曹威

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺癌預(yù)防治療中心，惡性腫瘤發(fā)病機制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室，北京100142

乳腺原位癌曾被認(rèn)為是乳腺上皮內(nèi)的腫瘤性病變向浸潤性乳腺癌過渡的一種病理類型，臨床上較為罕見。但近年來，隨著人民健康意識的不斷提高和政府在衛(wèi)生領(lǐng)域投入的持續(xù)加大，乳腺癌篩查不僅在大城市基本普及，中小城市和農(nóng)村地區(qū)也在逐步開展，隨之而來的是乳腺原位癌的檢出率開始大幅度提升，逐漸成為乳腺癌的常見類型之一。本文從發(fā)病情況、臨床特征、治療與預(yù)后等方面對乳腺原位癌作一簡要闡述，以期對乳腺原位癌有一個初步認(rèn)識。

1 乳腺原位癌的基本概念

乳腺的主要結(jié)構(gòu)包括由腺泡組成的、用于產(chǎn)生乳汁的小葉系統(tǒng)，由開口于乳頭的乳導(dǎo)管及其各級分支組成的導(dǎo)管系統(tǒng)，以及填充在小葉和導(dǎo)管之間的脂肪、纖維、血管、淋巴管等間質(zhì)組織。其中乳導(dǎo)管和小葉主要由上皮細(xì)胞組成，在上皮細(xì)胞外有一層基底膜。如果乳腺的癌變局限于上皮細(xì)胞而沒有突破基底膜，沒有侵犯乳腺小葉之間的間質(zhì)，就稱為乳腺原位癌。根據(jù)組織來源的不同，乳腺原位癌又分為導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌。與之相對的是腫瘤細(xì)胞一旦突破基底膜接觸到間質(zhì)的淋巴管和血管，乳腺癌就存在淋巴和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，即浸潤性乳腺癌。

2 乳腺導(dǎo)管原位癌

導(dǎo)管原位癌是乳腺原位癌的主要病理類型，2012 年乳腺腫瘤世界衛(wèi)生組織（WHO）組織學(xué)分類中將其定義為“一種局限于乳腺導(dǎo)管-小葉內(nèi)的腫瘤性病變，其特征是上皮細(xì)胞增生，細(xì)胞非典型性從輕微到明顯，有發(fā)展為浸潤性乳腺癌的傾向，但不是一定會進(jìn)展為浸潤性乳腺癌”。由此可見，導(dǎo)管原位癌被認(rèn)為是浸潤性乳腺癌的前期病變，如不加以治療，相當(dāng)一部分患者會進(jìn)展為浸潤性導(dǎo)管癌，從而威脅患者健康與生命。有研究曾追蹤了28 例因誤診為良性腫瘤而僅行病灶切除活檢的導(dǎo)管原位癌，中位隨訪28 年后發(fā)現(xiàn)共有11 例（39%）患者發(fā)展成為浸潤性癌，且所有腫瘤都與最初活檢發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)管原位癌在同一象限，其中5 例患者死于轉(zhuǎn)移性乳腺癌[1]。但是哪些導(dǎo)管原位癌不經(jīng)治療會發(fā)展成浸潤性癌，目前仍很難預(yù)測。

2.1 流行病學(xué)特點

天津市腫瘤醫(yī)院報道1988—1998 年共收治導(dǎo)管原位癌123 例，占同期收治乳腺癌病例的2.1%[2]。北京市腫瘤防治研究所報道2001—2007 年共治療乳腺癌3473 例，其中導(dǎo)管原位癌占4.61%[3]。上海開展的社區(qū)女性乳腺癌普查項目在2008—2012 年對上海閔行區(qū)某鎮(zhèn)的14 464 名適齡女性進(jìn)行乳腺癌篩查，共檢出乳腺癌64 例，其中8 例為導(dǎo)管原位癌，占總病例數(shù)的12.5%[4]。以上研究雖然調(diào)查的城市不同，但不難看出導(dǎo)管原位癌在所有乳腺癌中的比例在不斷升高。實際上不只是中國，由于乳腺鉬靶篩查在全世界的普及，導(dǎo)管原位癌的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均呈上升趨勢。以美國為例，1980 年以前，在所有乳腺活檢標(biāo)本中導(dǎo)管原位癌的比例不足1%。2009—2013 年，美國中的18 個州市共確診乳腺癌377 215 例，其中64 696 例為導(dǎo)管原位癌，已占全部乳腺癌病例的17%[5]。

2.2 臨床特征

大多數(shù)導(dǎo)管原位癌的患者沒有臨床癥狀，依賴乳腺癌篩查，尤其是乳腺X 線攝片得以檢出。在X線攝片中，導(dǎo)管原位癌的典型表現(xiàn)是多形性鈣化。所謂的多形性鈣化指的是鈣化聚集在一定范圍內(nèi)，每個鈣化顆粒的形態(tài)、大小和密度都是不一致的。鈣化既可以聚攏在一個小的范圍，也可以分布在一個乳段，甚至多個象限。針對不同鈣化范圍的導(dǎo)管原位癌，手術(shù)醫(yī)師應(yīng)當(dāng)選擇不同的手術(shù)方式，力爭將全部鈣化灶切除。

中國的乳腺癌發(fā)病年齡相對年輕，乳腺腺體更加致密，加之儀器的經(jīng)濟性和可及性等因素，乳腺超聲是乳腺癌篩查的最常用的方法。超聲下導(dǎo)管原位癌可以表現(xiàn)為腫塊、局部結(jié)構(gòu)紊亂、局灶性不對稱等異常。但這些表現(xiàn)不是導(dǎo)管原位癌的典型征象，只是可能會出現(xiàn)的表現(xiàn)。因此，超聲正常的女性并不能完全排除導(dǎo)管原位癌。為了提高乳腺導(dǎo)管原位癌的檢出率，40 歲以上女性的乳腺癌篩查中必須包含乳腺X 線攝片。

2.3 治療與預(yù)后

有研究報道，在不加以治療的情況下，低級別導(dǎo)管原位癌進(jìn)展為浸潤性癌的比例為13%，而高級別導(dǎo)管原位癌進(jìn)展為浸潤性癌的比例為36%[6]。但為何會進(jìn)展，哪些類型更容易進(jìn)展，目前仍不清楚，因此臨床對所有的導(dǎo)管原位癌多選擇手術(shù)治療。以往導(dǎo)管原位癌多采用單純?nèi)榉壳谐中g(shù)，但近年來越來越多的患者選擇采取保乳手術(shù)治療。研究已經(jīng)證實，保乳手術(shù)聯(lián)合放療后的局部復(fù)發(fā)率可降至與全乳切除術(shù)基本相同的水平[7-8]。理論上，導(dǎo)管原位癌在單純?nèi)榉壳谐蛲耆谐[瘤病灶后即可達(dá)到治愈，但臨床實際治愈率約為98%。復(fù)發(fā)一般歸咎為診斷時就已經(jīng)存在隱匿的浸潤性癌，手術(shù)時未能完全切除。

3 乳腺小葉原位癌

與導(dǎo)管原位癌相對清晰的概念不同，小葉原位癌的定義始終存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為小葉原位癌是一種少見的病理改變，是乳腺上皮細(xì)胞向乳腺癌發(fā)展的一個暫時階段，屬于癌前病變。但也有學(xué)者認(rèn)為它進(jìn)展為浸潤性癌的比例較低，只是癌變的危險因素。

3.1 流行病學(xué)與臨床特征

有研究總結(jié)了1989—1994 年的19 項研究，共10 499 例未觸及腫塊但X 線攝片上有病變的病例，小葉原位癌僅占所有活檢的1.1%[9]。國內(nèi)報道的小葉原位癌更少，稍早時期北京的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)小葉原位癌只占乳腺癌總數(shù)的0.3%[10]。由于小葉原位癌沒有特異性的臨床癥狀，乳腺X 線攝片中也很少伴有微小鈣化，因此如果以自然人群為基礎(chǔ)進(jìn)行統(tǒng)計，小葉原位癌的發(fā)病率可能更低。但實際上由于小葉原位癌多是因腫塊、鈣化或其他病變進(jìn)行乳腺活檢時偶然發(fā)現(xiàn)的，真實的發(fā)病率很難估計。近年來小葉原位癌的發(fā)病率有所上升，主要是因為乳腺癌篩查的普及導(dǎo)致了更多的乳腺活檢，而不是小葉原位癌有了更好的檢測手段。

3.2 治療與預(yù)后

小葉原位癌具有多中心、雙側(cè)乳腺癌發(fā)病的特點，因此小葉原位癌的治療手段曾以全乳切除術(shù)為主。但隨著研究的不斷深入，人們發(fā)現(xiàn)小葉原位癌進(jìn)展的比例很低。如Frykberg[11]總結(jié)12 篇臨床研究中的874 例小葉原位癌患者，隨訪24 年后發(fā)現(xiàn)這些患者的癌變率僅為18%。Haagensen 等[12]報道211 例患者，隨訪16.3 年的癌變率為16.7%。因此在最新的指南中，小葉原位癌由于其良好的生物學(xué)行為和預(yù)后，已經(jīng)被從原位癌中剔除出去，不再納入乳腺癌診療的范疇。

4 小結(jié)

乳腺導(dǎo)管原位癌和小葉原位癌均為乳腺上皮細(xì)胞瘤變，但二者的生物學(xué)特點卻有很大的不同。總的來說，單純的乳腺癌原位癌都不是真正意義上的乳腺癌，故而預(yù)后良好。但在實際工作中，由于活檢取材或病理檢查技術(shù)本身的限制，原位癌依然存在被低估的風(fēng)險。因此準(zhǔn)確診斷乳腺原位癌，積極治療導(dǎo)管原位癌，定期觀察小葉原位癌，仍然是臨床工作中需要遵循的基本原則。