舒　晴，　陳　瑞，　梁鳳霞△，　吳　松，　劉建民，　杜艷軍，　張曉明，　李　佳，　陳　麗

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院/針灸治未病湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，武漢　4300612華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢　430022

綜述

FoxO1參與能量代謝的分子機(jī)制*

舒晴1，陳瑞2△，梁鳳霞1△，吳松1，劉建民1，杜艷軍1，張曉明1，李佳1，陳麗1

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷學(xué)院/針灸治未病湖北省協(xié)同創(chuàng)新中心，武漢4300612華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢430022

關(guān)鍵詞：能量代謝；FoxO1；分子機(jī)制

機(jī)體通過(guò)物質(zhì)代謝，從外界攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，同時(shí)經(jīng)過(guò)體內(nèi)分解吸收將其中蘊(yùn)藏的化學(xué)能釋放出來(lái)轉(zhuǎn)化為組織和細(xì)胞可以利用的能量，這一能量的釋放、轉(zhuǎn)移、貯存和利用的過(guò)程稱為能量代謝。糖代謝是機(jī)體能量代謝最主要的表現(xiàn)形式，血糖水平的穩(wěn)定主要受肝臟和胰腺調(diào)節(jié)。骨骼肌作為能量支出的主要器官，消耗了人體總葡萄糖量的85%[1]，并且同樣能通過(guò)將葡萄糖轉(zhuǎn)化為肌糖原來(lái)儲(chǔ)存過(guò)剩的能量。脂肪細(xì)胞則通過(guò)將攝入的多余的能量?jī)?chǔ)存為三酰甘油，并且在饑餓時(shí)將脂肪分解為葡萄糖來(lái)為組織供能[2]。同時(shí)脂肪細(xì)胞還能分泌一些細(xì)胞因子來(lái)調(diào)節(jié)攝食[3]和胰島素敏感性[4]。下丘腦作為機(jī)體調(diào)節(jié)能量代謝的中樞，包含各種調(diào)節(jié)內(nèi)分泌的神經(jīng)核團(tuán)，能夠接收機(jī)體關(guān)于內(nèi)分泌、能量代謝相關(guān)的信號(hào)，從而作出反應(yīng)調(diào)控能量的代謝[5]。

叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子O1(forkhead box transcription factor O1，F(xiàn)oxO1)屬于Fox轉(zhuǎn)錄因子家族，是新近發(fā)現(xiàn)的一種能量代謝的重要調(diào)節(jié)因子。作為胰島素信號(hào)通路磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信號(hào)通路的下游因子，它既能作用于分泌胰島素的胰腺，還廣泛表達(dá)于胰島素作用的靶器官(如肝臟、骨骼肌、脂肪組織)，同時(shí)在能量調(diào)控中樞——下丘腦通過(guò)其乙?；降牟煌l(fā)揮不同的能量調(diào)節(jié)作用[6-7]。無(wú)論是在空腹、進(jìn)食還是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)oxO1都像一個(gè)能量調(diào)節(jié)的天平，將機(jī)體能量代謝的失衡狀態(tài)糾正。在空腹?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)oxO1能夠促進(jìn)肝臟糖異生作用，并將肌肉從消耗碳水化合物供能的狀態(tài)轉(zhuǎn)換為消耗脂肪供能[8]。在進(jìn)食后，肝臟與胰腺的FoxO1被胰島素所抑制，促進(jìn)肝臟將葡萄糖氧化或轉(zhuǎn)化為脂肪酸儲(chǔ)存起來(lái)[9]。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)oxO1會(huì)促進(jìn)胰腺細(xì)胞的增殖，以分泌更多的胰島素來(lái)補(bǔ)充人體的需求[10]。同時(shí)還能夠保護(hù)胰島β細(xì)胞免受胰島素抵抗所致的氧化應(yīng)激損傷[11]。越來(lái)越多的研究表明，F(xiàn)oxO1就像一個(gè)能量調(diào)節(jié)的信使，在各個(gè)臟器中通過(guò)調(diào)控細(xì)胞增殖和介導(dǎo)基因的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)攝食、糖異生、胰島素分泌、脂肪細(xì)胞分化從而影響整個(gè)機(jī)體的能量代謝?，F(xiàn)將FoxO1調(diào)控能量代謝的分子機(jī)制論述如下。

1FoxO1與胰腺β細(xì)胞

胰腺作為一個(gè)重要的內(nèi)分泌器官對(duì)調(diào)節(jié)人體的血糖起著至關(guān)重要的作用，胰腺由大小不等的細(xì)胞團(tuán)——胰島組成，胰島主要由4種細(xì)胞組成：α細(xì)胞、β細(xì)胞、δ細(xì)胞和PP細(xì)胞。其中β細(xì)胞能通過(guò)分泌胰島素來(lái)調(diào)節(jié)血糖，主要受到PI3K/Akt信號(hào)通路的調(diào)控。FoxO1在胰腺內(nèi)廣泛表達(dá)[12]，對(duì)β細(xì)胞有著重要的調(diào)節(jié)作用。通過(guò)胰島素信號(hào)通路中Akt的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)胰島素的分泌[13]。除了能被Akt的磷酸化所激活，F(xiàn)oxO1不同的乙?；癄顟B(tài)同樣會(huì)影響胰島素的分泌。正常情況下FoxO1存在于細(xì)胞質(zhì)中，通過(guò)激活A(yù)kt來(lái)促進(jìn)胰島素的分泌[12]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，F(xiàn)oxO1被乙酰化而進(jìn)入細(xì)胞核，導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的FoxO1的含量減少，胰島素的分泌降低。在去乙?；窼IRT1的作用下，F(xiàn)oxO1脫去乙?；M(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，發(fā)揮其保護(hù)胰島β細(xì)胞免受氧化應(yīng)激損傷的作用[11]。同時(shí)氧化應(yīng)激還會(huì)激活c-Jun氨基末端激酶(JNKs)，從而降低Akt的活性，減少FoxO1的磷酸化，最終導(dǎo)致細(xì)胞核內(nèi)的FoxO1更加不容易釋放入細(xì)胞質(zhì)而加重β細(xì)胞的損傷[14]。FoxO1在胰腺細(xì)胞的增殖和分化中同樣起著重要作用。胰腺β細(xì)胞的增殖要經(jīng)過(guò)一系列的生理過(guò)程，胰腺和十二指腸同源盒1(Pdx-1)在胰腺發(fā)育過(guò)程中起到了重要作用。作為一種轉(zhuǎn)錄因子，Pdx-1在胚胎時(shí)期所有的內(nèi)分泌細(xì)胞中均有廣泛的表達(dá)，但在成人的胰腺中僅僅只在β細(xì)胞中表達(dá)[15-16]。Pdx-1能夠調(diào)控胰腺β細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)如胰島素、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)因子(Glut2)和葡萄糖激酶[17]。FoxO1通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合Pdx-1激動(dòng)劑來(lái)抑制Pdx-1的表達(dá)，發(fā)揮促進(jìn)胰島β細(xì)胞生長(zhǎng)的作用[10]。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下，Pdx-1會(huì)由細(xì)胞核進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，同時(shí)FoxO1會(huì)進(jìn)入細(xì)胞核從而限制β細(xì)胞的分化和增殖[18]。綜上所述，在機(jī)體不同的應(yīng)激狀態(tài)下，F(xiàn)oxO1在胰腺中具有雙重的作用，既可以限制胰島β細(xì)胞的增殖，以能刺激胰島素的分泌，又可在應(yīng)激條件下導(dǎo)致胰島素分泌的降低。

2FoxO1與肝臟

肝臟對(duì)血糖的調(diào)控主要通過(guò)以下幾個(gè)方面來(lái)實(shí)現(xiàn)：調(diào)節(jié)血液中的葡萄糖進(jìn)入肝細(xì)胞、肝糖原的合成、糖異生作用和肝糖的分解[19]。在空腹?fàn)顟B(tài)下，胰島素在肝臟中含量會(huì)下降從而使糖異生增加。這一過(guò)程主要是由于2種葡萄糖酶：葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)、磷酸烯醇丙酮酸鹽羧基酶(PEPCK)的表達(dá)上調(diào)引起的[20]。FoxO1能與G6Pase和PEPCK激動(dòng)劑相結(jié)合而抑制其表達(dá)[21]，通過(guò)這一過(guò)程對(duì)肝臟的糖代謝起重要的調(diào)節(jié)作用?？崭?fàn)顟B(tài)下，F(xiàn)oxO1在Akt的作用下脫去磷酸基進(jìn)入細(xì)胞核并產(chǎn)生活性，這一作用誘導(dǎo)了G6Pase和PEPCK的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致肝糖合成入血，從而維持空腹血糖的穩(wěn)定[22]。同時(shí)，F(xiàn)oxO1還能和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的輔激活因子(PGC1-α)一起協(xié)同促進(jìn)G6Pase的表達(dá)而加強(qiáng)糖異生和肝糖原的分解[23-24]。進(jìn)食后，胰島素通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路激活A(yù)kt，進(jìn)而使FoxO1磷酸化從核內(nèi)釋放，從而抑制糖異生，起到降低血糖的作用[25]。

肝臟的脂質(zhì)代謝同樣與FoxO1有關(guān)[22]。FoxO1對(duì)胰島素依賴的肝細(xì)胞極低密度脂蛋白(VLDL)的合成和轉(zhuǎn)運(yùn)起著重要作用，這一作用主要通過(guò)調(diào)控2種重要蛋白的轉(zhuǎn)錄來(lái)實(shí)現(xiàn)：載脂蛋白CⅢ(ApoC-Ⅲ)和微粒體三酰甘油轉(zhuǎn)動(dòng)蛋白(MTP)[26-27]。如前所述，空腹?fàn)顟B(tài)下，胰島素分泌降低，Akt處于抑制狀態(tài)，F(xiàn)oxO1被激活，導(dǎo)致肝細(xì)胞合成VLDL限速酶MTP的增加，從而增加VLDL的合成[28]。除此之外，F(xiàn)oxO1能使肝組織分泌更多的ApoC-Ⅲ并能增加其轉(zhuǎn)錄活性。這種載脂蛋白能夠抑制脂蛋白脂肪酶的活性，從而降低脂肪的水解，增加體內(nèi)脂肪含量[29-30]。進(jìn)食后，F(xiàn)oxO1失活，上述2條通路被抑制，最終能夠防止餐后高血糖的發(fā)生。另外，在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，抑制FoxO1的活性同樣能夠預(yù)防高血糖和高脂血癥的發(fā)生。但在另一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，提高FoxO1的活性還會(huì)導(dǎo)致一些脂類的合成蛋白如固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP-1c)、脂肪酸合酶(FAS)受到抑制[31]，從而減少脂類的合成。這一矛盾的結(jié)果可能是因?yàn)镕oxO家族內(nèi)其它亞型通過(guò)其它通路影響了脂質(zhì)代謝[22]。

3FoxO1與骨骼肌

骨骼肌是機(jī)體能量支出的重要器官，它消耗了整個(gè)人體攝入葡萄糖的85%。即使是在安靜狀態(tài)下，骨骼肌的代謝量也占人體總代謝量的30%[32]。FoxO1同樣通過(guò)激活一系列的酶來(lái)影響骨骼肌的代謝。這些酶通過(guò)調(diào)節(jié)主要的能量來(lái)源——脂肪和碳水化合物的氧化來(lái)影響機(jī)體的能量代謝。在機(jī)體能量不足時(shí)，F(xiàn)oxO1促進(jìn)丙酮酸脫氫酶-4(Pdk-4)的表達(dá)，而Pdk-4具有抑制葡萄糖糖化供能的作用。同時(shí)，在小鼠C2C12成肌細(xì)胞中，F(xiàn)oxO1的過(guò)表達(dá)同樣會(huì)促進(jìn)脂蛋白脂肪酶的表達(dá)，從而水解血漿中的三酰甘油，使其轉(zhuǎn)化為脂肪酸[33]。CD-36是一種能促進(jìn)肌肉組織攝入脂肪酸的血清移位酶，F(xiàn)oxO1能夠改變其在細(xì)胞內(nèi)的分布。經(jīng)過(guò)FoxO1的介導(dǎo)，CD-36在細(xì)胞膜的含量會(huì)增加10倍，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的三酰甘油含量增加[8]。以上2種方式均會(huì)促進(jìn)脂肪酸的攝入和氧化。提及饑餓或運(yùn)動(dòng)狀態(tài)對(duì)骨骼肌的影響，與之關(guān)系最為緊密的就是PPAR家族，其在肌肉組織中表達(dá)最多的是PPAR-δ[34]。激活PPAR-δ能夠增加骨骼肌中脂肪酸的氧化和葡萄糖的利用，從而預(yù)防肥胖[35]。FoxO1同樣能夠通過(guò)激活PPAR-δ增加肌肉組織對(duì)脂肪酸的耐受性[36]。綜上所述，F(xiàn)oxO1會(huì)在饑餓狀態(tài)下激活或者表達(dá)，能夠通過(guò)促進(jìn)骨骼肌組織吸收脂肪酸作為能量?jī)?chǔ)備以保持機(jī)體的能量平衡。

4FoxO1與脂肪組織

脂肪組織在調(diào)控能量代謝、保持機(jī)體能量平衡中起著重要的作用。脂肪細(xì)胞能將機(jī)體攝入過(guò)多的能量轉(zhuǎn)化為三酰甘油儲(chǔ)存起來(lái)。在機(jī)體缺乏能量供給時(shí)，將三酰甘油氧化以提供組織所需要的能量[37]。除此之外，脂肪細(xì)胞還能分泌一系列的脂肪因子作用于大腦和其它的組織來(lái)維持機(jī)體的能量平衡[38]。當(dāng)機(jī)體的能量攝入大于能量消耗時(shí)會(huì)出現(xiàn)肥胖，繼而會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，從而改變脂肪因子的分泌、表達(dá)和巨噬細(xì)胞的滲透，最終導(dǎo)致2型糖尿病、高脂血癥、高血壓甚至動(dòng)脈粥樣硬化[39]。

FoxO1具有抑制脂肪生成的作用。它不僅能夠抑制前脂肪細(xì)胞系的分化[40]，同時(shí)還能夠上調(diào)脂肪細(xì)胞中抵抗素的基因表達(dá)從而抑制脂肪細(xì)胞的分化成熟[41]。FoxO1不同的乙酰化狀態(tài)對(duì)脂肪細(xì)胞分化也有一定的影響。沉默信息調(diào)節(jié)因子1(SIRT1)和沉默信息調(diào)節(jié)因子2(SIRT2)，是2種NAD依賴的去乙?；?，能夠?qū)oxO1去乙酰化從而促進(jìn)其從細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞質(zhì)。這一過(guò)程會(huì)直接影響到促進(jìn)脂肪細(xì)胞成熟的基因如PPARγ、C/EBP-α的表達(dá)水平[42-43]，從而影響脂肪細(xì)胞的分化。

FoxO1不僅能影響脂肪細(xì)胞的分化，還對(duì)脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子具有調(diào)控作用。脂聯(lián)素作為脂肪組織分泌的一種主要脂肪因子，能夠?qū)Ψ逝?、胰島素抵抗、炎癥和心血管疾病對(duì)機(jī)體的損傷起到多重的保護(hù)作用。FoxO1能夠通過(guò)調(diào)控二硫鍵氧化還原酶類似蛋白(DsbA-L)、PPARγ的表達(dá)來(lái)調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的生物合成[44-45]。瘦素(Leptin)是白色脂肪組織分泌的另一種重要脂肪因子，它的含量與機(jī)體的脂肪含量成正比。主要作用是向下丘腦發(fā)送信號(hào)以調(diào)控?cái)z食和機(jī)體能量平衡。瘦素的缺乏會(huì)導(dǎo)致攝食增加、肥胖、血液內(nèi)胰島素水平過(guò)高無(wú)法作用于靶器官、高血糖等。FoxO1能夠通過(guò)抑制STAT3-Leptin-POMC信號(hào)通路而引起瘦素抵抗，從而導(dǎo)致肥胖和胰島素抵抗[46]。抵抗素(Resistin)同樣由脂肪細(xì)胞分泌，其增加會(huì)導(dǎo)致高血糖和胰島素抵抗的發(fā)生[38]。FoxO1能夠通過(guò)直接作用于抵抗素的激動(dòng)因子從而促進(jìn)抵抗素基因的表達(dá)[41]。綜上所述，F(xiàn)oxO1作為一種轉(zhuǎn)錄因子，參與了多種脂肪因子的調(diào)控與表達(dá)。由于這些脂肪因子的作用不盡相同，F(xiàn)oxO1亦可在機(jī)體不同的狀態(tài)下發(fā)揮不同的能量代謝作用[44]。

5FoxO1與下丘腦

下丘腦是機(jī)體調(diào)節(jié)食欲和能量代謝的中樞，下丘腦神經(jīng)元感受著循環(huán)代謝產(chǎn)物(如瘦素、胰島素、葡萄糖等)的變化，協(xié)調(diào)反應(yīng)以維持正常體重和代謝[47-48]。下丘腦有不同核團(tuán)，其中下丘腦弓狀核(arcuate nucleus，ARC)與正中隆起毗連，缺乏血腦屏障，并且在第三腦室的周圍，因此腦脊液中的激素和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)能夠直接擴(kuò)散進(jìn)入其周圍的細(xì)胞外液，是下丘腦主要感受外周代謝信號(hào)的區(qū)域[49]。下丘腦弓狀核內(nèi)有多種參與食欲調(diào)節(jié)的神經(jīng)肽。抑制攝食的前阿黑皮素(POMC)神經(jīng)元和促進(jìn)食欲的神經(jīng)肽Y(NPY)、刺鼠相關(guān)肽(AgRP)是攝食和能量消耗的主要調(diào)節(jié)者，這3種神經(jīng)肽一起協(xié)同作用維持機(jī)體的攝食平衡[50]。

在下丘腦弓狀核，F(xiàn)oxO1通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)下游AgRP和NPY的基因轉(zhuǎn)錄，通過(guò)拮抗信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)的活性抑制POMC的基因轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)攝食[51]。然而，新的研究結(jié)果顯示FoxO1的不同的乙?；癄顟B(tài)決定了其對(duì)下游基因轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)，乙?；腇oxO1能促進(jìn)AgRP和NPY基因轉(zhuǎn)錄，而去乙?；腇oxO1則無(wú)促進(jìn)作用，下丘腦SIRT1則通過(guò)去乙酰化FoxO1抑制其介導(dǎo)的下游基因的轉(zhuǎn)錄活性，減少攝食[52-53]，SIRT1介導(dǎo)的去乙?；疐oxO1也參與調(diào)節(jié)POMC mRNA表達(dá)和攝食[54]，通過(guò)調(diào)節(jié)攝食以進(jìn)一步緩解肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗[7]。同時(shí)，乙?；疐oxO1減少導(dǎo)致TRB3表達(dá)減少，則降低TRB3和Akt的聯(lián)系，導(dǎo)致胰島素敏感性升高，改善葡萄糖代謝[55]。

下丘腦腹內(nèi)側(cè)核(ventral medial nucleus of the hypothalamus，VMH)，但于下丘腦內(nèi)側(cè)基底部，位于弓狀核的上方，緊鄰第三腦室。同樣可以接收第三腦室內(nèi)傳來(lái)的信號(hào)。類固醇生成因子-1(SF-1)神經(jīng)元是腹內(nèi)側(cè)核內(nèi)重要功能性神經(jīng)元，參與調(diào)控體重和能量平衡[56]。SF-1神經(jīng)元內(nèi)FoxO1的缺乏會(huì)導(dǎo)致能量消耗的增加和體重的下降。同時(shí)，在饑餓狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)自身能量的消耗也會(huì)失去調(diào)控。在骨骼肌和心臟這些外周器官，F(xiàn)oxO1在SF-1神經(jīng)元中的低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致改善機(jī)體的糖耐量并增加胰島素敏感性[57]。

6展望

從以上這些與FoxO1相關(guān)信號(hào)通路的研究可以看出，作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，F(xiàn)oxO1從多個(gè)層面參與了代謝相關(guān)的分子機(jī)制。但以上這些研究大多基于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物或細(xì)胞。在臨床上，F(xiàn)oxO1的基因變異可能會(huì)導(dǎo)致胰島素的分泌和糖耐量的異常，從而增加患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)[58]。但也有研究顯示，F(xiàn)oxO1基因內(nèi)的一些堿基序列具有一定的預(yù)防2型糖尿病的作用[59]。這些臨床方面的研究說(shuō)明FoxO1在人體內(nèi)也可以起到調(diào)節(jié)能量代謝的作用，但可能因?yàn)槿梭w的內(nèi)環(huán)境更為復(fù)雜，所以其功能尚無(wú)定論。

綜上所述，F(xiàn)oxO1在能量代謝的重要器官如胰腺、肝臟、骨骼肌、脂肪組織、下丘腦中均有表達(dá)。它不僅能夠影響胰腺的增殖，干預(yù)β細(xì)胞的成熟。FoxO1還在保持肌肉的含量、促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化方面起著重要的作用。同時(shí)，F(xiàn)oxO1還能夠調(diào)控參與代謝的內(nèi)分泌激素如胰島素、瘦素、抵抗素等，在機(jī)體的能量代謝過(guò)程中起到了重要的作用。作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子，由于其影響的通路較多，通路之間的相互影響反而會(huì)產(chǎn)生對(duì)機(jī)體能量代謝不同的影響。理清FoxO1對(duì)不同的能量代謝因子的特異性作用，是明確FoxO1作用的一個(gè)重要方向，同時(shí)也可以為治療內(nèi)分泌代謝性疾病提供一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。

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(2016-01-05收稿)

中圖分類號(hào)：R343.8

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.03.023

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.81473787)；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金資助項(xiàng)目(No.81001557)

舒晴，男，1984年生，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師，E-mail：shuqingj@outlook.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：unioncr@163.com(陳瑞)；fxliang5@hotmail.com(梁鳳霞)