王永清，趙揚(yáng)玉

·綜述·

宮頸機(jī)能不全的病因與診斷的研究進(jìn)展

王永清，趙揚(yáng)玉△

宮頸機(jī)能不全作為早產(chǎn)綜合征的一個重要組成部分，是導(dǎo)致晚期流產(chǎn)、早產(chǎn)的主要原因之一。截至目前，宮頸機(jī)能不全尚無統(tǒng)一的概念，其發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，診斷標(biāo)準(zhǔn)更是眾說紛壇。對于宮頸機(jī)能不全的病因研究主要包括先天性病因，如畸形、人種及基因遺傳等；后天性病因如手術(shù)或產(chǎn)傷以及其他病因如炎癥、氧化應(yīng)激狀態(tài)等；其診斷主要從既往病史及此次妊娠的臨床表現(xiàn)、診斷試驗(yàn)和超聲多普勒等幾個方面入手。從宮頸機(jī)能不全的病因和診斷標(biāo)準(zhǔn)兩個方面進(jìn)行綜述，分析目前的研究現(xiàn)狀，并提出新的思考和建議。

宮頸功能不全；環(huán)扎術(shù)，宮頸；子宮頸；宮頸長度測量；妊娠中期

早產(chǎn)作為一個綜合征[1]，是引起新生兒患病和死亡的首要原因，其包括子宮收縮、宮頸成熟、胎膜破裂等因素在內(nèi)的正常分娩通路無準(zhǔn)備的激活。其中，各種原因引起的宮頸過早成熟，無法承托逐漸長大的胎兒及羊水，即為宮頸機(jī)能不全，是早產(chǎn)綜合征的重要組成部分，其發(fā)病率約為0.34%～1.00%[2-3]，很難精確進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。盡管對宮頸機(jī)能不全的研究逐步深入，但目前對其不僅缺乏一個精確的定義[4]，其病因和診斷更是模糊不清，本文將重點(diǎn)對其病因和診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 宮頸機(jī)能不全的病因

目前，宮頸機(jī)能不全的病因仍不明確。一般認(rèn)為，宮頸機(jī)能不全的病因包括先天性及后天性。先天性指宮頸發(fā)育不良，后天性指各種原因引起的宮頸損傷。然而，盡管傳統(tǒng)的觀點(diǎn)將宮頸機(jī)能劃分為完好或者不全，但目前大量的證據(jù)表明，宮頸機(jī)能的改變是一系列與妊娠相適應(yīng)的連續(xù)過程，并不存在宮頸機(jī)能的全或無。在被臨床確診為宮頸機(jī)能不全的孕婦中，僅有小部分病例的宮頸確實(shí)存在解剖或組織結(jié)構(gòu)上的缺陷，而大多數(shù)病例的不良孕產(chǎn)史的原因更可能為“宮頸過早成熟過程（process of premature cervical ripening）”，即由于亞臨床的感染、局部的炎癥、激素及遺傳等一個或多個潛在原因?qū)е聦m頸力學(xué)或免疫學(xué)的完整性遭到破壞，啟動“宮頸成熟過程”，在臨床上則表現(xiàn)為宮頸無法維持妊娠至足月而早產(chǎn)[5]。

1.1 先天性病因?qū)m頸機(jī)能不全的先天性病因主要指先天性宮頸發(fā)育不良，如子宮發(fā)育畸形往往伴有宮頸發(fā)育的異常，導(dǎo)致宮頸機(jī)能不全。既往也認(rèn)為宮頸的膠原纖維減少，膠原/平滑肌的比例降低是宮頸機(jī)能不全的病因，然而Oxlund等[6]于2010年的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不支持這一觀點(diǎn)，他們發(fā)現(xiàn)與正常孕婦相比，宮頸機(jī)能不全患者宮頸局部膠原含量（P=0.2）及膠原結(jié)構(gòu)異常（P=0.78）與此病的發(fā)病無關(guān)。母體孕期己烯雌酚的暴露會增加其女兒宮頸機(jī)能不全的患病率，原因可能為已烯雌酚通過胎盤到達(dá)胎兒體內(nèi)，從而影響了宮頸膠原纖維的構(gòu)成。Eglinton等[7]發(fā)現(xiàn)經(jīng)宮頸環(huán)扎術(shù)后仍早產(chǎn)的患者其宮頸內(nèi)透明質(zhì)酸含量較足月分娩患者低（P=0.017），提示該病的發(fā)生可能與透明質(zhì)酸含量有關(guān)，但缺少相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。黑色人種該病的患病率明顯高于白色人種（OR= 2.45，95%CI：2.22～2.71）[8]；超過四分之一診斷為宮頸機(jī)能不全的婦女其母親亦患有該病，有研究證實(shí)這與結(jié)締組織代謝及炎癥相關(guān)基因的多態(tài)性有關(guān)，如編碼人Ⅰ型膠原α1鏈基因（COL1A1基因）內(nèi)含子1SP1、轉(zhuǎn)化生長因子β編碼區(qū)Arg-25-Pro基因位點(diǎn)（TGF-β Arg-25-Pro）[9]以及原纖維蛋白1（FBN1）基因[10]。Warren等[11]認(rèn)為，這些證據(jù)可以說明宮頸機(jī)能不全存在遺傳易感性。

1.2 后天性病因?qū)m頸機(jī)能不全后天性的病因主要指手術(shù)或產(chǎn)傷引起的機(jī)械性損傷，如產(chǎn)程中宮頸擴(kuò)張過快、宮頸裂傷、宮頸錐切術(shù)后或?qū)m頸超高頻電波刀手術(shù)（宮頸LEEP術(shù)）后等，其中以中期引產(chǎn)引起的宮頸組織損傷最常見。宮頸錐切術(shù)后是否導(dǎo)致宮頸機(jī)能不全與術(shù)后宮頸管的長短有關(guān)，而產(chǎn)程中進(jìn)行的剖宮產(chǎn)由于子宮下段牽拉明顯，若切口選取過低則可能導(dǎo)致宮頸機(jī)能不全，因此，產(chǎn)程中進(jìn)行的剖宮產(chǎn)手術(shù)當(dāng)胎頭較低宮口開大時，子宮下段的切口位置以稍高為宜。目前有研究表明，單純的第二產(chǎn)程延長并不增加其后妊娠發(fā)生宮頸機(jī)能不全的風(fēng)險[12]，但第二產(chǎn)程延長后的剖宮產(chǎn)分娩則可增加發(fā)生宮頸機(jī)能不全的風(fēng)險[13]，這需要更多的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

1.3 其他潛在原因Vogel等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清中白細(xì)胞介素6（IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子α（TNF-α）以及宮頸陰道分泌物中IL-18、可溶性腫瘤壞死因子Ⅰ型受體（sTNF-RI）等炎癥因子的升高與宮頸長度呈負(fù)相關(guān)，其中妊娠早期血清IL-6升高可作為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)/早產(chǎn)的標(biāo)記因子（原始RR=3.5，95%CI：1.6～7.5；校正RR=6.9，95%CI：2.5～19.3）。既往存在早產(chǎn)史的孕婦，其宮頸處于促炎因子為主導(dǎo)的炎性環(huán)境中[15]，提示該病可能與亞臨床的感染、局部的炎癥有關(guān)。Zolotukhin等[16]則發(fā)現(xiàn)，宮頸機(jī)能不全孕婦的血清存在氧化狀態(tài)的異常，表現(xiàn)為親氧化反應(yīng)較弱，這為進(jìn)一步的研究提供了一個新的方向。此外，宮頸機(jī)能不全與血清松弛素水平和孕前體質(zhì)量指數(shù)（BMI）相關(guān)[17]，表現(xiàn)為BMI每增加1個單位，宮頸機(jī)能不全的發(fā)病風(fēng)險增加1.296倍（P＜0.01），而血清松弛素水平每增加100個單位，孕婦發(fā)生宮頸機(jī)能不全的風(fēng)險增加3.639倍（P＜0.01），但這需要進(jìn)一步大樣本的試驗(yàn)以證實(shí)。

2 宮頸機(jī)能不全的診斷

宮頸機(jī)能不全是一個古老的疾病，早在1678年《The Practice of Physick》一書便對該疾病進(jìn)行了描述和記載。既往對宮頸機(jī)能不全的診斷通常是通過病史進(jìn)行的回顧性診斷，20世紀(jì)80年代后，隨著經(jīng)陰道超聲的開展，B型超聲（B超）檢測宮頸的手段被引入臨床，然而時至今日，宮頸機(jī)能不全的診斷仍然充滿爭議，缺乏客觀的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

2.1 病史和臨床表現(xiàn)宮頸機(jī)能不全的診斷一般主要依靠病史，妊娠中期3次或3次以上晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)的病史即可診斷，其發(fā)病一般早于妊娠24周[18]。而對于缺少既往病史的初次發(fā)生宮頸機(jī)能不全的孕婦，主要依靠臨床表現(xiàn)來進(jìn)行診斷，即于妊娠中期出現(xiàn)的無痛性宮口擴(kuò)張，陰道分泌物增多，胎囊突出于陰道，繼而胎膜早破，導(dǎo)致晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)，診斷時需除外感染、胎盤早剝等其他因素。依據(jù)臨床表現(xiàn)診斷宮頸機(jī)能不全需與其他如感染等因素引起的早產(chǎn)相鑒別，可通過宮頸分泌物培養(yǎng)、動態(tài)觀察感染相關(guān)指標(biāo)等輔助檢查除外感染，但由于培養(yǎng)存在假陰性的結(jié)果，故此種方法可能擴(kuò)大宮頸機(jī)能不全的診斷。

2.2 診斷試驗(yàn)以往有很多人提出了多種診斷的方法，如在月經(jīng)的黃體期用8號Hegar擴(kuò)張棒試探宮頸內(nèi)口有無阻力來探測宮頸內(nèi)口的直徑，若8號Hegar擴(kuò)張棒能無阻力通過未擴(kuò)張的宮頸內(nèi)口，則為陽性，診斷為宮頸機(jī)能不全；或通過子宮輸卵管碘油造影測量宮頸內(nèi)口直徑，若宮頸內(nèi)口水平的頸管寬度＞0.6 cm則診斷為宮頸機(jī)能不全；或?qū)oley導(dǎo)管置于宮腔后向水囊內(nèi)注入1 mL生理鹽水，如果能夠在＜600×g的牽引力之下將其拉出宮頸內(nèi)口則證明宮頸內(nèi)口松弛，則診斷為宮頸機(jī)能不全。然而，這些方法僅能評價宮頸解剖結(jié)構(gòu)是否完整，正如前文所述，絕大多數(shù)診斷為宮頸機(jī)能不全的孕婦都有正常的宮頸解剖形態(tài)，而在經(jīng)過嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）后認(rèn)為這些方法缺少科學(xué)依據(jù)，均不能作為診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

2.3 超聲多普勒依據(jù)病史或通過診斷試驗(yàn)的診斷方法對于初產(chǎn)婦尤其是第一次發(fā)生妊娠中期宮頸無痛性縮短伴擴(kuò)張的患者具有局限性。因此研究者嘗試通過超聲多普勒測量宮頸長度以協(xié)助診斷宮頸機(jī)能不全。宮頸機(jī)能不全的患者在妊娠期往往會有宮頸的進(jìn)行性縮短，伴/不伴宮頸漏斗部形成。主要方法為經(jīng)陰道測量宮頸長度的縮短及漏斗部的形成。

一項(xiàng)由美國15個臨床機(jī)構(gòu)參與的多中心RCT對入組的1 014例婦女的研究顯示，當(dāng)宮頸長度＜25 mm時，宮頸長度的不斷縮短可以預(yù)示早產(chǎn)的發(fā)生（P＜0.001），而當(dāng)宮頸長度≥25 mm時，孕婦分娩孕周與宮頸長度無相關(guān)性（P=0.15），且無預(yù)測價值（P=0.17）[19]。Berghella等[20]于2010年發(fā)表的一篇Meta分析認(rèn)為，對于宮頸長度＜25 mm的既往存在流產(chǎn)/早產(chǎn)史的單胎妊娠婦女，無論其宮頸縮短的程度（≤5.9 mm，6.0～15.9 mm，16.0～24.9 mm），其進(jìn)行宮頸環(huán)扎術(shù)的效果均是相似的，故認(rèn)為經(jīng)陰道超聲顯示宮頸長度＜25 mm可提示宮頸機(jī)能不全。這導(dǎo)致以超聲測量宮頸縮短（≤25 mm）為指征的宮頸環(huán)扎術(shù)普遍開展。然而，超聲測量宮頸長度縮短并不等同于宮頸機(jī)能不全，因?yàn)閷m頸的縮短是一個與妊娠狀態(tài)相適應(yīng)的進(jìn)行性的過程，并且導(dǎo)致宮頸縮短的原因很多，如羊水過多、宮縮、炎癥等，因此，陰道超聲下提示的宮頸縮短僅對宮頸機(jī)能不全起到提示作用[21]。宮頸縮短不等同于宮頸機(jī)能不全，需要結(jié)合病史進(jìn)行動態(tài)觀察以鑒別，如對于單胎妊娠既往存在16～34周流產(chǎn)/早產(chǎn)史的婦女，可于孕16～18周開始經(jīng)陰道的超聲觀察宮頸長度，每2周進(jìn)行1次，以觀察宮頸的變化情況，直至23～24周；如果期間宮頸長度縮短至25～29 mm，則改為每周檢查1次，直至宮頸長度＜25 mm而開始人工干預(yù)[5,22]。

2.4 診斷方式的選擇診斷標(biāo)準(zhǔn)的存在不僅是為了明確是否存在某一項(xiàng)疾病，更重要的是以此指導(dǎo)治療以獲得更好的預(yù)后并使收益率達(dá)到最大。由于宮頸機(jī)能不全目前主要的治療手段仍然是宮頸環(huán)扎術(shù)，宮頸環(huán)扎后的療效可以作為評價診斷方式的一個標(biāo)準(zhǔn)。目前對于有自然流產(chǎn)史的經(jīng)B超診斷為宮頸機(jī)能不全的患者環(huán)扎效果證據(jù)強(qiáng)度最高，Meta分析的結(jié)果顯示其降低了30%的早產(chǎn)率和36%的新生兒病死率[23]；其次為依據(jù)病史及臨床表現(xiàn)的診斷；而依據(jù)診斷試驗(yàn)而行的環(huán)扎術(shù)，其證據(jù)強(qiáng)度則最弱[24]。

3 結(jié)語

宮頸機(jī)能是一個與妊娠狀態(tài)相適應(yīng)的過程，如隨著孕周的增加，宮頸逐步軟化；隨著胎兒的增大，宮頸逐步縮短；隨著宮縮的發(fā)生與增強(qiáng)，宮頸逐步縮短且宮頸口進(jìn)行性擴(kuò)張等。當(dāng)與目前臨床妊娠狀態(tài)不相符合的宮頸成熟過程的發(fā)生，即考慮出現(xiàn)了宮頸機(jī)能不全，如宮頸無誘因的軟化、縮短甚至擴(kuò)張。目前宮頸機(jī)能不全的病因尚未明確，這需要我們進(jìn)一步更加深入的研究，以揭示宮頸過早成熟過程甚至分娩啟動的機(jī)制。與宮頸機(jī)能不全尚不明確的病因相伴，宮頸機(jī)能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)同樣模糊不清，這要求在臨床工作中需動態(tài)觀察以鑒別診斷，同時需要嚴(yán)格把握相關(guān)處理的適應(yīng)證及禁忌證。并且，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不明確，使得現(xiàn)有的臨床研究結(jié)論的可靠性仍需評估，其結(jié)論應(yīng)用于臨床時亦需再三考量。對今后的臨床研究，需嚴(yán)格其入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，對由于宮頸機(jī)械損傷所導(dǎo)致的宮頸機(jī)能不全，由于其具有明確不同的發(fā)病機(jī)制，可以考慮單獨(dú)研究以期獲得更加準(zhǔn)確的研究結(jié)論。

[1]Romero R，Yeo L，Chaemsaithong P，et al.Progesterone to prevent spontaneous preterm birth[J].Semin Fetal Neonatal Med，2014，19（1）：15-26.

[2]DaCosta V，Wynter S，Harriott J，et al.Laparoscopic cervicoisthmic cerclage for the treatment of cervical incompetence:case reports[J]. West Indian Med J，2011，60（5）：590-593.

[3]Friedman AM，Ananth CV，Siddiq Z，et al.Trends and Predictors of Cerclage Use in the United States From 2005 to 2012[J].Obstet Gynecol，2015，126（2）：243-249.

[4]AdesA，DobromilskyKC，CheungKT，etal.Transabdominal Cervical Cerclage:Laparoscopy Versus Laparotomy[J].J Minim Invasive Gynecol，2015,22（6）：968-973.

[5]Mancuso MS，Owen J.Prevention of preterm birth based on a short cervix:cerclage[J].Semin Perinatol，2009，33（5）：325-333.

[6]OxlundBS，?rtoftG，BrüelA，etal.Cervicalcollagenand biomechanical strength in non-pregnant women with a history of cervical insufficiency[J].Reprod Biol Endocrinol，2010，8：92.

[7]Eglinton GS，Herway C，Skupski DW，et al.Endocervical hyaluronan and ultrasound-indicated cerclage[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2011，37（2）：214-218.

[8]Anum EA，Brown HL，Strauss JF 3rd.Health disparities in risk for cervical insufficiency[J].Hum Reprod，2010，25（11）：2894-2900.

[9]Warren JE，Silver RM，Dalton J，et al.Collagen 1Alpha1 and transforming growth factor-beta polymorphisms in women with cervical insufficiency[J].Obstet Gynecol，2007，110（3）：619-624.

[10]Anum EA，Hill LD，Pandya A，et al.Connective tissue and related disordersandpretermbirth:cluestogenescontributingto prematurity[J].Placenta，2009，30（3）：207-215.

[11]Warren JE，Silver RM.Genetics of the cervix in relation to preterm birth[J].Semin Perinatol，2009，33（5）：308-311.

[12]Sciaky-Tamir Y，Shrim A，Brown RN.Prolonged second stage of labour and the risk for subsequent preterm birth[J].J Obstet Gynaecol Can，2015，37（4）：324-329.

[13]Levine LD，Srinivas SK.Length of second stage of labor and preterm birth in a subsequent pregnancy[J].Am J Obstet Gynecol，2016，214（4）：535.e1-e4.

[14]Vogel I，Goepfert AR，Thorsen P，et al.Early second-trimester inflammatory markers and short cervical length and the risk ofrecurrentpretermbirth[J].JReprodImmunol，2007，75（2）：133-140.

[15]Kalan AM，Simhan HN.Mid-trimester cervical inflammatory milieu and sonographic cervical length[J].Am J Obstet Gynecol，2010，203（2）：126.e1-e5.

[16]Zolotukhin P，Aleksandrova A，Goncharova A，et al.Oxidative status shifts in uterine cervical incompetence patients[J].Syst Biol Reprod Med，2014，60（2）：98-104.

[17]顧珣可，王丁然，陶立元，等.宮頸機(jī)能不全孕婦血清松弛素水平的測定[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95（35）：2817-2820.

[18]Szychowski JM，Owen J，Hankins G，et al.Timing of mid-trimester cervical length shortening in high-risk women[J].Ultrasound Obstet Gynecol，2009，33（1）：70-75.

[19]Owen J，Szychowski JM，Hankins G，et al.Does midtrimester cervical length≥25 mm predict preterm birth in high-risk women?[J].Am J Obstet Gynecol，2010，203（4）：393.e1-e5.

[20]Berghella V，Keeler SM，To MS，et al.Effectiveness of cerclage according to severity of cervical length shortening:a meta-analysis [J].Ultrasound Obstet Gynecol，2010，35（4）：468-473.

[21]American College ofObstetriciansandGynecologists.ACOG Practice Bulletin No.142:Cerclage for the management of cervical insufficiency[J].Obstet Gynecol，2014，123（2 Pt 1）：372-379.

[22]Berghella V.Cerclage decreases preterm birth:finally the level I evidence is here[J].Am J Obstet Gynecol，2011，205（2）：89-90.

[23]Berghella V，Rafael TJ，Szychowski JM，et al.Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth:a meta-analysis[J].Obstet Gynecol，2011，117（3）：663-671.

[24]Berghella V.Cerclage Use Should Be More Evidence-Based[J]. Obstet Gynecol，2015，126（2）：240-242.

The Aetiology and Diagnosis of Cervical Incompetence

WANG Yong-qing，ZHAO Yang-yu.Department of Obstetrics and Gynecology，Peking University Third Hospital，Beijing 100191，China

As an important role for"preterm birth syndrome",cervical incompetence cause a big impact to late miscarriage/preterm birth.Its aetiology remain unclear.By now,there is no diagnostic test for cervical incopetence,nor is there a universally accepted definition.The research of its aetiology contains congenital aetiology,such as deformity,race and genetic heritage,etc;acquired aetiology,such as surgery or birth trauma and other causes,such as inflammation,oxidative stress state, etc.The diagnosis of cervical insufficiency mainly from the history and clinical manifestation,diagnostic test and ultrasonic doppler.This review mainly discusses the aetiology and diagnostic criteria of cervical insufficiency,analysing the present research situation,and putting forward the new thoughts and suggestions.

Uterine cervical incompetence；Cerclage，cervical；Cervix uteri；Cervical length measurement；Pregnancy trimester，second（J Int Obstet Gynecol，2016,43：630-633）

2016-10-11）

[本文編輯王琳]

100191北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科

△審校者