)發(fā)和功能障礙進(jìn)展，其耐受性和依從性較好，價(jià)格較低，適用于不能耐受硫唑嘌呤的副作用及經(jīng)濟(jì)條件不能承擔(dān)其他免疫抑制劑的患者。推薦15 mg/周單用，或與小劑量潑尼松合用。

5.2.8IVIg：間斷小劑量IVIg治療能減少NMOSD的復(fù)發(fā)，但僅有開(kāi)放臨床試驗(yàn)報(bào)道有效，尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。

5.2.9環(huán)孢素A：推薦劑量2～3 mg/(kg·d)，2次/d，通過(guò)監(jiān)測(cè)血藥濃度調(diào)整劑量，注意腎毒性。

應(yīng)注意的是，一些治療MS的藥物，如β干擾素、芬戈莫德、那他珠單抗可能會(huì)導(dǎo)致NMOSD的惡化[86-88]。另外，NMOSD長(zhǎng)期免疫抑制治療的風(fēng)險(xiǎn)尚不明確，根據(jù)長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑治療其他疾病的經(jīng)驗(yàn)推測(cè)可能有潛在增加機(jī)會(huì)性感染和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

5.3對(duì)于生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)研究發(fā)現(xiàn)，NMOSD患者妊娠期復(fù)發(fā)的幾率與非妊娠期相似，有復(fù)發(fā)的可能；NMOSD患者產(chǎn)后復(fù)發(fā)幾率顯著增高，需要堅(jiān)持免疫抑制治療。需要特別關(guān)注的是生育期患者應(yīng)用免疫抑制劑的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)：對(duì)于生育期的男性患者，以及妊娠前期、妊娠期、哺乳期的女性患者，長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑可對(duì)胎兒或新生兒產(chǎn)生不良影響[89]。

5.3.1妊娠和哺乳期藥物使用建議：

(1)激素的使用建議：1)妊娠各個(gè)時(shí)期均可以使用潑尼松龍(A級(jí)推薦)；2)哺乳期可使用潑尼松龍；3)甲潑尼松龍的胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)率與潑尼松龍相似，產(chǎn)生等效抗炎作用所需劑量為潑尼松龍的80%，妊娠期、哺乳期可使用甲潑尼松龍。

(2)丙種球蛋白的使用建議：1)妊娠期可使用IVIg(A級(jí)推薦)；2)哺乳期可使用IVIg(D級(jí))。

(3)硫唑嘌呤的使用建議：1)整個(gè)妊娠期可使用硫唑嘌呤，但劑量需≤2 mg/(kg·d)(B級(jí)推薦)；2)哺乳期可使用硫唑嘌呤(D級(jí))。

(4)環(huán)孢素A的使用建議：1)整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量環(huán)孢素A(B級(jí)推薦)；2)不應(yīng)阻止服用環(huán)孢素A的母親進(jìn)行哺乳(D級(jí))。

(5)他克莫司的建議：1)整個(gè)妊娠期可使用最低有效劑量他克莫司(D級(jí))；2)不應(yīng)阻止服用他克莫司的母親進(jìn)行哺乳(D級(jí))。

5.3.2妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用的藥物：

(1)環(huán)磷酰胺：除極特殊情況，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用環(huán)磷酰胺：1)環(huán)磷酰胺具有致畸性和性腺毒性，因此只有在孕婦具有生命危險(xiǎn)或器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)時(shí)才考慮使用(C級(jí)推薦)；2)沒(méi)有證據(jù)推薦哺乳期使用環(huán)磷酰胺。

(2)麥考酚酸酯：1)妊娠期間禁忌使用麥考酚酸酯(D級(jí))；2)在計(jì)劃懷孕前至少6周，應(yīng)停用麥考酚酸酯(D級(jí))；3)尚無(wú)麥考酚酸酯是否通過(guò)乳汁排泄的數(shù)據(jù)，因此不建議哺乳期間使用麥考酚酸酯(D級(jí))。

(3)甲氨蝶呤：1)妊娠期應(yīng)避免使用任何劑量的甲氨蝶呤，并在受孕前3個(gè)月停用甲氨蝶呤(D級(jí))；2)在受孕前3個(gè)月內(nèi)接受低劑量甲氨蝶呤治療的女性，應(yīng)在妊娠之前至整個(gè)孕期補(bǔ)充葉酸(5 mg/d)(B級(jí)推薦)；3)使用低劑量甲氨蝶呤期間意外懷孕的病例，應(yīng)立即停用甲氨蝶呤，繼續(xù)補(bǔ)充葉酸(5 mg/d)，由當(dāng)?shù)貙?zhuān)家仔細(xì)評(píng)估胎兒的風(fēng)險(xiǎn)(D級(jí))；4)因?yàn)槔碚撋洗嬖陲L(fēng)險(xiǎn)和數(shù)據(jù)不充分，哺乳期不推薦使用甲氨蝶呤(D級(jí))。

(4)利妥昔單抗：因?yàn)樘旱陌踩晕墨I(xiàn)不足，理論上存在風(fēng)險(xiǎn)，并可導(dǎo)致新生兒B淋巴細(xì)胞減少，妊娠前期、妊娠和哺乳期不建議使用利妥昔單抗(D級(jí))。

5.4對(duì)癥治療

(1)痛性痙攣可選用卡馬西平、加巴噴汀、普瑞巴林、巴氯芬等藥物。

(2)慢性疼痛、感覺(jué)異常等可應(yīng)用阿米替林、普瑞巴林、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRI)及去甲腎上腺素能與特異性5-羥色胺能抗抑郁藥物(NaSSA)。

(3)頑固性呃逆可用巴氯芬。

(4)抑郁焦慮可應(yīng)用SSRI、SNRI、NaSSA類(lèi)藥物以及心理治療。

(5)乏力、疲勞可用莫達(dá)非尼(Modafinil)、金剛烷胺。

(6)震顫可應(yīng)用鹽酸苯海索、鹽酸阿羅洛爾等藥物。

(7)膀胱直腸功能障礙：尿失禁可選用丙咪嗪、奧昔布寧、哌唑嗪，鹽酸坦索羅辛等；尿潴留應(yīng)導(dǎo)尿，便秘可用緩瀉藥，重者可給予灌腸處理。

(8)性功能障礙可應(yīng)用改善性功能藥物等。

(9)認(rèn)知障礙可應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑等。

(10)下肢痙攣性肌張力增高可用巴氯芬口服，也可用肉毒毒素A。

5.5康復(fù)治療及生活指導(dǎo)

NMOSD的康復(fù)治療同樣重要。對(duì)伴有肢體、吞咽等功能障礙的患者，應(yīng)早期在專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行相應(yīng)的功能康復(fù)訓(xùn)練，在應(yīng)用大劑量激素治療時(shí)，避免過(guò)度活動(dòng)，以免加重骨質(zhì)疏松及股骨頭負(fù)重。當(dāng)激素減量到小劑量口服時(shí)，可鼓勵(lì)活動(dòng)，進(jìn)行相應(yīng)的康復(fù)訓(xùn)練。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)耐心對(duì)患者及親屬進(jìn)行宣教指導(dǎo)，強(qiáng)調(diào)早期干預(yù)、早期治療的必要性，合理交代病情及預(yù)后，增加患者治療疾病的信心，提高治療的依從性。醫(yī)務(wù)工作者還應(yīng)在遺傳、婚姻、妊娠、飲食、心理及用藥等生活的各個(gè)方面提供合理建議，包括避免預(yù)防接種，避免過(guò)熱的熱水澡、強(qiáng)烈陽(yáng)光下高溫暴曬，保持心情愉快，不吸煙，不飲酒，作息規(guī)律，合理飲食，適量運(yùn)動(dòng)，補(bǔ)充維生素D等。

6展望

隨著一個(gè)多世紀(jì)的發(fā)展，尤其是AQP4-IgG里程碑式的發(fā)現(xiàn)，NMO的概念不斷得到更新，NMOSD的臨床譜得到進(jìn)一步擴(kuò)大，一些非視神經(jīng)脊髓臨床及影像表現(xiàn)得到公認(rèn)。然而臨床上還存在許多未知，更加需要對(duì)NMOSD進(jìn)行系統(tǒng)觀察研究。在治療上迫切需要開(kāi)展設(shè)計(jì)合理的安慰劑對(duì)照臨床藥物試驗(yàn)來(lái)指導(dǎo)NMOSD的長(zhǎng)程治療。

參與指南制定人員(按姓氏漢語(yǔ)拼音順序)：

安中平(天津市環(huán)湖醫(yī)院)；卜碧濤(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)；曾麗莉(上海瑞金醫(yī)院)；陳向軍(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院)；成江(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；程琦(上海交大瑞金醫(yī)院)；楚蘭(貴陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附院)；董會(huì)卿(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院)；杜彥輝(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；段瑞生〔山東大學(xué)附屬千佛山醫(yī)院(山東省千佛山醫(yī)院)〕；高聰(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院)；高楓(北京大學(xué)第一醫(yī)院)；管陽(yáng)太(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；郭力(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院)；胡學(xué)強(qiáng)(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院)；黃德暉(北京解放軍總醫(yī)院)；吉維忠(青海省人民醫(yī)院)；金濤(吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；景筠(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)；李海峰(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)；李宏增(陜西省第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；李澤宇(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；李柱一(陜西省第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；廖小平(海南醫(yī)學(xué)院)；劉廣志(北京大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；劉衛(wèi)彬(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；莫雪安(廣西醫(yī)科大學(xué)神經(jīng)病學(xué)研究所)；戚曉昆(海軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；秦新月(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；邱偉(中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科)；屈洪黨(蚌埠醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院)；施福東(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)；汪鴻浩(南方醫(yī)院)；王佳偉(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院)；王津存(第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院)；王麗華(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬二院神經(jīng)內(nèi)科)；王滿俠(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；王維治(哈爾濱醫(yī)大附二院神經(jīng)科)；王永剛(上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院)；魏東寧(北京市解放軍309醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；吳衛(wèi)平(解放軍總醫(yī)院南樓神經(jīng)內(nèi)科)；吳曉牧(江西省人民醫(yī)院)；肖保國(guó)(上海復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)研究所)；徐雁(北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科)；徐竹(貴州醫(yī)學(xué)院)；許賢豪(北京醫(yī)院神經(jīng)科)；余剛(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；張華(北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)；張美妮(山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院)；張星虎(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院)；張旭(溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)；趙玉武(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院)；鄭雪平(青島大學(xué)附屬醫(yī)院)；周紅雨(四川大學(xué)華西醫(yī)院)；周文斌(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院)

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.2016.03.001

通訊作者：黃德暉，100853 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，Email：huangdehui@gmail.com；吳衛(wèi)平，100853 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院南樓神經(jīng)內(nèi)科，Email：wuwp@vip.sina.com

中圖分類(lèi)號(hào)：R744.5

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

文章編號(hào)：1006-2963(2016)03-0155-12

(收稿日期：2016-4-15)