陳菁，盧曉聲，呂杰強(qiáng)

·綜述·

Nrf2/ARE信號通路及其在卵巢中的作用研究進(jìn)展

陳菁，盧曉聲△，呂杰強(qiáng)

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor 2，Nrf2）是細(xì)胞自身抗氧化的關(guān)鍵因子，當(dāng)發(fā)生氧化應(yīng)激刺激時(shí)，Nrf2轉(zhuǎn)移入核內(nèi)，與抗氧化反應(yīng)原件（antioxidant response element，ARE）結(jié)合，并調(diào)節(jié)下游多種抗氧化蛋白和解毒酶的表達(dá)，起到細(xì)胞內(nèi)源性保護(hù)作用。Nrf2/ARE信號通路參與了多種疾病的病理生理過程，如炎癥反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病和腫瘤等，但該通路在女性生殖系統(tǒng)尤其是卵巢組織中的研究較少。綜述該通路的基本組成及調(diào)節(jié)，以及該通路在卵巢疾病，尤其是在卵巢衰老中的研究進(jìn)展。

NF-E2相關(guān)因子2；Nrf2/ARE信號通路；反應(yīng)元件；氧化性應(yīng)激；卵巢

核因子E2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroidderivedfactor2-relatedfactor2，Nrf2），也稱為紅細(xì)胞衍生的CNC同源蛋白（erythriod-derived CNC homology protein，ECH），屬于Cap′-n′-Collar家族的轉(zhuǎn)錄因子，是細(xì)胞自身抗氧化的關(guān)鍵因子。在正常的穩(wěn)態(tài)環(huán)境下，Nrf2與細(xì)胞質(zhì)中的Kelch樣ECH相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1）結(jié)合，通過蛋白酶體途徑持續(xù)降解。在氧化應(yīng)激的環(huán)境中，Nrf2轉(zhuǎn)移入核內(nèi)，與抗氧化反應(yīng)元件（antioxidant responsive element，ARE）結(jié)合，調(diào)節(jié)下游多種抗氧化和解毒基因的表達(dá)，形成Nrf2/ARE信號通路。

Nrf2/ARE信號通路廣泛表達(dá)在多個器官中，如肌肉、心臟、脈管系統(tǒng)、肝臟、腎臟、大腦、肺、皮膚和消化道等，參與多種疾病的病理生理過程，如炎癥反應(yīng)、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病和腫瘤等[1]。Nrf2/ ARE信號通路在抗炎癥、免疫、抗凋亡、抗腫瘤、抗動脈粥樣硬化、抗缺血再灌注損傷、肺纖維化和神經(jīng)保護(hù)等方面都發(fā)揮著重要作用。卵巢對氧化應(yīng)激反應(yīng)高度敏感，在氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用下，卵巢細(xì)胞開始走向凋亡[2-3]，但對Nrf2/ARE信號通路在卵巢疾病中的作用的研究目前較少?，F(xiàn)對Nrf2/ARE信號通路的結(jié)構(gòu)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以及該通路在卵巢疾病中的作用綜述如下。

1 Nrf2/ARE信號通路的結(jié)構(gòu)

Nrf2是CNC轉(zhuǎn)錄因子家族的堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子，包含589個氨基酸，分子質(zhì)量為66.1 ku，其羧基端有一個亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)，是DNA結(jié)合域，氨基端是富含谷氨酸和天冬氨酸的酸性激活域[4]。Nrf2有6個高度保守的結(jié)構(gòu)域[5-8]，分別為Neh1～Neh6，見圖1A。Neh2位于Nrf2的氨基端，是Nrf2與Keap1結(jié)合的區(qū)域，也是Nrf2依賴Keap1通過泛素化而降解所必需的結(jié)構(gòu)域。它包含了ETGE基序、DLG基序和DIDLID元件。ETGE基序和DLG基序均是穩(wěn)態(tài)環(huán)境下Nrf2與Keap1結(jié)合的重要位點(diǎn)[9]。在氧化應(yīng)激環(huán)境下，DLG基序與Keap1分離。DIDLID元件對Neh2的活性及其招募泛素化連接酶的過程中發(fā)揮重要作用。Neh1區(qū)域有一個亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)bZIP，Nrf2通過該結(jié)構(gòu)與Maf蛋白結(jié)合形成二聚體，然后與ARE結(jié)合，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。Neh4區(qū)域和Neh5區(qū)域作用于環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CBP），是ARE依賴的基因轉(zhuǎn)錄的激活區(qū)域，調(diào)節(jié)Nrf2的靶基因轉(zhuǎn)錄。Neh6區(qū)域富含絲氨酸，不具有氧化還原敏感性，調(diào)節(jié)Nrf2的降解。Neh3區(qū)域位于Nrf2的羧基端，是高度保守的區(qū)域，可促進(jìn)ARE調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。

Keap1包含624個氨基酸殘基，有5個結(jié)構(gòu)域，從氨基端到羧基端分別稱為氨基端結(jié)構(gòu)域（NTR）、BTB/POZ、IVR、雙甘氨酸重復(fù)區(qū)域（DGR）和羧基端機(jī)構(gòu)域（CTR）區(qū)域[10]，見圖1B。BTB/POZ區(qū)域包含有高度保守的絲氨酸殘基，2個BTB/POZ區(qū)域相互結(jié)合，使Keap1形成二聚體蛋白，該位點(diǎn)的改變導(dǎo)致Keap1不能形成二聚體，從而使Nrf2從Keap1上分離減弱。IVR區(qū)域富含半胱氨酸，對氧化應(yīng)激的改變非常敏感。在氧化應(yīng)激環(huán)境中，IVR區(qū)域發(fā)生構(gòu)象改變，從而引起Nrf2與Keap1分離。DGR區(qū)域包含了6個甘氨酸殘基，是與Nrf2相互作用的區(qū)域。在正常穩(wěn)態(tài)環(huán)境下，Keap1二聚體蛋白的2個DGR區(qū)域分別與Nrf2的ETGE基序和DLG基序結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子Nrf2泛素化。在氧化應(yīng)激的環(huán)境中，Keap1的活性被抑制，Nrf2未被泛素化而是轉(zhuǎn)移至核內(nèi)積聚，刺激ARE下游的抗氧化基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原平衡[8]。

圖1 Nrf2和Keap1蛋白的結(jié)構(gòu)示意圖

2 Nrf2/ARE信號通路的調(diào)節(jié)

在正常的穩(wěn)態(tài)環(huán)境中，Nrf2通過Cul3-Keap1泛素化E3連接酶復(fù)合物被持續(xù)地泛素化而降解，半衰期小于20 min，使細(xì)胞內(nèi)的Nrf2維持在較低水平[11]。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞暴露在氧化應(yīng)激反應(yīng)環(huán)境中時(shí)，可用2種模型解釋Nrf2與Keap1之間相互作用的機(jī)制。第1種模型中，在活性氧簇（ROS）和親電子劑的作用下，Keap1的ICR區(qū)域中半胱氨酸殘基被改變而被直接滅活，導(dǎo)致E3連接酶活性下降，Nrf2與Keap1分離，隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核內(nèi)[12]。另1種模型稱為“hinge and latch”模型[10]，認(rèn)為在細(xì)胞質(zhì)中，Keap1二聚體蛋白的2個DGR區(qū)域分別與Nrf2上高黏附性的ETGE基序和低黏附性的DLG基序結(jié)合。在氧化應(yīng)激條件下，DGR區(qū)域與低黏附性的DLG基序分離，但仍與高黏附性的ETGE結(jié)合，使新合成的Nrf2蛋白不能結(jié)合到Keap1，從而被轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核內(nèi)。Nrf2蛋白除了通過依賴Keap1蛋白進(jìn)行調(diào)節(jié)外，還可以通過其他途徑進(jìn)行調(diào)節(jié)，包括各種蛋白激酶[如蛋白激酶C（PKC）、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）、糖原合酶激酶3β（GSK-3β）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）]的磷酸化作用、與蛋白伴侶（如p21、caveolin-1）的相互作用和微小RNA（microRNA）等[13]。Nrf2在核內(nèi)積聚，與Maf蛋白形成二聚體，結(jié)合ARE，激活下游各種抗氧化基因的轉(zhuǎn)錄。Nrf2/ARE途徑調(diào)節(jié)的基因包括多種抗氧化物基因，如血紅素氧合酶-1（HO-1）、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS）等，還包括一系列藥物代謝酶，如谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶（GST）和NAD（P）H-醌還原酶（NQO1）[14-15]。

3 Nrf2/ARE信號通路與卵巢疾病

Nrf2是細(xì)胞自身抗氧化的關(guān)鍵因子，通過作用于ARE，調(diào)節(jié)下游抗氧化酶等的表達(dá)而發(fā)揮抗氧化功能。研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2/ARE信號通路通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激反應(yīng)在多種疾病中都發(fā)揮了重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，脫氫青蒿素可以通過激活Nrf2/ARE信號通路，減弱博來霉素引起的氧化應(yīng)激損傷，從而減少肺損傷[16]。用姜黃素處理糖尿病腎病小鼠模型后，小鼠體內(nèi)Nrf2蛋白量顯著升高，氧化應(yīng)激反應(yīng)明顯減弱[17]。卵巢是對氧化應(yīng)激反應(yīng)高度敏感的器官，卵巢炎癥、卵巢腫瘤、卵巢衰老等均存在氧化與抗氧化的過程。由此推測，Nrf2/ARE信號通路在卵巢疾病中也發(fā)揮了重要作用。

3.1 卵巢癌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞中由于存在氧化與抗氧化的不平衡，發(fā)生ROS的高表達(dá)，而高表達(dá)的ROS可以刺激細(xì)胞內(nèi)Nrf2蛋白的表達(dá)增多[18]。Nrf2蛋白不僅可以保護(hù)正常細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷，同時(shí)也可以減少腫瘤細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷[19]。用雙氫青蒿素DHA作用于卵巢癌細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，DHA的作用可以使細(xì)胞內(nèi)ROS水平提高，超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）等抗氧化酶顯著下降，抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)其凋亡，同時(shí)癌細(xì)胞的核內(nèi)Nrf2蛋白表達(dá)明顯減少，胞質(zhì)中Keap1蛋白顯著增加[20]。該研究說明，通過抑制Nrf2蛋白的表達(dá)及其核轉(zhuǎn)位，可以減少癌細(xì)胞內(nèi)多種抗氧化酶的表達(dá)，使癌細(xì)胞內(nèi)氧化與抗氧化反應(yīng)失衡，誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。同樣，用百里醌處理卵巢癌細(xì)胞，也可見癌細(xì)胞核內(nèi)Nrf2蛋白表達(dá)顯著減少，進(jìn)而減少抗氧化酶的表達(dá)，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡[21]。馬潔等[22]通過培養(yǎng)卵巢癌Hey細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，卵泡刺激素（FSH）可刺激卵巢癌Hey細(xì)胞的產(chǎn)生，促進(jìn)Nrf2蛋白表達(dá)，并呈時(shí)間和劑量依賴性，抑制ROS途徑可阻斷FSH誘導(dǎo)的Nrf2蛋白高表達(dá)，而Nrf2蛋白的高表達(dá)可以抑制卵巢腫瘤細(xì)胞的凋亡。激活Nrf2可促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的生長，并且保護(hù)細(xì)胞免受人表皮生長因子受體2（HER2）靶向免疫治療引起的細(xì)胞毒性的損害[23]。另外，有學(xué)者通過研究高氫生理鹽水在化療引起的卵巢損傷中的作用發(fā)現(xiàn)，高氫生理鹽水可提高化療卵巢中Nrf2蛋白的表達(dá)，減少有毒化學(xué)物質(zhì)的損害，維持卵巢細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)態(tài)環(huán)境[24]。

對卵巢癌中Nrf2/ARE信號通路的研究可見，Nrf2/ARE信號通路參與了卵巢癌細(xì)胞內(nèi)的抗氧化反應(yīng)。外源性抑制卵巢癌細(xì)胞中Nrf2蛋白的表達(dá)，可以加劇癌細(xì)胞內(nèi)的氧化和抗氧化反應(yīng)失衡，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡，而外源性上調(diào)卵巢癌細(xì)胞中Nrf2蛋白的表達(dá)則會抑制卵巢癌細(xì)胞的凋亡。但在正常卵巢細(xì)胞中，Nrf2蛋白的表達(dá)增多可以增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力，保護(hù)正常卵巢細(xì)胞。

3.2 卵巢衰老Suh等[25]發(fā)現(xiàn)，大鼠肝臟細(xì)胞中總Nrf2蛋白及核內(nèi)Nrf2蛋白量均隨著年齡的增長呈顯著下降趨勢，但在其他器官（如卵巢）中，Nrf2蛋白的含量與年齡是否存在相關(guān)性尚未見報(bào)道。隨著年齡的增長，卵巢細(xì)胞的抗氧化能力下降，氧化與抗氧化的失衡使卵巢細(xì)胞逐漸凋亡是造成卵巢衰老的重要原因之一[2]。研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除可增加卵巢對有毒物質(zhì)的敏感性，加速小鼠卵巢衰老[26]。劉云肖等[27]用900 MHz非電離電磁輻射（EMR）持續(xù)輻射大鼠20 d，發(fā)現(xiàn)大鼠卵巢功能有明顯損傷，使雌二醇水平降低和卵泡顆粒細(xì)胞層數(shù)減少，并且伴隨著卵巢組織中Nrf2蛋白表達(dá)增加、卵巢內(nèi)氧平衡失調(diào)和氧化應(yīng)激出現(xiàn)。用莠去凈（atrazine，ATR）誘導(dǎo)卵巢衰老，隨著ATR濃度的增加，卵巢中閉鎖卵泡數(shù)量增加，Nrf2的含量也隨著ATR濃度增加而增加，并且其在核內(nèi)的表達(dá)呈顯著增加的趨勢，其下游的解毒酶和抗氧化酶如HO-1、NQO1、SOD、過氧化物酶（CAT）、GPX的表達(dá)也逐漸增多[28]。有研究用4-乙烯基環(huán)己烯環(huán)氧化物（4-vonyl cyclohexene diepoxide，VCD）誘導(dǎo)卵巢衰老模型發(fā)現(xiàn)，Nrf2蛋白可以保護(hù)小鼠卵巢細(xì)胞免受VCD的卵巢毒性損害，Nrf2基因敲除可減少卵巢內(nèi)微粒體環(huán)氧化酶的表達(dá)，增加細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而增加VCD對卵巢的損傷[29]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2基因敲除的雌鼠表現(xiàn)出生殖能力下降，平均產(chǎn)仔數(shù)量顯著減少，且達(dá)到不孕的周齡明顯提前，并伴隨著高促性腺激素和性腺功能低下。另外，有學(xué)者用雙酚A（BPA）處理體外培養(yǎng)的大鼠卵巢發(fā)現(xiàn)，BPA可以通過激活卵巢毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因（ATM）介導(dǎo)的DNA修復(fù)應(yīng)答而破壞卵巢DNA，促進(jìn)卵泡閉鎖，導(dǎo)致卵泡數(shù)量減少，引起卵巢的氧化應(yīng)激反應(yīng)，但Nrf2蛋白含量卻下降[30]。

目前對Nrf2/ARE信號通路在卵巢衰老中的研究尚不多，從目前的研究可見，隨著卵巢衰老的出現(xiàn)，Nrf2蛋白及其下游的抗氧化酶等的表達(dá)增多，從而增強(qiáng)卵巢的抗氧化能力，減少氧化應(yīng)激和有毒物質(zhì)對卵巢的損害，維持卵巢內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，保護(hù)卵巢功能。由此推測，Nrf2/ARE信號通路在卵巢衰老的過程中具有重要作用。

4 結(jié)語

近年來，Nrf2/ARE信號通路成為了氧化應(yīng)激反應(yīng)的研究熱點(diǎn)，其廣泛存在于體內(nèi)的各個器官，通過調(diào)節(jié)抗氧化蛋白和解毒酶的表達(dá)，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷。氧化應(yīng)激反應(yīng)是卵巢疾病，如卵巢癌、卵巢功能早衰的重要誘因之一。目前的研究顯示，Nrf2/ARE信號通路在卵巢疾病中有重要的作用，如抑制卵巢癌細(xì)胞中Nrf2蛋白的表達(dá)，可以使癌細(xì)胞內(nèi)氧化與抗氧化失衡，誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞凋亡；上調(diào)卵巢細(xì)胞中Nrf2蛋白的表達(dá)，可以提高卵巢細(xì)胞的抗氧化能力，減少氧化應(yīng)激損傷，保護(hù)卵巢功能。因此，研究Nrf2/ARE信號通路對卵巢疾病有重要的意義。在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上可以推測，通過對Nrf2/ARE信號通路的調(diào)控，有可能延緩卵巢功能的過早衰退，但對該通路在卵巢衰老中的作用機(jī)制的報(bào)道很少，尚待進(jìn)一步深入研究。

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Research Progress of Nrf2/ARE Pathway and It′s Role in Ovary

CHEN Jing,LU Xiao-sheng,LYU Jie-qiang.Wenzhou Medical University，Wenzhou 325000，China（CHEN Jing）;Reproductive Center,The Second Affiliated Hospital&Yuying Children′s Hospital of Wenzhou Medical University,Wenzhou 325000，China（LU Xiao-sheng,LYU Jie-qiang）

LYU Jie-qiang,E-mail:jieqianglu@126.com

Nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor 2（Nrf2）is a key factor in anti-oxidation in most species.Once oxidative stress stimulus occurs,Nrf2 transfers into the nucleus,and binds to antioxidant response element(ARE), and then regulates the expression of a variety of antioxdants and detoxifying enzymes to protect cells against oxidants injury.The Nrf2/ARE pathway involvs in the pathological process of many diseases,such as inflammation,respiratory disease, cardiovascular disease and tumor.But there is not enough research about its function in the female reproductive system, especially in ovary.In this article,we reviews the basic components of Nrf2/ARE pathway and its regulation,and the advanced study of this pathway in ovarian diseases,especially in ovarian aging.

NF-E2-related factor 2;Nrf2/ARE pathway;Response elements;Oxidative stress;Ovary（J Int Obstet Gynecol，2016,43：665-668）

2016-05-06）

[本文編輯王昕]

國家自然科學(xué)基金（81541019）

325000溫州醫(yī)科大學(xué)（陳菁）；溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院生殖中心（盧曉聲，呂杰強(qiáng)）

呂杰強(qiáng)，E-mail：jieqianglu@126.com

△審校者