凌會敏　陶陶　徐堅(jiān)

550002貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科〔凌會敏(現(xiàn)在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室讀研究生)、陶陶〕；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室(徐堅(jiān))

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肯尼迪病3個家系的臨床、基因型和遺傳特征分析

凌會敏陶陶徐堅(jiān)

550002貴州醫(yī)科大學(xué)附屬人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科〔凌會敏(現(xiàn)在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室讀研究生)、陶陶〕；貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)教研室(徐堅(jiān))

摘要：目的分析3個肯尼迪病(Kennedy disease，KD)家系的臨床、基因及遺傳特征。方法收集3個KD家系患者的詳細(xì)病史、體格檢查、血生化及電生理檢查等資料，用基因分析的方法測定先證者及家族成員雄性激素受體(androgen receptor，AR)基因的CAG重復(fù)序列拷貝數(shù)。結(jié)果3個家系發(fā)現(xiàn)的5例KD患者主要臨床表現(xiàn)為四肢肌肉萎縮、無力和肢體震顫，舌肌萎縮、纖顫；實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)肌酸激酶升高；肌電圖檢查可見失神經(jīng)電位；神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示感覺神經(jīng)受損。KD患者AR基因CAG重復(fù)次數(shù)在42～49。3個家系的遺傳方式符合X連鎖隱性遺傳。結(jié)論KD主要影響男性患者，病情緩慢進(jìn)展，主要表現(xiàn)為脊髓和延髓肌肉的萎縮和無力?；驒z測有助確診，并可檢測出攜帶者，以進(jìn)行家系遺傳分析。

關(guān)鍵詞：肯尼迪?。皇荏w，雄激素；肌萎縮，脊髓性；系譜；臨床特征；基因分析

肯尼迪病(Kennedy disease，KD)又稱性連鎖脊髓延髓肌萎縮癥(X-linked spinal and bulbar muscular atrophy，SBMA)，是一種少見的X-連鎖隱性遺傳病，1968年由美國醫(yī)生Kennedy最先報(bào)道[1]。臨床表現(xiàn)以緩慢漸進(jìn)的四肢近端肌肉無力、萎縮和延髓性麻痹為突出表現(xiàn)，可同時(shí)伴對雄激素不敏感引起的男性乳房發(fā)育和生殖能力減退。KD主要在成年男性中發(fā)病，為少見病，發(fā)病率約為(1～2)/10萬。國內(nèi)關(guān)于KD家系方面的報(bào)道很少，臨床醫(yī)師對此病普遍認(rèn)識不足，易誤診為肌病、運(yùn)動神經(jīng)元病。現(xiàn)報(bào)道作者醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科發(fā)現(xiàn)的3個KD家系，并總結(jié)KD的臨床、基因、家系遺傳特點(diǎn)，以加強(qiáng)對該病的認(rèn)識。

1對象和方法

1.1觀察對象家系臨床資料來自貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，本研究通過貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

家系1：先證者(Ⅲ11)男，49歲，因“四肢無力半年余”就診。半年前無明顯誘因出現(xiàn)四肢無力，表現(xiàn)為雙上肢提重物及上樓梯費(fèi)力。2年前左側(cè)乳房出現(xiàn)硬結(jié)，并有觸痛，曾被診斷為“男性乳房增生”，在醫(yī)生指導(dǎo)下服用他莫昔芬治療，硬結(jié)逐漸消失，停藥半年后又逐漸出現(xiàn)。26歲結(jié)婚，婚后育有1子。據(jù)患者回憶，其母親曾有活動后易疲勞、雙手震顫癥狀，其舅舅生前有類似表現(xiàn)。入院檢查：左側(cè)乳房中央部有一直徑約2 cm圓形包塊，質(zhì)硬，表面光滑、活動，有輕微按壓痛。雙側(cè)大小魚際肌、肩胛肌、骨盆帶肌肉輕度萎縮，可見舌纖顫。雙側(cè)軟腭上抬差，咽反射遲鈍。雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩肌力5-級，四肢近端肌力4+級，遠(yuǎn)端肌力5-級。雙上肢肱二頭肌及橈骨膜反射(+)，雙上肢肱三頭肌反射(-)，雙下肢腱反射(-)。

家系2：先證者(Ⅱ3)男，56歲，以“雙手震顫8年，雙下肢無力3年”就診。8年前出現(xiàn)雙手用力時(shí)抖動，休息時(shí)手抖癥狀消失，未重視，3年前出現(xiàn)雙下肢乏力，逐漸進(jìn)展，目前表現(xiàn)為蹲下無法站起、上樓困難等癥狀。既往體健，25歲結(jié)婚，婚后育有1子，否認(rèn)家族遺傳病史。入院查體：發(fā)育正常，雙側(cè)肩胛區(qū)、雙手大魚際肌、骨間肌、雙下肢近端肌肉萎縮，雙側(cè)軟腭上抬差，咽反射遲鈍，雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩肌力4級，雙上肢近端肌力3+級，遠(yuǎn)端肌力4級，雙下肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5-級，雙上肢肱二頭肌、肱三頭肌及橈骨膜反射(-)，雙下肢腱反射(-)。

家系3：先證者(Ⅱ5)男，45歲，16歲體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)雙側(cè)乳房發(fā)育，未重視，23歲出現(xiàn)活動耐力下降，跑步較同齡人慢，日常生活尚不受影響，病情緩慢進(jìn)展，目前上樓需扶把手，蹲下起立困難。23歲結(jié)婚，婚后育有2子。訴其哥哥45歲時(shí)(目前50歲)出現(xiàn)下肢乏力，但進(jìn)展較快，目前走路困難，蹲下起立困難。入院檢查：腹型肥胖，雙側(cè)乳房明顯女性化，四肢近端肌肉輕度萎縮，遠(yuǎn)端肌肉無明顯萎縮，雙側(cè)軟腭上抬差，咽反射遲鈍，可見舌肌纖顫，雙側(cè)轉(zhuǎn)頸、聳肩肌力4+級，雙上肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端肌力5-級，雙下肢近端肌力4-級，遠(yuǎn)端肌力4+級，四肢腱反射(-)。

1.2方法在獲得患者及家屬知情同意前提下，抽取受檢者靜脈血4 mL，提取DNA，采用PCR方法擴(kuò)增目的基因，隨后進(jìn)行測序。3個家系中的先證者均進(jìn)行性激素、血脂、血清肌酸激酶、肌電圖(主要包括肱二頭肌、椎旁肌、三角肌、脛前肌、股四頭肌)及神經(jīng)傳導(dǎo)速度(包括雙側(cè)正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓總神經(jīng)、脛神經(jīng))檢查。分析先證者的臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查、基因分析及家系遺傳特點(diǎn)。

2結(jié)果

2.1臨床特征3個家系先證者均有如下共同表現(xiàn)：均為男性，肌無力以近端為主，伴有肌萎縮，軟腭上抬差，咽反射遲鈍，腱反射減弱或消失，病理征陰性。家系1和家系3先證者均以乳房發(fā)育為首發(fā)癥狀，家系2患者以雙手震顫起病，逐漸出現(xiàn)雙下肢無力。

2.2生化檢測家系1先證者血清肌酸激酶呈輕度升高，家系2、3先證者血清肌酸激酶中度升高，1例患者血脂正常，2例血脂異常(表1)。3例患者性激素水平均有異常。

2.3電生理檢查肌電圖檢測提示3例先證者存在廣泛神經(jīng)源性損害，神經(jīng)傳導(dǎo)速度檢查提示患者感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，感覺神經(jīng)動作電位波幅降低。

2.4基因分析及遺傳特點(diǎn)3例先證者的雄激素受體(AR)基因第1外顯子中CAG重復(fù)數(shù)分別為47、42、49。家系中發(fā)現(xiàn)2例患者(家系2的Ⅲ10、家系3的Ⅱ3)CAG重復(fù)次數(shù)分別為43、49；3例女性攜帶者的基因分析結(jié)果為：家系1(Ⅱ6)的CAG重復(fù)數(shù)為19/47，家系2(Ⅱ5)的CAG重復(fù)數(shù)為27/42；家系3(Ⅰ2)的CAG重復(fù)數(shù)為27/49；家系中檢出3例正常男性(家系1的Ⅲ9和Ⅳ15，家系2的Ⅱ7)，CAG重復(fù)數(shù)分別為19、20、27。3個家系的遺傳方式為X連鎖隱性遺傳，家系圖譜見圖1。

表1　3個KD家系先證者血生化及電生理檢查結(jié)果

注：KD：肯尼迪病，圖1同

A：家系1；B：家系2；C：家系3； ：先證者；/：死亡；□：男性；■：男性患者；○：女性；☉：女性攜帶者　　圖1　KD患者3家系圖譜

3討論

3.1臨床及電生理特征分析家系1和家系3先證者均以乳房發(fā)育為首發(fā)癥狀，這在KD中并不多見。國內(nèi)僅有王子高等[2]曾報(bào)道1家系中15歲KD患者以雙側(cè)乳房發(fā)育為首發(fā)癥狀，這與既往報(bào)道的KD患者以下肢近端無力為首發(fā)癥狀[3]和上肢震顫是最常見的首發(fā)癥狀[4]不同。盡管本研究中2例患者出現(xiàn)乳房發(fā)育，但乳房增大程度不明顯，且均有生育史。國外學(xué)者[5]曾報(bào)告一組KD患者，均具有乳房增大，且超過半數(shù)為首發(fā)癥狀，這些患者經(jīng)乳房增生切除術(shù)后再次出現(xiàn)增生，且多數(shù)伴不育。Lee等[4]報(bào)道的韓國患者男性乳房女性化的比例也較少。另外，本文先證者中僅1例睪酮水平輕度升高。國外Dejager等[6]研究發(fā)現(xiàn)68%的KD患者睪酮水平升高，國內(nèi)李洵樺等[7]報(bào)道的病例睪酮升高患者所占比例也較少，產(chǎn)生這種差異是否與種族不同有關(guān)目前尚不清楚。KD主要累及延髓肌、骨骼肌，一般無感覺異常，并有肌酸激酶輕至中度升高，早期易誤診為肌病，肌電圖檢查有重要鑒別意義。本文3個家系先證者行肌電圖檢查結(jié)果提示廣泛神經(jīng)源性損害，此點(diǎn)易與運(yùn)動神經(jīng)元病混淆，KD患者雖無主觀感覺異常，但神經(jīng)傳導(dǎo)檢查有感覺神經(jīng)受損，可據(jù)此與運(yùn)動神經(jīng)元病作初步鑒別，明確診斷需行基因檢測。

3.2基因型分析KD致病基因?yàn)锳R基因，該基因外顯子1的CAG重復(fù)數(shù)目增加是導(dǎo)致KD的重要原因，致病基因位于Xq11-q12[8]。健康人的CAG重復(fù)序列的重復(fù)數(shù)為9～36次，基因檢測CAG重復(fù)次數(shù)大于40次可確診此病[9]。本文家系2中先證者和其外甥的CAG重復(fù)次數(shù)不同，提示KD在遺傳中并不穩(wěn)定。Grunseich等[9]研究還發(fā)現(xiàn)KD具有遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象，表現(xiàn)為CAG重復(fù)數(shù)逐代增加，發(fā)病年齡逐代提前，癥狀逐代加重。家系3中兩兄弟的CAG重復(fù)數(shù)雖均為49次，但起病年齡、起病癥狀均不相同，先證者青春期出現(xiàn)乳房發(fā)育，但病情進(jìn)展較慢，其哥哥中年發(fā)病，病情進(jìn)展相對較快。Dejager等[6]研究了一組KD患者，發(fā)現(xiàn)在雄激素抵抗相關(guān)的臨床體征中，超過80%的患者以乳房女性化為突出表現(xiàn)，69%的患者在肌無力癥狀出現(xiàn)之前數(shù)年就已有乳房女性化癥狀。

需注意的是，家系1患者母親50歲左右時(shí)也出現(xiàn)四肢力弱、雙手顫動，對于KD女性攜帶者發(fā)病的臨床表現(xiàn)的研究國內(nèi)尚未見報(bào)道。國外關(guān)于KD女性攜帶者的研究結(jié)果顯示，隨著年齡增長，女性攜帶者也可出現(xiàn)輕微肌無力、肌肉痛性痙攣、肌顫，晚期有輕微延髓性麻痹癥狀，電生理檢查提示神經(jīng)源性損害、感覺神經(jīng)動作電位波幅下降[10-12]。Sorarù等[13]分別對KD患者和女性攜帶者進(jìn)行肌活檢發(fā)現(xiàn)均表現(xiàn)為神經(jīng)源性及肌源性損害表現(xiàn)。KD女性攜帶者在絕經(jīng)期后逐漸出現(xiàn)類似KD表現(xiàn)，推測可能與絕經(jīng)后性激素的變化有關(guān)。目前國內(nèi)外關(guān)于KD女性攜帶者的研究較少，有關(guān)KD女性攜帶者的臨床特點(diǎn)等尚需進(jìn)一步研究。

3.3遺傳特征分析患者的致病基因來自母親，男性患者將致病基因遺傳給女兒，女兒成為致病基因攜帶者，女性攜帶者無論所生孩子為男孩還是女孩，均有50%概率成為患者或攜帶者。本研究對3個家系11例成員進(jìn)行了基因檢測發(fā)現(xiàn)，5例為KD患者(其中1例為癥狀前患者)，致病基因攜帶者3例，分別為家系1中的Ⅱ6、家系2中的Ⅱ5、家系3中的Ⅰ2，并將致病基因遺傳給下一代，遺傳規(guī)律符合X染色體隱性遺傳規(guī)律。先證者的臨床資料為發(fā)現(xiàn)家系遺傳規(guī)律提供了重要信息。目前KD尚無有效治療措施，通過發(fā)現(xiàn)先證者并對其家系開展進(jìn)一步調(diào)查早期發(fā)現(xiàn)攜帶者對阻斷KD患者的出生至關(guān)重要。

總之，KD是一種主要累及延髓、骨骼肌、內(nèi)分泌系統(tǒng)的遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)變性病，患者首發(fā)癥狀存在差異，這給臨床診斷帶來極大挑戰(zhàn)，特別是以乳房發(fā)育為首發(fā)癥狀者難以引起臨床重視，在臨床工作中，KD患者常被誤診為肌萎縮側(cè)索硬化，通過仔細(xì)檢查內(nèi)分泌系統(tǒng)及追溯家族史可以避免誤診。對于疑診患者需行基因檢測確診，進(jìn)一步開展家系研究十分必要。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kennedy WR，Alter M，Sung JH. Progressive proximal spinal and bulbar muscular atrophy of late onset. A sex-linked recessive trait[J]. Neurology，1968，18(7)：671-680.

[2]王子高，趙永飛，王冠群，等. Kennedy病一家系的臨床特點(diǎn)及雄激素受體基因突變分析[J]. 中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2015，23(1)：51-58.

[3]魯明，樊東升，張俊，等. 肯尼迪病患者27例臨床特征[J]. 中華神經(jīng)科雜志，2008，41(7)：452-454.

[4]Lee JH，Shin JH，Park KP，et al. Phenotypic variability in Kennedy’s disease：implication of the early diagnostic features[J]. Acta Neurol Scand，2005，112(1)：57-63.

[5]Sperfeld AD，Karitzky J，Brummer D，et al. X-linked bulbospinal neuronopathy：Kennedy disease[J]. Arch Neurol，2002，59(12)：1921-1926.

[6]Dejager S，Bry-Gauillard H，Bruckert E，et al. A comprehensive endocrine description of Kennedy’s disease revealing androgen insensitivity linked to CAG repeat length[J]. J Clin Endocrinol Metab，2002，87(8)：3893-3901.

[7]李洵樺，莊甲軍，謝秋幼，等. 脊髓延髓肌肉萎縮癥5例臨床分析及分子遺傳學(xué)診斷[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志，2007，87(23)：1611-1615.

[8]La Spada AR，Wilson EM，Lubahn DB，et al. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy[J]. Nature，1991，352(6330)：77-79.

[9]Grunseich C，Rinaldi C，F(xiàn)ischbeck KH. Spinal and bulbar muscular atrophy：pathogenesis and clinical management[J].Oral Dis，2014，20(1)：6-9.

[10]Mariotti C，Castellotti B，Pareyson D，et al. Phenotypic manifestations associated with CAG-repeat expansion in the androgen receptor gene in male patients and heterozygous females：a clinical and molecular study of 30 families[J]. Neuromuscul Disord，2000，10(6)：391-397.

[11]Ishihara H，Kanda F，Nishio H，et al. Clinical features and skewed X-chromosome inactivation in female carriers of X-linked recessive spinal and bulbar muscular atrophy[J]. J Neurol，2001，248(10)：856-860.

[12]Schmidt BJ，Greenberg CR，Allingham-Hawkins DJ，et al. Expression of X-linked bulbospinal muscular atrophy (Kennedy disease) in two homozygous women[J]. Neurology，2002，59(5)：770-772.

[13]Sorarù G，D’Ascenzo C，Polo A，et al. Spinal and bulbar muscular atrophy：skeletal muscle pathology in male patients and heterozygous females[J]. J Neurol Sci，2008，264(1-2)：100-105.

(本文編輯：時(shí)秋寬)

Study on clinical manifestation，genotype and pedigree characteristics of three pedigrees with Kennedy disease

LINGHuimin，TAOTao*，XUJian.

*DepartmentofRehabilitationMedicine，theAffiliatedPeople’sHospitalofGuizhouMedicalUniversity，GuiyangGuizhou550002，ChinaCorresponding author：TAO Tao，Email：835707237@qq.com

ABSTRACT：ObjectiveTo study the clinical， genetic and hereditary characteristics of three pedigrees with Kennedy disease(KD). MethodsThe clinical data，including case history，physical examination，biochemical analysis of blood，electromyography(EMG) and nerve conduction velocity(NCV)of three pedigrees with KD were collected. The number of CAG repeat region copies in androgen receptor(AR) gene were determined by PCR and DNA sequencing among the proband and family members. ResultsThe clinical characteristics of the 5 patients included atrophy of lingualis，fibrillation，limbs muscular atrophy，weakness and limb tremor. Laboratory examination showed the levels of serum creatine kinase(CK) were elevated，EMG showed denervation motor potentials and NCV showed the damage of sensory nerve in all cases.The number of (CAG)n repeats in AR gene was 42-49，respectively. X-linked recessive mode of inheritance was demonstrated by pedigree analysis in the three families. ConclusionsKD mainly affects the males，shows a slowly progressing spinal and bulbar muscular atrophy. Genetic analysis contributes to diagnosis and identification of carriers，and is beneficial to the pedigree analysis research.

Key words：Kennedy disease; receptors，androgen; muscular atrophy，spinal; pedigree; clinical feature; genetic analysis

doi：10.3969/j.issn.1006-2963.03.010

通訊作者：陶陶，Email：835707237@qq.com

中圖分類號：R744.8

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2963(2016)03-0199-04

(收稿日期：2016-03-01)