黃 軍,吳開杰 綜述,賀大林 審校
(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安 710061)
?
·綜述·
前列腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)microRNA研究進(jìn)展
黃軍,吳開杰 綜述,賀大林 審校
(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061)
摘要:前列腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是造成患者死亡的最主要原因。通過與靶基因3′-非翻譯端靶向結(jié)合,microRNA廣泛參與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移過程。新近研究顯示,microRNA與前列腺癌轉(zhuǎn)移密切相關(guān),并可能成為未來轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療重要的分子靶點(diǎn)。因此,本文將對(duì)前列腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的microRNA研究的最新進(jìn)展做一綜述,以期為轉(zhuǎn)移性前列腺癌的防治提供嶄新的思路和方法。
關(guān)鍵詞:前列腺癌;轉(zhuǎn)移;microRNA;靶基因
前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一,雖然早期前列腺癌經(jīng)過治療預(yù)后較好,但是大部分患者確診時(shí)已屬晚期,多有骨骼或其他遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移,也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因,其發(fā)生、發(fā)展的具體分子機(jī)制尚未完全闡明。microRNA(miR)是一類長度為19~25nt的非編碼單鏈RNA,其作用主要是通過其種子序列與靶基因3′-非翻譯端(3′-UTR)結(jié)合而調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá),參與細(xì)胞的分化、凋亡、增殖、腫瘤的遷移、侵襲等過程。在前列腺癌中,異常表達(dá)的microRNA與腫瘤的進(jìn)展密切相關(guān)。前列腺癌中大量異常表達(dá)的microRNA相繼被篩選出來,為前列腺癌研究提供了新的思路。由于腫瘤轉(zhuǎn)移(尤其是骨轉(zhuǎn)移)是前列腺癌患者死亡的主要原因,本文將就前列腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)microRNA研究進(jìn)展做一綜述。
1促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移的microRNA
1.1miR-21miR-21在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、前列腺癌等多種腫瘤組織中表達(dá)升高,在轉(zhuǎn)移性腫瘤組織中升高尤為顯著。此外,在激素抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者血清中,miR-21表達(dá)量也顯著高于激素依賴性前列腺癌患者[1]。miR-21可通過多種途徑促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移。例如,通過靶向調(diào)節(jié)MARCKS、PDCD4和TPM1,miR-21可以增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞DU145和PC-3的凋亡抵抗和侵襲能力。而通過靶向ANP32A和SMARCA4,miR-21則可增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞LNCaP的侵襲能力。免疫缺陷小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí),尾靜脈注射miR-21表達(dá)下調(diào)的PC-3M-MM2細(xì)胞可以減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。此外,過表達(dá)miR-21通過靶向PTEN,激活A(yù)KT和ERK1/2信號(hào)通路,增加HIF-1alpha和VEGF的表達(dá),可促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞血管生成,為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[2]。miR-21還介導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞對(duì)多西他賽的化療抵抗和白藜蘆醇的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用。此后,更多的實(shí)驗(yàn)相繼證實(shí),前列腺癌中,RECK、BTG2、P57Kip2和TGFBR2等抑癌基因均是miR-21的靶基因[3-4]??梢?,miR-21在前列腺癌進(jìn)展中扮演著類似促癌基因的角色。
1.2miR-221和miR-222miR-221和miR-222都是由X染色體編碼的microRNA,其作用主要與前列腺癌雄激素抵抗形成相關(guān)。與腫瘤發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和c-Jun可以結(jié)合于miR-221和miR-222啟動(dòng)子的上游區(qū)域,促進(jìn)miR-221和miR-222在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)。大量研究證實(shí),雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞LNCaP-AI和PC-3與雄激素依賴性細(xì)胞LNCaP相比,miR-221和miR-222表達(dá)更高。而在LNCaP-AI和PC-3中下調(diào)miR-221的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞的凋亡,降低其增殖、侵襲、遷移能力,相反,在LNCaP中過表達(dá)miR-221可以促進(jìn)NSE的表達(dá),促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)分泌分化的形成。多種與腫瘤進(jìn)展相關(guān)的基因表達(dá)亦受miR-221和miR-222的影響,包括ARHI、DVL2、SIRT1、HECTD2、RAB1A等[5]。
1.3miR-182在前列腺癌組織和細(xì)胞系中,miR-182表達(dá)均上調(diào)。在正常前列腺上皮細(xì)胞RWPE-1中轉(zhuǎn)染miR-182前體后,細(xì)胞增殖和遷移能力顯著增強(qiáng)。而在PC-3和DU145中敲低miR-182,其增殖、遷移、侵襲能力則顯著下調(diào)。在裸鼠體內(nèi)抑制miR-182的表達(dá)可以抑制腫瘤的生長。熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)證實(shí)多種與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因如RECK、MTSS1、FOXF2和NDRG1等均為miR-182的靶基因[6]。
1.4DLK1-DIO3clusterDLK1-DIO3cluster包含四種mircoRNA,分別是miR-409-3p、miR-409-5p、miR-154和miR-379,這4種microRNA在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymaltransition,EMT)細(xì)胞株模型ARCaPM中的表達(dá)量均高于對(duì)照前列腺癌細(xì)胞株ARCaPE。上述microRNA可抑制多種抑癌基因的表達(dá),包括STAG2、RBL2、NPRL2、RSU1、PHC3和TUSC1等。抑制上述microRNA的表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)EMT,而上調(diào)上述microRNA的表達(dá)則可促進(jìn)EMT的發(fā)生,導(dǎo)致E-Cadherin表達(dá)下降,Vimentin表達(dá)升高[7]。此外,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制上述四種microRNA的表達(dá)可以減少前列腺癌的骨和軟組織轉(zhuǎn)移[8]??梢姡珼LK1-DIO3cluster編碼的miR-409-3p、miR-409-5p、miR-154*和miR-379可以促進(jìn)前列腺癌的轉(zhuǎn)移。
1.5其他前列腺癌患者血清中miR-141表達(dá)升高,尤其在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清中其表達(dá)顯著升高,并且與Gleanson評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)和血清堿性磷酸酶水平呈正相關(guān)。通過靶向Ship,miR-141可以調(diào)控雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性[9]。miR-96在TGFβ/mTOR信號(hào)通路起著重要作用,并參與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移,依賴于Smad的TGFβ可以促進(jìn)miR-96轉(zhuǎn)錄,后者抑制mTOR激酶抑制劑AKT1S1的翻譯,使mTOR水平升高,進(jìn)而促進(jìn)前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[10]。
2抑制前列腺癌轉(zhuǎn)移的microRNA
2.1miR-205miR-205主要表達(dá)在前列腺基底細(xì)胞,而在前列腺癌細(xì)胞和前列腺組織中則表達(dá)降低,尤其是轉(zhuǎn)移性前列腺癌(如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)中表達(dá)更低。在前列腺癌中,miR-205與EMT的關(guān)系非常緊密,行使著類似抑癌基因的功能。在PC-3和DU145中上調(diào)miR-205的表達(dá)可逆轉(zhuǎn)EMT,使E-Cadherin表達(dá)升高,細(xì)胞遷移侵襲能力降低,同時(shí),一系列癌基因如proteinkinaseCε、IL6、EZH2、E2F1、ZEB2的表達(dá)隨之下降[11]。此外,c-SRC、Bcl2、AR等一系列與腫瘤的EMT、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因被證實(shí)為miR-205的靶基因。miR-205在前列腺基膜形成與維持中起重要作用,通過可調(diào)控laminin-332及其受體integrin-β4在基膜的沉積,促進(jìn)基膜3D結(jié)構(gòu)和正常腺泡樣結(jié)構(gòu)的形成,從而阻止前列腺癌細(xì)胞的遷移侵襲[12]。miR-205還可以靶向抑癌基因IL24和IL32的啟動(dòng)子區(qū)域,上調(diào)IL24和IL32的表達(dá),進(jìn)而抑制前列腺癌的進(jìn)展。
2.2miR-34amiR-34a是一個(gè)受p53基因調(diào)控的microRNA,研究顯示miR-34a在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表達(dá)顯著降低,多個(gè)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因被證實(shí)為miR-34a的靶基因。通過靶向c-Myc和c-Met,miR-34a可抑制c-Myc-Skp2-Miz1和c-Myc-pTEFB轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的活性,調(diào)控RhoA、E2F1,進(jìn)而影響前列腺癌細(xì)胞的遷移侵襲能力。此外,miR-34a可以直接靶向CD44而降低CD44陽性前列腺癌祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[13]。miR-34a還參與WNT信號(hào)通路的調(diào)控,WNT信號(hào)通路中的分子TCF7和LEF1相繼被證實(shí)為miR-34a的靶基因,并且參與EMT過程[14]。
2.3miR-143/145cluster在骨轉(zhuǎn)移前列腺癌組織中,miR-143和miR-145的表達(dá)遠(yuǎn)低于原發(fā)性前列腺癌組織,并且在前列腺癌中,miR-143和miR-145低表達(dá)與血清PSA水平、Gleason評(píng)分和骨轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān),而與前列腺癌生化復(fù)發(fā)和無病生存率呈正相關(guān)。miR-143和miR-145可以抑制前列腺癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133、CD44、OCT-4、Sox2、c-Myc和KLF4的表達(dá),并且ZEB2和miR-145之間被證實(shí)存在一個(gè)負(fù)反饋調(diào)控回路,使得miR-145可以抑制PC-3、DU145和C4-2B細(xì)胞的遷移侵襲和EMT[15]。此外,大量實(shí)驗(yàn)證實(shí),通過靶向KRAS、MMP13、GOLM1、FSCN1、SWAP70、HEF1、ERG、PCGEM1、DAB2等多種基因,miR-143和miR-145可以抑制前列腺癌細(xì)胞遷移侵襲和骨轉(zhuǎn)移。
2.4其他miR-224在前列腺癌中起著抑癌基因的作用,可通過與TRIB1、TPD52和apelin等多種基因的3’-UTR靶向結(jié)合,促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的凋亡,降低其增殖、侵襲、遷移能力,從而抑制前列腺癌轉(zhuǎn)移[16]。并在前列腺癌組織標(biāo)本中,miR-224的表達(dá)與腫瘤的病理分期、轉(zhuǎn)移、患者血清PSA水平和生存時(shí)間呈負(fù)相關(guān)。miR-100在骨轉(zhuǎn)移前列腺癌組織中的表達(dá)量顯著低于原發(fā)性前列腺癌組織,通過靶向microRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體效應(yīng)蛋白AGO2mRNA,可下調(diào)c-Myc、Oct4和Klf4的表達(dá),負(fù)向調(diào)控PC-3和DU145的侵襲、遷移、EMT、克隆形成和干細(xì)胞特性[17]。miR-1和miR-200與SLUG之間存在一個(gè)自我強(qiáng)化的環(huán)路,通過這個(gè)環(huán)路,miR-1和miR-200能抑制EMT的發(fā)生[18]。此外,miR-1和miR-133a可以靶向PNP來抑制PC-3和DU145細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲。靶向TGF-α的miR-152亦可降低前列腺癌細(xì)胞的侵襲遷移能力。在PC-3和DU145細(xì)胞中過表達(dá)miR-203可以逆轉(zhuǎn)EMT的發(fā)生,并抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,而這主要因miR-203對(duì)CKAP2、LASP1、BIRC5、WASF1、ASAP1、RUNX2和LASP1等基因的靶向調(diào)控產(chǎn)生。并且,miR-203介導(dǎo)了EGFR信號(hào)通路參與的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和酪氨酸激酶抑制劑的耐藥[19]。人類9號(hào)染色體編碼的miR-23b和miR-27b組成一個(gè)家族,其表達(dá)在去勢(shì)抵抗性前列腺癌中降低,體外實(shí)驗(yàn)證實(shí),過表達(dá)miR-23b和miR-27b的前列腺癌細(xì)胞ALVA31和PC3-ML其E-cadherin蛋白表達(dá)升高,GTP酶Rac1活性升高,細(xì)胞的侵襲、遷移能力顯著下降。此外,靶向CXCR4的miR-494-3p能抑制PC-3和DU145生長、侵襲、遷移,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[20]。
3結(jié)語
如今,有關(guān)microRNA在前列腺癌中的研究日漸增多,與前列腺癌進(jìn)展相關(guān)的microRNA不斷被發(fā)現(xiàn),microRNA參與前列腺癌轉(zhuǎn)移已被廣泛證實(shí)。但是,目前的研究大多局限于實(shí)驗(yàn)室階段,microRNA直接應(yīng)用于臨床還有待進(jìn)一步研究。因此,我們?nèi)孕枰钊氲匮芯縨icroRNA在前列腺癌中的應(yīng)用,以期為前列腺癌的臨床診斷、治療提供更好的思路。
參考文獻(xiàn):
[1]ZHANGHL,YANGLF,ZHUY,etal.SerummiRNA-21:elevatedlevelsinpatientswithmetastatichormone-refractoryprostatecancerandpotentialpredictivefactorfortheefficacyofdocetaxel-basedchemotherapy[J].Prostate, 2011, 71(3): 326-331.
[2]LIULZ,LIC,CHENQ,etal.MiR-21inducedangiogenesisthroughAKTandERKactivationandHIF-1alphaexpression[J].PLoSOne, 2011, 6(4):e19139.
[3]COPPOLAV,MUSUMECIM,PATRIZIIM,etal.BTG2lossandmiR-21upregulationcontributetoprostatecelltransformationbyinducingluminalmarkersexpressionandepithelial-mesenchymaltransition[J].Oncogene, 2013, 32(14): 1843-1853.
[4]MISHRAS,DENGJJ,GOWDAPS,etal.AndrogenreceptorandmicroRNA-21axisdownregulatestransforminggrowthfactorbetareceptorII(TGFBR2)expressioninprostatecancer[J].Oncogene, 2014, 33(31): 4097-4106.
[5]SUNT,WANGX,HEHH,etal.MiR-221promotesthedevelopmentofandrogenindependenceinprostatecancercellsviadownregulationofHECTD2andRAB1A[J].Oncogene, 2014, 33(21): 2790-2800.
[6]HIRATAH,UENOK,SHAHRYARIV,etal.MicroRNA-182-5ppromotescellinvasionandproliferationbydownregulatingFOXF2,RECKandMTSS1genesinhumanprostatecancer[J].PLoSOne, 2013, 8(1):e55502.
[7]JOSSONS,GURURAJANM,HUP,etal.miR-409-3p/-5pPromotesTumorigenesis,Epithelial-to-MesenchymalTransition,andBoneMetastasisofHumanProstateCancer[J].ClinCancerRes, 2014, 20(17): 4636-4646.
[8]GURURAJANM,JOSSONS,CHUGC,etal.miR-154andmiR-379inthedlk1-dio3micrornamega-clusterregulateepithelialtomesenchymaltransitionandbonemetastasisofprostatecancer[J].ClinCancerRes, 2014, 20(24): 6559-6569.
[9]XIAOJ,GONGAY,EISCHEIDAN,etal.miR-141modulatesandrogenreceptortranscriptionalactivityinhumanprostatecancercellsthroughtargetingthesmallheterodimerpartnerprotein[J].Prostate, 2012, 72(14): 1514-1522.
[10]GANDELLINIP,FOLINIM,LONGONIN,etal.miR-205Exertstumor-suppressivefunctionsinhumanprostatethroughdown-regulationofproteinkinaseCepsilon[J].CancerRes, 2009, 69(6): 2287-2295.
[11]GANDELLINIP,PROFUMOV,CASAMICHELEA,etal.miR-205regulatesbasementmembranedepositioninhumanprostate:implicationsforcancerdevelopment[J].CellDeathDiffer, 2012, 19(11): 1750-1760.
[12]LIUC,KELNARK,LIUB,etal.ThemicroRNAmiR-34ainhibitsprostatecancerstemcellsandmetastasisbydirectlyrepressingCD44 [J].NatureMed, 2011, 17(2): 211-215.
[13]CHENWY,LIUSY,CHANGYS,etal.MicroRNA-34aregulatesWNT/TCF7signalingandinhibitsbonemetastasisinRas-activatedprostatecancer[J].Oncotarget, 2014, 6(1):441-457.
[14]PENGX,GUOW,LIUT,etal.IdentificationofmiRs-143and-145thatisassociatedwithbonemetastasisofprostatecancerandinvolvedintheregulationofEMT[J].PLoSOne, 2011, 6(5):e20341.
[15]GOTOY,NISHIKAWAR,KOJIMAS,etal.Tumour-suppressivemicroRNA-224inhibitscancercellmigrationandinvasionviatargetingoncogenicTPD52inprostatecancer[J].FEBSLett, 2014, 588(10): 1973-1982.
[16]WANGM,REND,GUOW,etal.LossofmiR-100enhancesmigration,invasion,epithelial-mesenchymaltransitionandstemnesspropertiesinprostatecancercellsthroughtargetingArgonaute2 [J].IntJOncol, 2014, 45(1): 362-372.
[17]LiuYN,YINJJ,ABOU-KHEIRW,etal.MiR-1andmiR-200inhibitEMTviaSlug-dependentandtumorigenesisviaSlug-independentmechanisms[J].Oncogene, 2013, 32(3): 296-306.
[18]SIUMK,ABOU-KHEIRW,YINJJ,etal.LossofEGFRsignalingregulatedmiR-203promotesprostatecancerbonemetastasisandtyrosinekinaseinhibitorsresistance[J].Oncotarget, 2014, 5(11): 3770-3784.
[19]SHENPF,CHENXQ,LIAOYC,etal.MicroRNA-494-3ptargetsCXCR4tosuppresstheproliferation,invasion,andmigrationofprostatecancer[J].Prostate, 2014, 74(7): 756-767.
[20]SHENPF,CHENXQ,LIAOYC,etal.MicroRNA-494-3ptargetsCXCR4tosuppresstheproliferation,invasion,andmigrationofprostatecancer[J].Prostate, 2014, 74(7): 756-767.
(編輯何宏靈)
收稿日期:2015-07-15修回日期:2015-09-17
基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(NSFC81202014)
通訊作者:賀大林,教授.E-mail: hedl@mail.xjtu.edu.cn
作者簡(jiǎn)介:黃軍(1990-),男(漢族),研究生在讀.研究方向:microRNA在泌尿系腫瘤惡性進(jìn)展中的作用及機(jī)制研究.E-mail: 846969656@qq.com
中圖分類號(hào):R737.25
文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A
DOI:10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.022