彭曉玲

中國.廣州兒童孤獨(dú)癥康復(fù)研究中心（廣東廣州）510540 E-mail: xiaolingpeng765@ gmail.com

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認(rèn)知控制任務(wù)下精神分裂癥患者健康親屬大腦激活模式的元分析

彭曉玲

中國.廣州兒童孤獨(dú)癥康復(fù)研究中心（廣東廣州）510540 E-mail: xiaolingpeng765@ gmail.com

【摘要】目的：探究認(rèn)知控制任務(wù)下，精神分裂癥患者健康親屬的大腦激活模式。方法：首先對近年來利用認(rèn)知控制任務(wù)探究精神分裂癥患者激活模式的文獻(xiàn)進(jìn)行整理；而后對各項(xiàng)研究的激活坐標(biāo)進(jìn)行提取和空間轉(zhuǎn)換；最后利用似然估計(jì)的方法對提取的坐標(biāo)進(jìn)行系統(tǒng)的定量分析。結(jié)果：研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，精神分裂癥患者的健康親屬的左側(cè)腦島（似然估計(jì)值A(chǔ)LE＝0.012，峰值坐標(biāo)：x＝-40，y＝18，z＝0）和左側(cè)扣帶回（似然估計(jì)值A(chǔ)LE＝0. 011，峰值坐標(biāo)：x＝-2，y＝10，z＝38）激活水平顯著降低，左側(cè)額上回（似然估計(jì)值A(chǔ)LE＝0.013，峰值坐標(biāo)：x＝0，y＝8，z ＝50）和左側(cè)中央前回（似然估計(jì)值A(chǔ)LE＝0.001，峰值坐標(biāo)：x＝-38，y＝2，z＝36）激活水平顯著地增高（P＜0.05）。結(jié)論：與認(rèn)知控制有關(guān)的大腦激活模式可能可以作為精神分裂癥研究的一個(gè)內(nèi)觀遺傳表型。

【關(guān)鍵詞】認(rèn)知控制；功能磁共振；元分析；精神分裂癥親屬

Meta Analysis of Brain Activity under Cognitive Control Tasks in Relatives of Patients with Schizophrenia

Peng Xiaoling
Guangzhou Rehabilitation＆Research Center for Children with Autism，Guangzhou 510540，China

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【Abstract】Objective: To investigate the brain activity patterns in healthy relatives of patients with schizophrenia under cognitive control tasks.Methods: Firstly，we systematic searched the literatures using functional magnet resonance imaging （fMRI）to explore cognitive control tasks related brain activation patterns in healthy relatives of patients with schizophrenia；Then，we extracted peak coordinates and converted them into the Talairch space.Results: Compared with healthy controls，under cognitive control tasks，healthy relatives of patients with schizophrenia showed decreased brain activity pattern in left insular，and left cingulated gyrus，and increased activation in left superior frontal gyrus and left precentral gyrus（P＜0.05）. Conclusion: The brain activity intrigued by cognitive tasks may be potential endphenotypes for schizophrenia.

【Key words】Cognitive control；fMRI；Meta-analysis；Relatives of patients with schizophrenia

精神分裂癥（Schizophrenia）是由環(huán)境和基因相互影響所致的復(fù)雜的神經(jīng)精神疾病。既往的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有超過100個(gè)基因片段對精神分裂癥有影響［1］，但是對于何種基因片段可作為真正揭示精神分裂癥的病原基礎(chǔ)則知之甚少。近年來，研究者開始采取折中的策略對研究精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)進(jìn)行探究，其中之一就是尋找中間標(biāo)記或內(nèi)表型（Endophenotype）［2-4］。所謂的內(nèi)表型是指與DSM-V或ICD-10所界定的疾病典型行為癥狀間接相關(guān)的、攜帶有遺傳負(fù)荷的潛在數(shù)量性狀［5］。

認(rèn)知控制（Cognitive control），是指個(gè)體在信息加工中，根據(jù)當(dāng)前任務(wù)目標(biāo)，自上而下地對相關(guān)信息進(jìn)行儲(chǔ)存、計(jì)劃和操控的過程［6］。研究發(fā)現(xiàn)，與正常對照組相比，精神分裂癥患者的認(rèn)知控制及其相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)活動(dòng)模式都存在不同程度的缺陷，基于此，研究者認(rèn)為，認(rèn)知控制缺陷可作為一種內(nèi)表型來探究精神分裂癥的遺傳基礎(chǔ)［7-8］。但是，內(nèi)觀表型的一個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)即是病人及其沒有發(fā)病的家屬都在這些測量上有一定程度的表現(xiàn)。雖然已有研究探究精神分裂癥患者親屬在執(zhí)行認(rèn)知控制任務(wù)時(shí)大腦激活模式的改變，但鮮有一致的結(jié)果。通過元分析技術(shù)可有效的整合不同的研究結(jié)果及其本身實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的差異，從而得到相對一致的結(jié)果。本文擬通過激活似然估計(jì)元分析技術(shù)（Activation Likelihood Estimation，ALE），對精神分裂癥患者親屬的認(rèn)知控制的fMRI研究進(jìn)行定量分析，希望為認(rèn)知控制相關(guān)的大腦功能活動(dòng)模式可作為內(nèi)觀遺傳表型提供進(jìn)一步的依據(jù)。

1　對象與方法

1.1文獻(xiàn)篩選

通過關(guān)鍵詞"fMRI"，"schizophrenia"，"cognitive control"，"functional magnetic resonance imaging"或" fMRI"，" siblings"，" first degree relatives"，" family study"，"twin"，"high risk"，" genetic risk"在數(shù)據(jù)庫Web of Science和google scholar下檢索于2014年11月前發(fā)表的有關(guān)精神分裂癥患者健康親屬和健康的正常被試（親屬無精神分裂癥史）參與的認(rèn)知控制的fMRI研究。為保證文獻(xiàn)檢索的完整性，筆者除了檢索研究類的文獻(xiàn)，不僅對綜述及其參考文獻(xiàn)進(jìn)行廣泛檢索，還對檢索到但文獻(xiàn)未能提供坐標(biāo)的通訊作者進(jìn)行聯(lián)系，以期獲得更加精確的文獻(xiàn)檢索結(jié)果。

在檢索過程中，筆者根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)選擇文獻(xiàn):①必須包含正常對照組和精神分裂癥患者的健康親屬；②采用認(rèn)知控制的研究范式，探究認(rèn)知控制相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)；③結(jié)果必須報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)化后的空間坐標(biāo)，包括MNI或Talairach坐標(biāo)。同時(shí)，將符合如下條件的文獻(xiàn)予以排除:①實(shí)驗(yàn)范式指向其他心理過程，如工作記憶；③聯(lián)系通訊作者但仍未報(bào)告激活的空間坐標(biāo)值。

1.2元分析

對檢索的文獻(xiàn)所報(bào)告的坐標(biāo)根據(jù)元分析工具（Ginger ALE 2.0，http: / /www.brainmap.org/ale/）的要求進(jìn)行整理。整理獲得的坐標(biāo)將在Talairach空間標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行，在文獻(xiàn)中MNI空間標(biāo)準(zhǔn)報(bào)告的坐標(biāo)通過Lancaster轉(zhuǎn)換為Talairach坐標(biāo)。根據(jù)激活坐標(biāo)，采用三維高斯模型，建立ALE地圖。具體ALE涉及參數(shù)設(shè)置如下: FDR（false discovery rate）、P＜0. 05、簇像素大?。?00 mm立方。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)描述

符合的文獻(xiàn)共計(jì)6項(xiàng)，其中精神分裂癥患者的健康親屬共計(jì)152人（Relatives，REL），正常對照組被試共計(jì)394人（Control，Ctrl），具體每項(xiàng)研究的基本資料詳見表1。在納入的文獻(xiàn)中，6項(xiàng)研究報(bào)告正常對照組被試的激活水平高于精神分裂癥患者的健康親屬，共有42個(gè)坐標(biāo)；有3項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)正常對照組被試的激活水平低于精神分裂癥患者的健康親屬（52個(gè)坐標(biāo)）。

2.2元分析結(jié)果

通過對涉及的坐標(biāo)進(jìn)行ALE分析發(fā)現(xiàn)，正常對照組和精神分裂癥的患者健康親屬組的腦區(qū)的激活水平具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，簇群大小＞200 mm3，F(xiàn)DR校正）。其中正常對照組被試在左側(cè)腦島（Insular）和左側(cè)扣帶回（Cingulate gyrus）兩個(gè)腦區(qū)的激活水平顯著高于精神分裂癥患者的健康親屬；而與正常對照組相比，精神分裂癥的患者健康親屬在左側(cè)額上回（Superior frontal gyrus）和左側(cè)中央前回（Precentral gyrus）的激活水平明顯增強(qiáng)。具體每個(gè)區(qū)域的體積及其峰值坐標(biāo)及二維圖，見表2和圖1。

表1　納入此次元分析的文獻(xiàn)基本資料（±s，n）

表1　納入此次元分析的文獻(xiàn)基本資料（±s，n）

正常對照組　患者健康親屬組作者，發(fā)表時(shí)間　任務(wù)/設(shè)計(jì)　樣本大小年齡　性別（男/女）樣本大小年齡　性別（男/女）Raemaekers et al，2006［9］Prosaccades and antisaccades　16（33.4±13.6）　8/8　16（33.9±11.3）8/8 Becker et al，2008［10］Stroop task　17（32.7±7.8）　10/7　17（33.3±10.8）6/11 Delawalla et al，2008［11］AX-CPT/ Block　92（20.2±3.4）　39/53 30（21.3±3.5）14/16 Sambataro et al，2013［12］Flanker task　235（31.8±9.6）113/122 65（36.6±10.4）24/41 Camchong et al，2008［13］Anti-saccade and ocular motor delayed response　14（39.0±12.0）　13（40.0±15.0）Macdonald et al，2006［14］Preparing to overcome prepotency　20（33.4±8.4）　10/10 21（33.2±10.9）14/7

表2　ALE元分析激活簇結(jié)果

注:（a）正常對照組的激活水平大于精神分裂癥患者的健康親屬；（b）精神分裂癥患者的健康親屬大于正常對照組的激活水平。圖1　ALE元分析獲得激活簇結(jié)果

3　討論

本文通過定量化的元分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與正常對照組的被試相比，精神分裂癥患者的健康親屬在認(rèn)知控制任務(wù)下，其大腦的活動(dòng)存在一些異常，具體表現(xiàn)為左側(cè)腦島和左側(cè)扣帶回相對較低的激活和左側(cè)額上回和左側(cè)中央前回更強(qiáng)的激活。前人的研究表明，腦島對視-空間信息加工和空間注意及其感覺意識都具有很強(qiáng)的支配作用［15］，腦島較低的激活水平可能說明病人親屬在刺激呈現(xiàn)后，出現(xiàn)早期感覺和注意加工的降低。腦島和前額葉皮層，扣帶回之間存在相互連接。而前額葉皮層對大腦自上而下的加工起到了至關(guān)重要的作用［16］?？蹘Щ睾湍X島的活動(dòng)水平同時(shí)降低可能表明，在病人親屬對刺激呈現(xiàn)時(shí)評估及其反應(yīng)準(zhǔn)備過程都出現(xiàn)明顯反應(yīng)遲緩。在近期的一項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，與自上而下控制系統(tǒng)相關(guān)的前額葉皮層，特別是扣帶回的激活水平降低很有可能會(huì)引起被試注意不集中，無法有效的調(diào)配認(rèn)知資源［17］。更值得注意的是，大量的研究都表明，扣帶回和腦島的激活水平在精神分裂癥執(zhí)行認(rèn)知控制任務(wù)亦表現(xiàn)出降低［13，18］，這就可能提示這些腦區(qū)的活動(dòng)水平很有可能可以作為一個(gè)探究精神分裂癥有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)記，因?yàn)椴∪擞H屬與病人具有相同基因但未患病。

研究已經(jīng)表明，額上回主要負(fù)責(zé)執(zhí)行控制感知覺的調(diào)節(jié)［19］。與正常對照組相比，病人親屬的額上回在執(zhí)行認(rèn)知控制任務(wù)表現(xiàn)出明顯的增強(qiáng)，該結(jié)果與前人的研究結(jié)果也保持一致［11］?；诖耍恍W(xué)者認(rèn)為這是大腦的代償［20-21］，即針對某種感覺和注意加工水平降低時(shí)，為了維持正常的對外輸出，大腦會(huì)通過增強(qiáng)其他腦區(qū)的活動(dòng)水平來使某些腦區(qū)的活動(dòng)水平降低。正是因?yàn)檫@種代償機(jī)制使得病人親屬的認(rèn)知控制反應(yīng)中，在行為沒有表現(xiàn)出與正常人明顯的不同［22-23］，而腦活動(dòng)水平的差異，在某種程度上也更加強(qiáng)化利用大腦的功能活動(dòng)水平可以更加敏感的探測到與疾病相關(guān)的病理變化。

總之，基于激活似然估計(jì)的定量元分析技術(shù)發(fā)現(xiàn)，與健康被試相比，精神分裂癥患者親屬執(zhí)行認(rèn)知控制的大腦活動(dòng)水平出現(xiàn)了改變，特別是腦島和扣帶回區(qū)域，這些大腦活動(dòng)水平上的改變，很可能就提示與認(rèn)知控制有關(guān)的激活可以作為一個(gè)內(nèi)表型（中間型）來探究精神分裂癥的病因。但由于當(dāng)前的樣本量相對較小，無法對特定認(rèn)知控制范式下的大腦激活水平進(jìn)行探究，在未來的研究中若能考慮不同范式下實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果將會(huì)使此類研究更加具備臨床借鑒意義。

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·論著·（精神衛(wèi)生）

收稿時(shí)間：（2015-07-14）

doi:10.13342/j.cnki.cjhp.2016.01.003

中圖分類號：R749.3

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號:1005-1252（2016）01-0013-05