馮玉倩，　張少韶，　余　淼，　楊慧敏，　龍　琦，　丁培武，　王　敏

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科基礎(chǔ)研究室，武漢　430022

下肢深靜脈血栓合并肺栓塞的危險因素分析*

馮玉倩#，張少韶#，余淼，楊慧敏，龍琦，丁培武，王敏△

華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科基礎(chǔ)研究室，武漢430022

摘要：目的探討下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的危險因素。方法采用病例-對照研究的方法，收集華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院2013年1月到2014年12月確診的下肢深靜脈血栓患者共421例，根據(jù)肺動脈計算機斷層攝影血管造影術(shù)(CTPA)的結(jié)果，將合并肺栓塞的患者納入病例組，不合并肺栓塞的患者納入對照組，并篩選各危險因素，用多因素Logistic回歸分析其與肺栓塞的相關(guān)性。結(jié)果421例下肢深靜脈血栓患者中，219例發(fā)生肺栓塞，通過多因素Logistic回歸分析顯示：合并存在心腦血管疾病(OR=1.795，95%CI 1.146～2.811，P=0.011)、慢性炎癥性疾病(OR=2.333，95%CI 1.386～3.927，P=0.001)與下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞密切相關(guān)。其中心腦血管疾病包括腦梗死、高血壓、冠心病、房顫、心臟瓣膜病、心源性肺動脈高壓、擴張型心肌病。Logistic回歸分析顯示冠心病(OR=2.792，95%CI 1.177～6.623，P=0.020)、心源性肺動脈高壓(OR=11.472，95%CI 1.402～93.899，P=0.023)、心臟瓣膜病(OR=12.625，95%CI 1.560～102.177，P=0.017)、擴張型心肌病(OR=2.626，95%CI 1.028～6.711，P=0.044)是下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的危險因素。慢性炎癥性疾病包括呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病、消化系統(tǒng)慢性炎癥性疾病、慢性腎炎、結(jié)締組織病，單因素分析顯示呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病(P<0.01)是下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的危險因素，其中慢性支氣管炎(OR=10.152，95%CI 2.379～46.456，P=0.002)、慢性肺炎(OR=5.902，95%CI 1.254～27.787，P=0.025)的作用尤為顯著。結(jié)論下肢深靜脈血栓形成的患者合并心腦血管疾病和慢性炎癥性疾病，尤其是合并冠心病、心臟瓣膜病、心源性肺動脈高壓以及慢性肺炎和慢性支氣管炎，發(fā)生肺栓塞的危險性增加。

關(guān)鍵詞：深靜脈血栓形成；肺栓塞；危險因素；Logistic回歸分析

靜脈血栓栓塞癥包括肺栓塞和深靜脈血栓形成。肺栓塞發(fā)病率及致死率均較高，美國每年有60萬人發(fā)生肺栓塞[1]，中國發(fā)病率為0.1%，雖低于西方國家，但也呈逐年上升趨勢[2]。肺栓塞作為下肢深靜脈血栓形成的一個嚴重并發(fā)癥，主要是由深靜脈血栓脫落導致[3]。然而，影響血栓穩(wěn)定性和導致靜脈血栓脫落的危險因素目前尚不清楚。因此，本研究擬回顧性分析2013年1月到2014年12月在我院治療的下肢深靜脈血栓患者的病例資料，初步篩選血栓脫落發(fā)生肺栓塞的危險因素。

1資料與方法

1.1研究對象

采用病例-對照研究方法，回顧性收集2013年1月～2014年12月在華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)和醫(yī)院住院治療的下肢深靜脈血栓形成的患者共421例，入院后給予下肢靜脈超聲及肺動脈計算機斷層攝影血管造影術(shù)(CTPA)檢查，根據(jù)CTPA造影有無肺動脈內(nèi)的充盈缺損及血管截斷，將觀察對象分為病例組和對照組，發(fā)生肺栓塞的患者納入病例組，不發(fā)生肺栓塞的患者納入對照組。

1.2研究方法

分別采集兩組患者的人口學特征及病史資料，包括：性別、年齡、吸煙史、飲酒史、2個月內(nèi)手術(shù)史、是否制動，以及高脂血癥、高尿酸血癥、惡性腫瘤、剖宮產(chǎn)和分娩、2型糖尿病、慢性炎癥性疾病(包括呼吸系統(tǒng)慢性炎性疾病、消化系統(tǒng)慢性炎性疾病、慢性結(jié)締組織病、慢性腎炎)、心腦血管疾病(包括腦梗死、冠心病、高血壓、房顫、心源性肺動脈高壓、心臟瓣膜病、擴張型心肌病、外周動脈疾病)等病史。

1.3統(tǒng)計學處理

2結(jié)果

2.1一般資料分析

納入研究的下肢深靜脈血栓患者共421例，其中男性226例，女性195例，年齡范圍為(54.0±15.4)歲。有吸煙史129例，有飲酒史97例，2個月內(nèi)有手術(shù)史83例，制動者159例，剖宮產(chǎn)和分娩者18例，患惡性腫瘤22例，患高脂血癥17例，患高尿酸血癥10例，患2型糖尿病37例，患慢性炎癥性疾病105例，患心腦血管疾病166例。見表1。

2.2各危險因素Logistic回歸分析

在421例下肢深靜脈血栓形成的病例中，以是否發(fā)生肺栓塞為因變量，以性別、吸煙史、飲酒史、2型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、制動、2個月內(nèi)手術(shù)史、剖宮產(chǎn)和分娩、惡性腫瘤、心腦血管疾病、慢性炎癥性疾病為自變量，進行Logistic回歸分析篩選出有統(tǒng)計學意義的指標。其中，心腦血管疾病(OR=1.795，95%CI1.146～2.811，P=0.011)，慢性炎癥性疾病(OR=2.333，95%CI1.386～3.927，P=0.001)病史與下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞密切相關(guān)。見表2。

表1　觀察對象的人口學特征及病史[例(%)]

表2　肺栓塞發(fā)生危險因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3心腦血管疾病分類Logistic回歸分析

將心腦血管疾病細分為腦梗死、冠心病、高血壓、房顫、肺動脈高壓、心臟瓣膜病、擴張型心肌病、外周動脈疾病，并以之為自變量，以是否發(fā)生肺栓塞為因變量，采用Logistic回歸模型進行分析。其中，合并冠心病(OR=2.792，95%CI1.177～6.623，P=0.020)、心源性肺動脈高壓(OR=11.472，95%CI1.402～93.899，P=0.023)、心臟瓣膜病(OR=12.625，95%CI1.560～102.177，P=0.017)、擴張型心肌病(OR=2.626，95%CI1.028～6.711，P=0.044)是下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的危險因素。見表3。

表3　發(fā)生肺栓塞的心腦血管疾病分類Logistic回歸分析結(jié)果

2.4不同慢性炎癥性疾病與肺栓塞發(fā)生的關(guān)聯(lián)性分析

將慢性炎癥性疾病細分為呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病、消化系統(tǒng)慢性炎癥性疾病、慢性結(jié)締組織病、慢性腎炎，通過卡方檢驗顯示：呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病(P<0.001)是下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的危險因素。見表4。

2.5呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病分類Logistic回歸分析

將呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病分為慢性支氣管炎、慢性肺炎、哮喘和陳舊性肺結(jié)核，通過Logistic回歸分析顯示：慢性支氣管炎(OR=10.152，95%CI2.379～46.456，P=0.002)、慢性肺炎(OR=5.902，95%CI

1.254～27.787，P=0.025)是下肢深靜脈血栓患者合并肺栓塞的危險因素。見表5。

表4　是否發(fā)生肺栓塞與慢性炎癥性疾病關(guān)聯(lián)的卡方檢驗結(jié)果

表5　呼吸系統(tǒng)慢性炎癥性疾病與肺栓塞關(guān)聯(lián)性分析結(jié)果

3討論

依據(jù)2014年歐洲心臟病學會有關(guān)急性肺栓塞的指南，臨床肺栓塞的診斷主要依靠肺動脈血管造影[4]，然而前瞻性診斷研究發(fā)現(xiàn)其敏感性也只能達到83%[4]，由此可見肺栓塞缺乏有效的預測方法。研究表明，臨床確診為肺栓塞的患者中有72%～82%合并有下肢深靜脈血栓，而確診為下肢深靜脈血栓的患者中合并肺栓塞者達34%～58%[5]，肺栓塞常常作為深靜脈血栓的一種并發(fā)癥而發(fā)生[6]，血栓性栓子主要來自下肢靜脈系統(tǒng)[7]。因此，我們認為從下肢深靜脈血栓入手，篩選下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的危險因素顯得尤為重要。

本研究將肺動脈血管造影新近確診的肺栓塞患者均納入病例組(包括有癥狀的和無癥狀的)，肺動脈血管造影檢測肺栓塞的敏感性比肺掃描高，因此以此為依據(jù)的組間劃分更為準確，研究結(jié)果可能更加可信。本研究的終點為是否發(fā)展為肺栓塞，未進行隨訪，避免了長期隨訪過程中其他因素對研究結(jié)果的影響。本研究對各危險因素采取多因素Logistic回歸，初步證實合并心腦血管疾病和慢性炎癥性疾病是下肢深靜脈血栓形成患者發(fā)生肺栓塞的危險因素。

本研究顯示，在心腦血管疾病方面，合并冠心病、肺動脈高壓、擴張型心肌病和心臟瓣膜病使下肢深靜脈血栓形成患者發(fā)生肺栓塞的風險增大。已有研究證實心血管疾病是肺栓塞的危險因素[8-12]。但是心腦血管疾病導致下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的機制仍然未完全闡明，可以從以下幾個方面來分析：①合并冠心病的患者由于心肌缺血甚至壞死，心臟收縮舒張功能不全，導致體循環(huán)和肺循環(huán)障礙，靜脈血流淤滯，有利于靜脈血栓形成；此外冠心病的患者血小板和凝血系統(tǒng)的活化以及纖維蛋白的更新加快，凝血因子增加，抗凝物質(zhì)減少[13]，血液處于高凝狀態(tài)，因此易導致血栓形成。②心臟瓣膜病和擴張型心肌病最終均可導致心力衰竭，心衰時患者靜脈回流受阻造成血流淤滯[13]，左心房壓力升高，通過壓力誘導的損傷作用使血管內(nèi)皮細胞功能紊亂[14]。有研究指出內(nèi)皮功能紊亂和損傷是通過內(nèi)皮祖細胞修復的，而心血管疾病可使內(nèi)皮祖細胞數(shù)量減少和功能抑制[15]，因此可以促進血栓形成。③合并心源性肺動脈高壓的患者，由于右心室后負荷加大，右心射血分數(shù)降低，右心淤血，繼而導致體循環(huán)瘀血，長期肺動脈高壓時肺微血管結(jié)構(gòu)重塑及呼吸屏障增厚，從而導致?lián)Q氣功能減弱[14]，組織缺氧引起繼發(fā)性紅細胞增多，使血液流動性減弱。

本研究還顯示慢性炎癥性疾病是下肢深靜脈血栓合并肺栓塞的危險因素，以呼吸系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病作用尤為突出。炎癥反應和凝血系統(tǒng)通過許多交叉的細胞和分子不斷地相互影響[16-17]。炎癥主要是通過增加血液的凝固性來影響血栓形成的：①許多研究均報道TNF-α、CD40L、C-反應蛋白(CRP)可以增加白細胞表面組織因子的表達，從而增強內(nèi)源性凝血途徑的反應；②系統(tǒng)性炎癥可以使血液中CRP濃度增高，研究證實，CRP可以促進單核細胞和內(nèi)皮細胞的相互作用，并且促進纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)和組織因子的產(chǎn)生[16，18]；③炎性介質(zhì)如IL-6和TNF-α不僅可以促進血小板的生成，使血小板數(shù)量增加，也可以增強血小板的反應性[16，18]；④炎性細胞因子TNF-α，IL-1β等可以下調(diào)天然抗凝通路，尤其是蛋白C通路[16]；⑤炎癥反應導致的補體激活、凋亡和壞死可以通過提供凝血反應中關(guān)鍵的細胞膜表面而使血液處于高凝狀態(tài)[18]。除此之外，炎癥可能還與靜脈血管的損傷有關(guān)[18-19]。因此，慢性肺炎和慢性支氣管炎等呼吸系統(tǒng)的慢性炎癥性疾病是導致肺栓塞形成的重要危險因素。

本研究顯示性別、吸煙史、飲酒史、2型糖尿病、高脂血癥、高尿酸血癥、制動、2個月內(nèi)手術(shù)史、剖宮產(chǎn)和分娩、惡性腫瘤等不是下肢深靜脈血栓患者發(fā)生肺栓塞的危險因素，這與之前的相關(guān)研究結(jié)論相悖：Heit等[20]研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)、創(chuàng)傷、惡性腫瘤、化療等是靜脈血栓性疾病的獨立危險因素。分析原因可能是：①研究目的不同。以往研究的目的主要是研究肺栓塞發(fā)生的獨立危險因素，而本研究的目的是研究深靜脈血栓形成的患者血栓脫落導致肺栓塞的危險因素，重點在于影響血栓穩(wěn)定性的危險因素。②研究方法不同。以往研究主要采取的是單因素分析，強調(diào)單個危險因素對肺栓塞形成的影響，而本研究采用多因素Logistic回歸模型，同時研究多個危險因素對血栓穩(wěn)定性的影響，考慮到了各危險因素之間的相互作用。③研究誤差的影響。本研究為回顧性分析，資料的采集沒有前瞻性研究可信度高，另外樣本及參考資料選擇的不同對研究結(jié)果也會有一定影響。此外，本項研究存在一定的局限性：本研究患者肺栓塞的確診依靠肺動脈血管造影檢查，由于患者經(jīng)濟問題或患者個人意愿等方面的影響，并不是所有下肢深靜脈血栓形成的患者都進行了肺動脈血管造影檢查，這就導致了一部分無癥狀肺栓塞的患者漏診，從而使相關(guān)危險因素的作用擴大了。

總結(jié)以上，此次研究發(fā)現(xiàn)合并心腦血管疾病和慢性炎癥性疾病的下肢深靜脈血栓形成患者合并肺栓塞的危險性增大，特別是冠心病、心臟瓣膜病、肺動脈高壓以及慢性肺炎和慢性支氣管炎是下肢深靜脈血栓患者合并肺栓塞的危險因素。

參考文獻

[1]Gong D Y，Liu X F，Huang F J.Clinical feature analysis of fatal pulmonary thromboembolism：experiences from 41 autopsy-confirmed cases[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17(5)：701-706.

[2]Liu M，Cui A，Zhai Z G，et al.Incidence of pleural effusion in patients with pulmonary embolism[J].Chin Med J(Engl)，2015，128(8)：1032-1036.

[3]Sevuk U，Bahadir M V，Altindag R，et al.Value of serial platelet indices measurements for the prediction of pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis[J].Ther Clin Risk Manag，2015，11：1243-1249.

[4]Konstantinides S V，Torbicki A，Agnelli G，et al.2014 ESC Guidelines on the diagnosis and anagement of acute pulmonary embolism[J].Eur Heart J，2014，35(43)：3033-3069.

[5]Ghaye B，Willems V，Nchimi A，et al.Relationship between the extent of deep venous thrombosis and the extent of acute pulmonary embolism as assessed by CT angiography[J].Br J Radiol，2009，82(975)：198-203.

[6]S?rensen H T，Horvath-Puho E，Lash T L，et al.Heart disease may be a risk factor for pulmonary embolism without peripheral deep venous thrombosis[J].Circulation，2011，124(13)：1435-1441.

[7]杜捷夫，雷永紅，楊光，等.單中心醫(yī)療機構(gòu)20年肺栓塞發(fā)病的回顧性分析[J].中國危重病急救醫(yī)學，2011，23(5)：309-312.

[8]S?rensen H T，Horvath-Puho E，Lash T L，et al.Heart disease may be a risk factor for pulmonary embolism without peripheral deep venous thrombosis[J].Circulation，2011，124(13)：1435-1441.

[9]Prandoni P，Pesavento R，S?rensen H T，et al.Prevalence of heart diseases in patients with pulmonary embolism with and without peripheral venous thrombosis：findings from a cross-sectional survey[J].Eur J Intern Med，2009，20(5)：470-473.

[10]S?rensen H T，Horvath-Puho E，Pedersen L，et al.Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events：a 20-year cohort study[J].Lancet，2007，370(9601)：1773-1779.

[11]Piazza G，Seddighzadeh A，Goldhaber S Z.Heart failure in patients with deep vein thrombosis[J].Am J Cardiol，2008，101(7)：1056-1059.

[12]Beemath A，Stein P D，Skaf E，et al.Risk of venous thromboembolism in patients hospitalized with heart failure[J].Am J Cardiol，2006，98(6)：793-795.

[13]孫葵葵，王辰，古力夏提，等.深靜脈血栓形成的危險因素及臨床分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2004，27(11)：727-730.

[14]Guazzi M，Phillips S A，Arena R et al.Endothelial dysfunction and lung capillary injury in cardiovascular diseases[J].Prog Cardiovasc Dis，2015，57(5)：454-462.

[15]Lin C P，Lin F Y，Huang P H，et al.Endothelial progenitor cell dysfunction in cardiovascular diseases：role of reactive oxygen species and inflammation[J].Biomed Res Int，2013，2013：845037.

[16]Giannotta M，Tapete G，Emmi G，et al.Thrombosis in inflammatory bowel diseases：what's the link?[J].Thromb J，2015，13：14.

[17]Z?ller B，Li X，Sundquist J，et al.Autoimmune diseases and v-enous thromboembolism：a review of the literature[J].Am J Cardiovasc Dis，2012，2(3)：171-183.

[18]Esmon C T.The interactions between inflammation and coagulation[J].Br J Haematol，2005，131(4)：417-430.

[19]Cermak J，Key N S，Bach R R，et al.C-reactive protein induces human peripheral blood monocytes to synthesize tissue factor[J].Blood，1993，82(2)：513-520.

[20]Heit J A，Silverstein M D，Mohr D N，et al.Risk factors for deep vein thrombosis and pulmonary embolism：a population-based case-control study[J].Arch Intern Med，2000，160(6)：809-815.

(2016-01-05收稿)

Analysis of Risk Factors of Pulmonary Embolism in Patients with Deep Venous Thrombosis

Feng Yuqian#，Zhang Shaoshao#，Yu Miaoetal

InstituteofCardiology，UnionHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430022，China

AbstractObjectiveTo analyze the risk factors of pulmonary embolism(PE)in patients with deep venous thrombosis(DVT).MethodsA total of 421 patients with DVT who were admitted and treated in Wuhan Union Hospital from January 2013 to December 2014 were enrolled in this case-control study.Patients were divided into case group(positive results of PE on CTPA)and control group(negative results of PE on CTPA).Data including sex，smoking，drinking，surgery，immobilization，cancer，parturition，diabetes，hyperlipemia，hyperuricemia，cardiovascular and cerebrovascular diseases，chronic inflammatory diseases，were compared between patients with and without PE.The risk factors of PE in patients with DVT were assessed using multivariate logistic regression.ResultsIn the 421 DVT patients，219(52%)developed PE.The multivariate logistic regression showed that concomitant cardiovascular and cerebrovascular diseases(OR=1.795，95%CI 1.146-2.811，P=0.011)and chronic inflammatory diseases(OR=2.333，95%CI 1.386-3.927，P=0.001)were significantly associated with the development of PE in DVT patients.Further statistical results indicated that coronary heart disease(OR=2.792，95%CI 1.177-6.623，P=0.020)，cardiac pulmonary hypertension(OR=11.472，95%CI 1.402-93.899，P=0.023)，heart valve disease(OR=12.625，95%CI 1.560-102.177，P=0.017)，dilated cardiomyopathy(OR=2.626，95%CI 1.028-6.711，P=0.044)，chronic pneumonia(OR=5.902，95%CI 1.254-27.787，P=0.025)，and chronic bronchitis(OR=10.152，95%CI 2.379-46.456，P=0.002)were risk factors for PE.ConclusionCoronary heart disease，cardiac pulmonary hypertension，heart valve disease，dilated cardiomyopathy，chronic pneumonia and chronic bronchitis are risk factors of PE in DVT patients.

Key wordsdeep venous thrombosis；pulmonary embolism；risk factors；logistic regression analysis

中圖分類號：R543.3

DOI：10.3870/j.issn.1672-0741.2016.03.017

*國家自然科學基金資助項目(No.81370425)

#同為第一作者

馮玉倩，女，1991年生，碩士研究生，E-mail：398294950@qq.com；

張少韶，男，1987年生，碩士研究生，E-mail：395920216@qq.com

△通訊作者，Corresponding author，E-mail：wm-xmy@163.com