范晉海，李阿興，賀大林，吳開杰

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安　710061)

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·專家論壇·

再論非肌層浸潤性膀胱癌行隨機(jī)黏膜活檢的意義

范晉海，李阿興，賀大林，吳開杰

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061)

摘要：膀胱鏡檢查和活檢是診斷膀胱癌最可靠的方法，但指南并不推薦對非肌層浸潤性膀胱癌的正常膀胱黏膜實行常規(guī)的隨機(jī)黏膜活檢。而事實上，非肌層浸潤性膀胱癌電切術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展始終困擾著泌尿外科臨床醫(yī)生。對此，作者現(xiàn)就非肌層浸潤性膀胱癌行隨機(jī)黏膜活檢的國內(nèi)外研究現(xiàn)狀做一概述，對其潛在的診療價值與適應(yīng)征做一簡要探討，并結(jié)合文獻(xiàn)報道和臨床診治體會，主張其應(yīng)成為經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)的常規(guī)步驟。

關(guān)鍵詞:非肌層浸潤性膀胱癌；隨機(jī)黏膜活檢；原位癌；尿細(xì)胞學(xué)

膀胱癌依據(jù)其生長是否浸潤膀胱肌層，分為浸潤性和非浸潤性兩種。膀胱癌中約75%～80%初診為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer，NMIBC)[1]。非肌層浸潤性膀胱癌包括：非浸潤性乳頭狀癌(Ta)、原位癌(carcinoma in situ,CIS)及腫瘤侵入黏膜下結(jié)締組織(T1)。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor，TURB-t)是目前治療NMIBC 的首選方法，絕大多數(shù)患者術(shù)后5年生存率>80%[2]。盡管近年來隨著熒光膀胱鏡、窄帶膀胱鏡等新技術(shù)的興起，對提高首次手術(shù)癌癥清除率有所提高，但是，對于術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的問題一直沒有有效的解決方法。

1“膀胱隨機(jī)黏膜活檢”理念的提出及意義

TURB-t對膀胱癌患者兼顧診斷、治療和判斷預(yù)后三方面的作用。但遺憾的是，有研究表明，單發(fā)的膀胱乳頭狀腫瘤TURB-t后1年的復(fù)發(fā)率高達(dá)30%，多發(fā)高級別的腫瘤術(shù)后1年的復(fù)發(fā)率達(dá)90%[3]。NMIBC最重要的特點就是腫瘤的多樣形成，從低級別的Ta到高度惡性的CIS及T1，且具有多中心發(fā)生的特征。正因為如此，有學(xué)者在臨床實踐中提出了“隨機(jī)黏膜活檢”的概念，多數(shù)研究[4-7]認(rèn)為其可發(fā)現(xiàn)一些伴隨在正常黏膜里的尿路上皮癌，進(jìn)而決定最佳治療方案，減少腫瘤復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

EAU指南推薦膀胱隨機(jī)黏膜活檢部位包括：三角區(qū)、膀胱頂、左右側(cè)壁、前壁、后壁。如果懷疑CIS，尿細(xì)胞學(xué)陽性但沒有發(fā)現(xiàn)明顯腫瘤、前列腺尿道發(fā)現(xiàn)異常改變或者腫瘤位于三角區(qū)或頸部，則推薦行前列腺尿道活檢[8]。

2“膀胱隨機(jī)黏膜活檢” 的選擇指征

根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險及預(yù)后的不同，NMIBC可分為以下 3 組：①低危：原發(fā)、單發(fā)、TaG1(低級別尿路上皮癌)、直徑<3 cm(必須同時具備以上條件)；②中危：所有不包含在低危和高危分類中的NMIBC；③高危：(以下任何一項)T1期腫瘤；G3(或高級別尿路上皮癌)；CIS；同時滿足多發(fā)、復(fù)發(fā)和直徑>3 cm的TaG1G2(或低級別尿路上皮癌)[9]。

在低危的NMIBC患者中，EAU及《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》不推薦常規(guī)行膀胱黏膜隨機(jī)活檢，因其檢測到CIS的概率極低(<2%)，特別是對于那些低風(fēng)險的膀胱癌[10]。但當(dāng)尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性或膀胱黏膜表現(xiàn)異常時，建議選擇性活檢。而對于當(dāng)尿細(xì)胞學(xué)陽性但膀胱黏膜表現(xiàn)正常、懷疑有CIS存在、腫瘤形態(tài)非典型的乳頭狀的患者，需進(jìn)行隨機(jī)黏膜活檢。

3“膀胱隨機(jī)黏膜活檢”是否應(yīng)成為TURBT的常規(guī)步驟尚無定論

事實上，目前各國指南對“膀胱隨機(jī)黏膜活檢”是否應(yīng)成為TURBT的常規(guī)步驟尚無描述，多項研究結(jié)論亦不相同。

例如，HARA等[4]報道了167例在TURB-t時同時行隨機(jī)黏膜活檢的膀胱癌患者資料，結(jié)果提示，在多因素分析中，尿細(xì)胞學(xué)陽性與伴隨CIS有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。8例低危組中1例(12.5%)顯示伴隨著CIS，78例中危組中19例(24.4%)顯示伴隨著CIS，81例高危組中52例(64.2%)顯示伴隨著CIS。該研究得出結(jié)論：術(shù)前尿細(xì)胞學(xué)陽性的患者建議常規(guī)行隨機(jī)黏膜活檢；膀胱鏡發(fā)現(xiàn)可疑的黏膜需行活檢；中高危膀胱癌患者也建議常規(guī)行隨機(jī)黏膜活檢。趙振理等[7]報道了214例在TURB-t時同時行隨機(jī)黏膜活檢的膀胱癌患者資料，病理檢查異常的有：移行細(xì)胞癌11例(5.1%)，原位癌(CIS)14例(6.5%)，鱗狀化生10例(4.7%)，膀胱炎50例(23.4%)，不典型增生10例(4.6%)，其中，有6例因組織活檢而改變治療方案，得出結(jié)論：活組織檢查有利于對腫瘤分級，確認(rèn)高?；颊?，并為TURB-t術(shù)后選擇輔助治療或膀胱根治切除提供依據(jù)。

此外，GUDJONSSON等[11]在162例擬行膀胱全切的膀胱癌患者術(shù)前同時設(shè)計行膀胱隨機(jī)黏膜活檢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全切后膀胱標(biāo)本內(nèi)46%合并CIS，30%患者CIS病灶≥2。隨機(jī)黏膜活檢對診斷CIS的敏感度為46%，特異度89%。因此，其認(rèn)為隨機(jī)黏膜活檢診斷CIS并不絕對可靠，有假陰性可能。

但一項發(fā)表在2003年《歐洲泌尿外科雜志》上的對1 033例非肌層浸潤性膀胱癌的患者行隨機(jī)黏膜活檢的研究發(fā)現(xiàn)，128例(12.4%)活檢發(fā)現(xiàn)尿路上皮癌(CIS：74例，Ta：41例，T1：12例，T2：1例)。有14例患者，電切標(biāo)本送檢提示非惡性腫瘤，但隨機(jī)黏膜活檢提示尿路上皮癌(CIS：5例，Ta：8例，T1：1例)。21例Ta患者及29例T1患者顯示伴隨著CIS。根據(jù)隨機(jī)黏膜活檢結(jié)果，70例患者的治療發(fā)生了改變：45例膀胱內(nèi)化療改為卡介苗(bacillus calmette-guerin,BCG)灌注，48例行二次電切，15例行膀胱全切。因此，作者認(rèn)為隨機(jī)黏膜活檢應(yīng)當(dāng)作為一個常規(guī)的操作應(yīng)用在非肌層浸潤性膀胱癌的治療中[5]。

而最近，KUMANO等[6]報道了234例在TUTB-t時同時行隨機(jī)黏膜活檢的膀胱癌患者資料，結(jié)果提示，37例(15.8%)發(fā)現(xiàn)伴隨著尿路上皮癌，其中34例(91.9%)病理診斷為CIS，3例(8.1%)病理診斷為Ta。進(jìn)而得出結(jié)論：將隨機(jī)黏膜活檢作為NMIBC的常規(guī)處理是有益的。

4小結(jié)

綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，尿脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性、腫瘤多發(fā)、非乳頭樣、中高危NMIBC指南推薦行隨機(jī)黏膜活檢。但事實上，NMIBC患者在行TURB-t時行隨機(jī)黏膜活檢，確實可顯著提高對伴隨尿路上皮癌尤其是CIS的診斷，協(xié)助準(zhǔn)確評估腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險，進(jìn)而決定最佳治療方案，從而提高腫瘤愈后。當(dāng)然，隨機(jī)黏膜活檢伴隨著一些風(fēng)險，如出血、穿孔、感染及腫瘤的播散[12]，但結(jié)合我們自身診治經(jīng)驗體會，TURB-t同時使用配套活檢鉗活檢加各點單獨送病檢，操作簡單，安全性高，并不增加上述手術(shù)風(fēng)險和手術(shù)時間，有利于發(fā)現(xiàn)部分高危NMIBC患者，選擇更為合理后續(xù)的治療手段(二次電切、BCG膀胱灌注或膀胱全切)。因此，我們主張在TURB-t時常規(guī)行隨機(jī)黏膜活檢，可避免漏診伴隨的尿路上皮癌，尤其是高度惡性的CIS。

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(編輯王瑋)

收稿日期：2016-01-28修回日期：2016-03-09

作者簡介:范晉海(1974-)，男(漢族)，副教授，副主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，研究方向為泌尿系腫瘤．E-mail：jinhaif029@126.com

中圖分類號:R737.14

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.003

Revisiting the significance of random mucosal biopsies in non-muscle invasive bladder cancer

FAN Jin-hai, LI A-xing,HE Da-lin, WU Kai-jie

(Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710061, China)

ABSTRACT:Cystoscopic examination and histologic biopsy is the most reliable method for the diagnosis of bladder cancer, however, the guideline reveals that the random mucosal biopsies are not routinely recommended for non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). In fact, the tumor recurrence and progression after transurethral resection of bladder cancer (TURB-t) remain the trouble for most urologists. Here, a review about the significance and indications of random mucosal biopsies in NMIBC is conducted, and we suggest that it should be one of the essential procedures in TURB-t based on the literature and our clinical experience,

KEY WORDS:non-muscle invasive bladder cancer; random mucosal biopsy; carcinoma in situ (CIS); urinary cytology