邢燕蒙　劉沛東　張保朝　薛冰　壽紀(jì)菲　錢娟鋒　王芮　方樹友　劉洪波

450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(邢燕蒙、薛冰、壽紀(jì)菲、錢娟鋒、王芮、方樹友、劉洪波)；450052 鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系2011級(jí)(劉沛東)；473000 南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張保朝)

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Miller-Fisher綜合征臨床特點(diǎn)及亞型診斷(附27例報(bào)告)

邢燕蒙劉沛東張保朝薛冰壽紀(jì)菲錢娟鋒王芮方樹友劉洪波

450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(邢燕蒙、薛冰、壽紀(jì)菲、錢娟鋒、王芮、方樹友、劉洪波)；450052 鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系2011級(jí)(劉沛東)；473000 南陽(yáng)市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(張保朝)

摘要：目的分析Miller-Fisher綜合征(MFS)的臨床特點(diǎn)，并對(duì)其進(jìn)行亞型診斷，以加深對(duì)其認(rèn)識(shí)，提高診治水平。方法回顧性分析27例診斷為MFS患者的發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后等臨床資料，并依據(jù)2014年GBS分類專家組制定的Guillain-Barré綜合征(GBS)和MFS的新分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞型診斷。所有患者接受腦脊液、肌電圖及血清抗GQ-1b抗體檢測(cè)。結(jié)果27例患者平均患病年齡為(41.0±22.6)歲，14例患者有前驅(qū)感染史，主要臨床表現(xiàn)為復(fù)視、步態(tài)不穩(wěn)，主要體征為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減弱或消失等。18例患者出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象；17例患者血清抗GQ-1b抗體陽(yáng)性；26例患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)根及周圍神經(jīng)受損表現(xiàn)。亞型診斷：典型MFS患者19例，MFS與GBS重疊型(MFS/GBS)5例，急性眼瞼下垂(AP)1例，急性瞳孔散大(AM)1例，急性共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病(AAN)1例。除1例患者僅接受營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療外，余26例患者分別接受了免疫球蛋白和(或)激素沖擊治療，所有患者出院時(shí)癥狀好轉(zhuǎn)。結(jié)論MFS的診斷需要結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)電生理檢查和血清抗GQ-1b抗體等，患者予以免疫球蛋白和(或)激素沖擊治療預(yù)后良好。

關(guān)鍵詞：Miller-Fisher 綜合征；格林巴利綜合征；臨床特點(diǎn)；亞型診斷

Miller-Fisher綜合征(Miller-Fisher syndrome，MFS)是吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的一種變異類型[1]。其典型臨床表現(xiàn)為眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失。在臨床工作中，MFS較為少見，部分MFS患者的臨床表現(xiàn)并不典型，加大了疾病的診斷難度。2014年GBS分類專家組(the GBS Classification Group)對(duì)GBS和MFS提出了新的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，該標(biāo)準(zhǔn)對(duì)部分臨床表現(xiàn)不典型，而輔助檢查結(jié)果支持該類疾病的患者提出了新的診斷依據(jù)。本研究收集27例MFS患者的臨床資料，總結(jié)分析其臨床特點(diǎn)，并對(duì)其進(jìn)行亞型診斷，旨在加深對(duì)MFS疾病診斷和治療的認(rèn)識(shí)。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象收集2011-01—2015-10在作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院治療且病例資料完整的MFS患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：滿足2014年GBS分類專家組制定的Guillain-Barré綜合征(GBS)和MFS的新分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且患者臨床資料完整，均接受腦脊液、肌電圖及血清抗GQ-1b 抗體檢測(cè)。最終入組患者27例，其中男11例，女16例。發(fā)病年齡2歲8個(gè)月～71歲，平均(41.0±22.6)歲。

1.2方法回顧性分析患者的發(fā)病誘因、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、治療及預(yù)后等臨床資料，并依據(jù)2014年GBS分類專家組制定的GBS和MFS的新分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行亞型診斷[2]。出院后進(jìn)行門診或電話隨訪。

2結(jié)果

2.1臨床特點(diǎn)(1)前驅(qū)癥狀：14例(51.8%)患者患病前3 d～6周均有呼吸道感染，無(wú)腹瀉，無(wú)前驅(qū)癥狀者13例(48.2%)。(2)臨床表現(xiàn)：復(fù)視20例(74.1%)，言語(yǔ)不清2例(7.4%)，步態(tài)不穩(wěn)16例(59.2%)，四肢無(wú)力5例(18.5%)，肢體麻木1例(3.7%)，眩暈6例(22.2%)，頭痛2例(7.4%)，眼眶痛1例(3.7%)，嘔吐4例(14.8%)。(3)神經(jīng)系統(tǒng)查體：腱反射減弱11例(40.7%)，腱反射消失16例(59.3%)；共濟(jì)失調(diào)25例(92.6%)；全部眼外肌麻痹9例(33.3%)，部分眼外肌麻痹16例(59.3%)；瞳孔散大1例(3.7%)，單側(cè)面神經(jīng)麻痹1例(3.7%)。

2.2實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者接受腦脊液、肌電圖及血清抗GQ-1b IgG抗體。其中18例(66.7%)出現(xiàn)腦脊液蛋白水平升高〔0.48～2.08 g/L，平均(0.69±0.46)g/L〕，所有患者腦脊液細(xì)胞數(shù)正常或輕度升高〔(0～38)×106/L，中位數(shù)為3×106/L，四分位數(shù)間距為2×106/L〕；17例(63.0%)患者血清抗GQ-1b抗體陽(yáng)性；26例(96.2%)患者出現(xiàn)不同程度的神經(jīng)根及周圍神經(jīng)受損表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)及(或)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢、波幅下降、潛伏時(shí)間延遲，F(xiàn)波出現(xiàn)率降低，其中累及運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)14例(53.8%)，僅累及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)5例(19.3%)，僅累及感覺神經(jīng)7例(26.9%)。所有患者接受頭顱CT或MRI檢查，結(jié)果均未見異常。

2.3亞型診斷典型MFS患者19例，MFS與GBS重疊型(MFS/GBS)5例，急性眼瞼下垂(acute ptosis，AP)1例，急性瞳孔散大(acute mydriasis，AM)1例，急性共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)病(acute ataxic neuropathy，AAN)1例。不同亞型患者臨床特點(diǎn)見表1。

2.4治療及轉(zhuǎn)歸27例患者中，14例接受甲強(qiáng)龍沖擊治療(0.5～1.0 g/d，連續(xù)應(yīng)用3～5 d后逐漸減量)，患者平均住院天數(shù)為17.6 d；8例接受人免疫球蛋白治療〔0.4 g/(kg·d)，共3～5 d〕，患者平均住院天數(shù)為17.0 d；4例患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊及人免疫球蛋白治療(使用劑量同上)；1例AAN患者未接受特殊治療，僅應(yīng)用B族維生素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療。所有患者住院天數(shù)4～43 d，平均16.4 d。出院時(shí)患者癥狀均有所好轉(zhuǎn)。

表1　27例MFS患者不同亞型的臨床特點(diǎn)(例)

注：MFS：Miller-Fisher綜合征；GBS：吉蘭-巴雷綜合征；AP：急性眼瞼下垂；AM：急性瞳孔散大；ANN：急性共濟(jì)失調(diào)性神經(jīng)??；a為前驅(qū)感染史

3討論

MFS的年患病率為0.09/10萬(wàn)[3]。作為GBS的一種變異類型，MFS約占GBS的17.5%[4]。該病多為急性或亞急性起病，男性多見，發(fā)病年齡波動(dòng)在40歲左右，單相病程，多數(shù)患者有前驅(qū)感染史(上呼吸道感染或腹瀉)，具有眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)及腱反射消失典型臨床表現(xiàn)；腦脊液出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象，肌電圖檢查結(jié)果呈神經(jīng)源性損害，抗GQ-1b抗體陽(yáng)性；病程呈自限性，多數(shù)患者預(yù)后良好[5]。本研究中女性患者多于男性，平均年齡為(41.0±22.6)歲；有前驅(qū)感染史患者均為上呼吸道感染，無(wú)腹瀉患者，可能與本研究樣本量較少有關(guān)；但與既往大樣本隊(duì)列研究[6]中前驅(qū)感染史多為上呼吸道感染結(jié)果相一致。

自MFS被首次報(bào)道以來(lái)，典型三聯(lián)征一直是診斷該類疾病的核心癥狀。但隨著對(duì)MFS疾病研究的深入，臨床發(fā)現(xiàn)MFS患者的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，部分患者僅出現(xiàn)典型三聯(lián)征中的兩種甚至一種，也可出現(xiàn)眼內(nèi)肌麻痹[6]、面神經(jīng)麻痹[7]、味覺減退[8]等腦神經(jīng)受損表現(xiàn)，以及頭痛、頭暈、四肢麻木無(wú)力等非典型癥狀。對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果支持GBS疾病譜診斷的患者，參照既往診斷標(biāo)準(zhǔn)則無(wú)法做出診斷。而2014年GBS分類專家組提出的GBS和MFS的分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)[2，9]很好地解決了這一問(wèn)題。該診斷標(biāo)準(zhǔn)采取了臨床核心癥狀及支持特征的表述，提出GBS疾病譜所有疾病需滿足以下核心臨床特征：肢體和腦神經(jīng)支配肌肉的對(duì)稱性無(wú)力及單時(shí)相病程，同時(shí)需排除其他周圍神經(jīng)?。恢С痔卣鳛榍膀?qū)感染史及腦脊液蛋白-細(xì)胞分離。對(duì)于MFS，其核心臨床特征為：眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射喪失/減弱；支持癥狀為：檢測(cè)到抗GQ-1b抗體。對(duì)不具有典型三聯(lián)征的患者，若相關(guān)特征支持(有前驅(qū)感染史、腦脊液蛋白細(xì)胞分離、抗GQ-1b抗體陽(yáng)性)，亦可進(jìn)行診斷。同時(shí)將不完全MFS依其臨床癥狀進(jìn)行亞型分類，包括：急性眼外肌麻痹、ANN、AP、AM等；對(duì)于伴有肢體無(wú)力患者，則提示MFS與GBS重疊。依據(jù)該分類診斷標(biāo)準(zhǔn)，本研究中19例患者為典型MFS，5例為MFS/GBS重疊型，1例AP，1例AM，1例ANN。

自1988年GBS中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體被首次報(bào)道[10]，越來(lái)越多的研究認(rèn)為抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體可能在GBS致病過(guò)程中起重要作用。抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體主要包括GD-1a、GD-1b、GQ-1b、GM-1、GT-1a、GT-1b等。不同的抗體與不同的臨床表現(xiàn)相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)GQ-1b在第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ對(duì)腦神經(jīng)髓鞘成分中高表達(dá)[11]；而80%～90%的MFS患者血清中可檢測(cè)到抗GQ-1b抗體，這可能解釋了MFS患者出現(xiàn)眼外肌麻痹的原因。因此，檢測(cè)抗GQ-1b抗體可用于支持MFS疾病的診斷以及與其他如多發(fā)性硬化和重癥肌無(wú)力等疾病的鑒別診斷。目前國(guó)內(nèi)有關(guān)MFS患者抗GQ-1b抗體的研究報(bào)道較少。

一般認(rèn)為，MFS僅累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)不受累。所以，在診斷MFS時(shí)需要通過(guò)頭部CT或MRI明確其顱內(nèi)情況。然而，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，部分MFS患者頭顱MRI中被發(fā)現(xiàn)存在異常，故有觀點(diǎn)認(rèn)為該病中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可受累及[12-13]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累部位以腦干和小腦多見[14]，個(gè)別病例亦可累及腦白質(zhì)[15-16]。其具體病理機(jī)制仍不明確，有學(xué)者認(rèn)為其可能與既往提出的免疫介導(dǎo)致血-腦脊液屏障破壞這一觀點(diǎn)相一致[17-18]。

本組資料中，66.7%的患者腦脊液出現(xiàn)了蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象，63.0%的患者血清抗GQ-1b抗體陽(yáng)性。而在Ito等[6]一項(xiàng)關(guān)于MFS患者臨床特點(diǎn)的回顧性研究中，83%患者血清抗GQ-1b抗體陽(yáng)性；而于起病第1周內(nèi)行腰穿檢查的患者中，腦脊液出現(xiàn)蛋白細(xì)胞分離者占37%，在起病第2周內(nèi)出現(xiàn)腦脊液蛋白細(xì)胞分離患者占76%。腦脊液出現(xiàn)蛋白-細(xì)胞分離和血清抗GQ-1b抗體與疾病病程緊密相關(guān)，腦脊液蛋白細(xì)胞分離現(xiàn)象多于起病第2～3周最為明顯，神經(jīng)電生理改變及抗GQ-1b抗體多于臨床癥狀出現(xiàn)后即可被檢出。故臨床上進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)室檢查時(shí)，應(yīng)注意把握?qǐng)?zhí)行時(shí)間，從而提高檢查陽(yáng)性率。

MFS的治療與GBS類似，可采用血漿置換、免疫球蛋白和(或)激素沖擊治療，患者預(yù)后多良好。本研究中1例ANN患者僅行營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等治療，出院時(shí)癥狀亦有所好轉(zhuǎn)。

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Clinical features and subtype diagnosis of Miller-Fisher syndrome (report of 27 cases)

XINGYanmeng，LIUPeidong，ZHANGBaochao，XUEBing，SHOUJifei，QIANJuanfeng，WANGRui，F(xiàn)ANGShuyou，LIUHongbo*.

*DepartmentofNeurology，TheFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity，ZhengzhouHe’nan450052，ChinaCorresponding author：LIU Hongbo，Email：liuhongbo6279@126.com

ABSTRACT：ObjectiveTo analyze the clinical features and the subtype classification of Miller-Fisher syndrome (MFS)，deepen the understanding of disease and improve the level of diagnosis. MethodsTwenty-seven patients with MFS were analyzed retrospectively for the predisposing factors，clinical features，laboratory examination，treatment and prognosis. The patients were diagnosed on the basis of 2014 Guillain-Barré syndrome and MFS-new diagnostic classification. Cerebrospinal fluid，electromyogram (EMG) and serum anti GQ-1b antibody detection were performed in all the patients. ResultsTwenty-seven patients were with acute or subacute onset，the average age was (41.0±22.6) years old. Fourteen patients had antecedent infections.Main symptoms were diplopia and unstable walking. The major nervous system signs were ophthalmoplegia externa，ataxia，weaken or disappeared tendon reflex in all patients. Albumino-cytological separation was noted in 18 patients. The serum anti GQ-1b antibodies were positive in 17 patients. The involvement of peripheral nerves or nerve roots was revealed by EMG in 26 patients. No abnormalities on brain CT or MRI were found. Subtype diagnosis results were typical MFS in 19 patients，MFS with GBS overlap type (MFS/GBS) in 5 cases，acute ptosis (AP) in 1 case，acute mydriasis (AM) in 1 case，acute ataxic neuropathy (AAN) in 1 case. Except for 1 case who accepted neurotrophic and other treatment，26 patients received the intravenous IgG therapy and (or) corticosteroids treatment，the conditions of all patients improved at discharge. ConclusionsThe diagnosis of MFS should combine clinical manifestations，cerebrospinal fluid examination，electrophysiological examination and anti GQ-1b antibody testing. It can be treated effectively by intravenous IgG，and/or glucocortieoid pulse therapy in the acute stage.

Key words：Miller-Fisher syndrome; Guillain-Barré syndrome; clinical features; subtype diagnosis

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.03.011

通訊作者：劉洪波，Email：liuhongbo6279@126.com

中圖分類號(hào)：R745.43

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2963(2016)03-0203-04

(收稿日期：2015-12-03)