曹 軻，童武松，李宗正

1上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 2012992寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科，銀川 750004

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·病例報(bào)告·

特發(fā)性Holmes-Adie綜合征一例

曹 軻1,2，童武松1，李宗正2

1上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，上海 2012992寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科，銀川 750004

Holmes-Adie綜合征；瞳孔異常；鑒別診斷

Holmes-Adie綜合征(Holmes-Adie syndrome，HAS)又稱強(qiáng)直性瞳孔、阿迪(Adie)瞳孔，其主要表現(xiàn)是無任何癥狀及誘因的單側(cè)瞳孔散大，由于在臨床上發(fā)病率低，極易被誤診為動(dòng)眼神經(jīng)損傷、球后視神經(jīng)炎等。其診斷主要依靠其固有的眼部特征、特殊的臨床體征和影像學(xué)表現(xiàn)而綜合診斷。寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院神經(jīng)外科于2014年2月17日收治了1例典型HAS患者，現(xiàn)報(bào)告如下。

臨床資料

患者 男，29歲，因偶然發(fā)現(xiàn)雙瞳不等大2周就診。患者自述于2周前一次偶然照鏡子時(shí)發(fā)現(xiàn)自己雙瞳不等大，但并無任何異常不適，視物及生活不受影響。既往無外傷史及頭部不適病史。行顱神經(jīng)查體：雙眼運(yùn)動(dòng)功能正常；自然光源下，左瞳正圓形(d=4 mm)、右瞳橢圓形(d=8 mm)；左側(cè)直、間接光反應(yīng)正常，右側(cè)直、間接光反應(yīng)消失，雙眼視力正常，無視野缺損及視物重影現(xiàn)象；兩側(cè)面部深淺感覺正常，無出汗異常，無頭痛、惡心、頭暈。

由于臨床罕見，且患者首次就診、無任何頭部影像學(xué)及眼科的檢查資料，遂以“待查”收治住院。患者住院后查體：心率73次/min、血壓128/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)、呼吸17次/min，神經(jīng)檢查同前，其余腦神經(jīng)檢查(-)，軀體,四肢深、淺感覺正常，四肢肌力、肌張力正常，肱二頭肌、肱三頭肌、膝腱和跟腱反射均消失，雙側(cè)病理征(-)，指鼻試驗(yàn)、雙下肢跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，Romberg 試驗(yàn)(-)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、血生化、血沉、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體、感染性疾病篩查(肝炎系列、HIV、梅毒)、弓形體、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒和單純皰疹病毒IgM抗體均正常。腦脊液生化常規(guī)檢查正常。請眼科會(huì)診：右眼0.8、左眼0.8，右眼周邊視敏感度下降，雙眼眼底動(dòng)靜脈血管及比例正常，雙眼視野無缺損，雙上瞼位置對稱且正常，無腫脹，雙眼球向各方向運(yùn)動(dòng)無障礙，結(jié)膜無充血，角膜透明，無角膜后沉積物(keratic precipitate，KP)，前房中深，Tyndall征(-)，虹膜紋理清。暗室檢查：右側(cè)瞳孔橢圓形，直徑約8 mm，直接、間接對光反射消失，近反射消失；左側(cè)瞳孔圓形，直徑約4 mm，直接和間接對光反射及近反射靈敏。裂隙燈檢查：右眼虹膜3～6點(diǎn)方位可見部分卷縮輪，表現(xiàn)出典型的“蠕蟲樣”自發(fā)運(yùn)動(dòng)，其余部分睹孔的卷縮輪消失，瞳孔緣光滑，左眼虹膜有完整瞳孔卷縮輪。眼壓正常：右眼17 mmHg，左眼18 mmHg。用毛果蕓香堿稀釋溶液(0.0625%)滴雙眼,約半小時(shí)后患者右眼逐漸縮小至左眼大小，而左眼變化不明顯。

遂排除患者眼球的原發(fā)性病變，考慮顱內(nèi)病變所致。予以行顱腦血管造影(digital substract angiogram，DSA)檢查：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈均未見異常。頭顱MRI檢查：雙側(cè)視神經(jīng)信號正常，顱內(nèi)未見異常信號。排除了患者顱內(nèi)病變或視神經(jīng)周圍病變壓迫所致的瞳孔不等大情況。結(jié)合患者病史、臨床體征、生化及影像學(xué)檢查資料診斷為HAS。建議出院動(dòng)態(tài)觀察，現(xiàn)患者出院1年余，復(fù)查時(shí)臨床體征如前，無異常不適及陽性影像學(xué)表現(xiàn)。

討 論

HAS由英國人Adie[1]于1931年首次報(bào)道，年發(fā)病率約為4.7/10萬，多見于30歲左右年輕女性，通常散在發(fā)病，沒有家族性發(fā)病的報(bào)告[2- 3]。70%發(fā)生于女性，本例患者為青年男性。80%為單側(cè)發(fā)病，累及雙側(cè)瞳孔非常少見，另外一眼的發(fā)生率為每年約4%[4]。

HAS患者通常無癥狀，一般是在照鏡子時(shí)自行發(fā)現(xiàn)一側(cè)瞳孔大于另側(cè)或者有同事或親戚發(fā)現(xiàn)異常后告知患者本人。也可表現(xiàn)出視近物模糊、眼部絞痛感(通常不嚴(yán)重)、頭痛、畏光等臨床表現(xiàn)[5]。對于患者眼部的臨床體征，其最具特征性的體征為光-近分離，即光反射與調(diào)節(jié)反射(近反應(yīng))分離，由于患者看近物時(shí)患側(cè)瞳孔收縮緩慢，因此部分HAS者養(yǎng)成了站在遠(yuǎn)處視物的習(xí)慣[4]?；紓?cè)瞳孔散大，直接、間接對光反射完全或近乎完全消失也是其典型體征，患者如果處于明亮的光線環(huán)境下5～10 min，患側(cè)瞳孔不會(huì)立即收縮而表現(xiàn)出緩慢的收縮，患者如果處于暗室內(nèi)15～30 min后或者持續(xù)處于暗室環(huán)境下，患者兩個(gè)瞳孔都會(huì)散大，患側(cè)瞳孔的直徑顯著大于左側(cè)、且呈極緩慢的散大，用強(qiáng)光照射時(shí)極緩慢的縮小。進(jìn)行集合反射試驗(yàn)時(shí)，患側(cè)瞳孔的調(diào)節(jié)反射消失，讓患者持續(xù)較長時(shí)間進(jìn)行集合運(yùn)動(dòng)，患側(cè)瞳孔可極緩慢收縮；停止集合運(yùn)動(dòng)后，患側(cè)瞳孔又極緩慢散大到其原來大小。當(dāng)病情進(jìn)展累及到另一只眼球時(shí)，瞳孔表現(xiàn)出類似于阿-羅瞳孔的光-近分離現(xiàn)象而表現(xiàn)出雙側(cè)瞳孔的大小不同，形態(tài)不規(guī)則[2]。

HAS患者由于其虹膜喪失卷縮輪而呈節(jié)段性瞳孔麻痹，因此瞳孔對光刺激表現(xiàn)出異常運(yùn)動(dòng)，受光時(shí)有卷縮輪的虹膜部分收縮、無卷縮輪的虹膜則不收縮，使瞳孔的運(yùn)動(dòng)不是正常所見的向心性收縮而表現(xiàn)為錢袋口繩子樣運(yùn)動(dòng)，又稱為蠕蟲樣運(yùn)動(dòng)[6]。因此，瞳孔括約肌的節(jié)段性麻痹就會(huì)表現(xiàn)出來，其結(jié)果是瞳孔不再呈圓形而表現(xiàn)為橢圓形，或出現(xiàn)一些凹凸，約90%的HAS患者此項(xiàng)體征陽性[4]。隨著時(shí)間推移，瞳孔的部分收縮功可能會(huì)恢復(fù)，但大約10%患者瞳孔永遠(yuǎn)失去對光或視近物的調(diào)節(jié)發(fā)射。

患側(cè)瞳孔對可卡因、腎上腺素和后馬托品幾乎沒有任何反應(yīng)，但由于患者瞳孔虹膜括約肌失去神經(jīng)的支配作用后致虹膜過度敏感，當(dāng)眼睛里面滴入稀釋的毛果蕓香堿溶液后就會(huì)出現(xiàn)病變側(cè)瞳孔大幅度的收縮[2]。Leavitt等[7]研究表明，對20～40歲的正常人使用 0.125%～0.25%的毛果蕓香堿溶液后瞳孔均會(huì)收縮，而滴用0.0313%～0.0625%的毛果蕓香堿溶液正常瞳孔則不會(huì)出現(xiàn)明顯收縮，患側(cè)瞳孔者則在30～45 min后逐漸出現(xiàn)瞳孔縮小，故使用濃度為0.0625%的毛果蕓香堿可用來鑒別Adie瞳孔和正常瞳孔。

缺失深部腱反射也是HAS典型體征之一，其中跟腱反射消失是最常見的體征[4]。這種反射缺失是后天進(jìn)行性形成的，首先表現(xiàn)在單側(cè)，然后逐漸累積致雙側(cè)，并以每年4%概率逐漸增加。一旦出現(xiàn)深反射消失，就會(huì)永久性的存在。

比目魚肌單突觸誘發(fā)電位常出現(xiàn)H反射減弱，復(fù)合肌肉動(dòng)作電位、感覺動(dòng)作電位、感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度正常，交感皮膚反應(yīng)正常。對于特發(fā)性HAS患者，顱腦DSA、CTA或核磁共振血管成像檢查：雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、椎動(dòng)脈、基底動(dòng)脈和大腦后動(dòng)脈一般不會(huì)出現(xiàn)異常；頭顱CT、MRI無陽性結(jié)果。本例患者的所有影像學(xué)檢查結(jié)果均未見異常。

HAS的主要臨床表現(xiàn)為： (1)通常單側(cè)發(fā)病(病變側(cè)瞳孔大、呈橢圓形、常不規(guī)則)；(2)視力正常；(3)一切瞳孔運(yùn)動(dòng)均遲緩(患側(cè)瞳孔虹膜呈節(jié)段性麻痹和節(jié)段性自發(fā)運(yùn)動(dòng)、延遲擴(kuò)散及收縮延遲、對光反射消失)；(4)無上瞼下垂及眼外肌麻痹；(5)腱反射消失；(6)滴毛果蕓香堿稀釋溶液(0.0625%)30 min后患側(cè)瞳孔可見明顯收縮而對側(cè)瞳孔收縮不明顯。其中符合前4項(xiàng)即可診斷HAS，后2條可加強(qiáng)診斷；對于兩側(cè)性瞳孔擴(kuò)大者，(2)～(6)均符合方可下診斷[8]。

HAS病因和發(fā)病機(jī)制不清楚[5]。可能與睫狀神經(jīng)節(jié)及睫狀神經(jīng)的病變、上頸髓病變、動(dòng)眼神經(jīng)核或其附近的病變有關(guān)。病檢結(jié)果可見瞳孔括約肌和睫狀肌的節(jié)后副交感神經(jīng)纖維的部分神經(jīng)元細(xì)胞喪失，致睫狀肌失去神經(jīng)調(diào)節(jié)支配出現(xiàn)瞳孔散大[9]?；紓?cè)瞳孔對光反射的損害較調(diào)節(jié)反射損害重，主要原因是由于支配睫狀肌上的神經(jīng)元數(shù)量大約是瞳孔括約肌的30倍左右，在睫狀神經(jīng)節(jié)產(chǎn)生病變后，大部分調(diào)節(jié)性神經(jīng)纖維再生，支配睫狀肌神經(jīng)纖維因數(shù)量上的優(yōu)勢而重新支配肌肉的可能性較大，此處新生的神經(jīng)纖維支配人的瞳孔括約肌發(fā)生局部收縮現(xiàn)象，而部分節(jié)段的瞳孔括約肌失去神經(jīng)支配無法發(fā)揮作用，從而使患側(cè)瞳孔在裂隙燈下呈現(xiàn)出蠕蟲樣運(yùn)動(dòng)；由于患側(cè)瞳孔神經(jīng)支配不完全，患者在視近物時(shí)，瞳孔可呈強(qiáng)直性緩慢收縮，但隨即瞳孔會(huì)再次散大，故患者可有視物模糊表現(xiàn)[4]。HAS神經(jīng)元變性的原因不明，由于其病理改變?nèi)狈︸：劢M織和炎性細(xì)胞浸潤，故考慮該病理改變并非感染性疾病所致，而考慮為神經(jīng)退行性變[4]。

HAS伴有腱反射消失的機(jī)制也不明。電生理和解剖結(jié)果表明，在脊髓的單突觸連接環(huán)路中，傳入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的Ⅰa類纖維近端組織結(jié)構(gòu)破壞而引起傳導(dǎo)障礙可能是引起HAS腱反射消失的病理生理學(xué)原因[3- 4]。減弱的Ⅰa類神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元近端部分受損的間接指標(biāo)[3]。組織細(xì)胞學(xué)檢查可見脊髓的神經(jīng)后根內(nèi)側(cè)部分髓鞘損失的證據(jù)，雖然灰質(zhì)或白質(zhì)并沒有任何實(shí)質(zhì)變化，但卻有神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)量減少和破壞，故進(jìn)行性的神經(jīng)纖維和脊神經(jīng)節(jié)的損傷支持該病診斷[10]。

對于瞳孔異常，HAS需要與以下幾種疾病所致的瞳孔異常相鑒別：(1)Bell麻痹：可有HAS表現(xiàn)，為病因不明的、不伴有其他癥狀或體征的單純性周圍面神經(jīng)麻痹，表現(xiàn)為患側(cè)周圍性面癱，鍵反射正常，其病理機(jī)制為多種原因所致的面神經(jīng)非特異性炎癥，激素療效較好。(2)格林-巴利綜合征：為脊神經(jīng)和周圍神經(jīng)的脫髓鞘疾病，一般考慮為病毒等感染所致。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性上升性對稱性麻痹、四肢軟癱，以及不同程度的感覺障礙，累積顱神經(jīng)時(shí)可有瞳孔散大和雙側(cè)面癱現(xiàn)象，病情嚴(yán)重者可引起致死性呼吸麻痹。腦脊液檢查有典型的蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象(蛋白質(zhì)增加而細(xì)胞數(shù)正常)。(3)球后視神經(jīng)炎：常為單眼發(fā)病，也可累及雙眼，多呈急劇視力減退，甚至無光感。瞳孔中等散大，直接對光反應(yīng)遲鈍或消失、間接光反射正常，眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)有牽引痛或眶深部痛。早期眼底正常，晚期可有視盤顳側(cè)程度不等的色淡；視野有中心、旁中心及啞鈴狀暗點(diǎn)，亦可見周邊視野縮小。多為局灶性或全身性感染所致。(4)動(dòng)眼神經(jīng)麻痹或損傷：有3個(gè)特征，即上瞼弛緩性下垂，眼球處于外下斜位，瞳孔散大、對光反應(yīng)喪失，用1%毛果蕓香堿滴眼有縮瞳現(xiàn)象。(5)Ross綜合征：即Holmes-Adie節(jié)段性少汗綜合征，表現(xiàn)為全身節(jié)段性少汗與HAS并存。病因不清，臨床表現(xiàn)為典型的HAS癥狀、常為雙側(cè)性，軀體皮膚呈節(jié)段性或者一邊身體出現(xiàn)潮紅和出汗缺失等植物神經(jīng)功能障礙的癥狀[11]，與HAS相比，Ross患者缺乏促汗腺分泌作用的免疫反應(yīng)性血管活性腸肽[12]。(6)阿-羅瞳孔和反阿-羅瞳孔：阿-羅瞳孔有光-近反射分離現(xiàn)象(光反射消失，而調(diào)節(jié)反射存在)，且瞳孔大小不等，邊緣不規(guī)則，即使在暗室也不能很好擴(kuò)大，常見于神經(jīng)梅毒、糖尿病、腦炎、腦外傷、中腦附近腫瘤、多發(fā)性硬化、酒精腦病、脊髓空洞癥等，為頂蓋前區(qū)光反射徑路受損所致。反阿-羅瞳孔與阿-羅瞳孔相反，表現(xiàn)為調(diào)節(jié)輻輳反射消失而瞳孔對光反射正常，病因不明，可見于白喉、肉毒中毒、四疊體上丘腫瘤等。(7)Harlequin綜合征：為多種原因引起的一側(cè)面部多汗及潮紅的局部自主神經(jīng)疾病，主要病變部位在頸上交感神經(jīng)纖維節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元以及睫狀神經(jīng)節(jié)副交感神經(jīng)元。有些患者的虹膜括約肌具有膽堿能超敏感性[13]，使臨床表現(xiàn)類似于HAS。(8)眼外傷：有明確眼球外傷史，可產(chǎn)生瞳孔放大或縮小，輕度挫傷可因瞳孔括約肌受刺激而縮小、可恢復(fù)；當(dāng)瞳孔括約肌本身受傷或支配神經(jīng)麻痹所致的瞳孔散大，一般呈中度散大，對光調(diào)節(jié)反應(yīng)遲緩或消失，1%毛果蕓香堿稀釋溶液滴眼不縮瞳，根據(jù)受傷的輕重程度，有的數(shù)月后可恢復(fù)正常大小，有的永久不能恢復(fù)，表現(xiàn)為永久的羞明癥狀。(9)海綿竇綜合征：由于第3、4、6對顱神經(jīng)通過海綿竇，故海綿竇病變可引起瞳孔擴(kuò)大，對光反應(yīng)消失，表現(xiàn)為眼肌完全癱瘓，即上眼瞼下垂，眼球固定于中央位，出現(xiàn)斜視、復(fù)視等。(10)神經(jīng)病性強(qiáng)直瞳孔：主要特征為單側(cè)瞳孔擴(kuò)大，光反應(yīng)消失，嚴(yán)重者可引起眼外肌麻痹，視神經(jīng)改變，最終導(dǎo)致失明；通常由帶狀疤疹、水痘、麻疹、肝炎等噬神經(jīng)性病毒所致的睫狀神經(jīng)病變引起。(11)干燥綜合征：是累及外分泌腺為主的慢性炎癥性自身免疫病，常見侵犯唾液腺、淚腺，尚有其他外分泌腺及腺體外其他器官受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀，臨床上累積周圍神經(jīng)時(shí)可合并HAS表現(xiàn)[14- 16]。血清抗 SSA和/或抗SSB抗體(+)，或者類風(fēng)濕因子(+)同時(shí)伴抗核抗體≥1∶320；結(jié)膜角膜染色評分法≥3分；唇腺病理活檢示淋巴細(xì)胞灶每4 mm2≥1個(gè)；該3項(xiàng)滿足2項(xiàng)及以上者，且除外其他疾病即可診斷[17]。

特發(fā)性HAS的臨床癥狀一旦出現(xiàn)，通常會(huì)終身遺留而無明顯不適，也可能進(jìn)行性加重[4]，目前無有效的治療房案，一般而言也不需行特殊的處理。(1)由于該患者沒有任何臨床癥狀，我們向交代了患者要放松心情，如病情不繼續(xù)發(fā)展，建議隨訪，定期復(fù)查，如果出現(xiàn)任何異常不適，再隨時(shí)到醫(yī)院進(jìn)行復(fù)查；(2)室外強(qiáng)光下活動(dòng)時(shí)，建議佩戴墨鏡，以減少過多的光線通過散大的瞳孔對視網(wǎng)膜的損傷；(3)繼發(fā)性HAS，建議積極對癥治療原發(fā)疾病，也不需特殊處理瞳孔的情況。

綜上，HAS究竟是一種臨床體征還是一種疾病，目前學(xué)術(shù)界定義模糊，臨床上相對多見的為無任何癥狀的特發(fā)性HAS；也可見于顱內(nèi)病變、顱腦外傷、癔病、木僵型精神分裂癥、眼球損傷、青光眼、先天性梅毒、阿托品中毒、感染、副腫瘤綜合征、心血管疾病等病的合并體征[18- 20]。

觀察瞳孔是臨床神經(jīng)外科的重要觀察指標(biāo)之一，其大小變化及形態(tài)異常通常反應(yīng)顱內(nèi)的病情變化嚴(yán)重程度，故一旦瞳孔形態(tài)的變化格外須引起臨床醫(yī)師的重視。因此對以Adie瞳孔為主要表現(xiàn)就診的患者，不應(yīng)簡單地診斷為HAS，而應(yīng)予以重視，除完善相關(guān)臨床檢查外，建議行必要的實(shí)驗(yàn)室、神經(jīng)電生理、影像學(xué)及生化免疫學(xué)等檢查，以降低假陰性率而出現(xiàn)漏診的情況，排除其他疾病所引起的HAS表現(xiàn)，早期進(jìn)行必要的臨床干預(yù)。

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李宗正 電話：0951- 6744369，電子郵件： caokeziguo@foxmail.com

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1000- 503X(2016)05- 0623- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.025

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