蔣建發(fā)，鄧 燕，薛 薇，王艷芳，田秦杰，孫愛軍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

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·論 著·

46，XY 17α-羥化酶缺乏30例手術(shù)治療分析

蔣建發(fā)，鄧 燕，薛 薇，王艷芳，田秦杰，孫愛軍

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730

目的 探討染色體核型為46，XY的完全型17α-羥化酶缺乏患者的臨床特點及性腺切除時機與方法。方法 回顧性分析北京協(xié)和醫(yī)院自2004年1月至2014年12月期間收治的染色體核型為46，XY的完全型17α-羥化酶缺乏且行腹腔鏡下性腺切除術(shù)患者的臨床資料。結(jié)果 共納入患者30例，社會性別均為女性，平均年齡(16.1±2.7)歲，26例(86.6%)患者以無自主月經(jīng)來潮并發(fā)現(xiàn)高血壓為主訴。所有患者女性第二性征發(fā)育差，外陰發(fā)育幼稚，無子宮。患者促性腺激素、孕酮及促腎上腺皮質(zhì)激素水平升高，雌二醇、睪酮、皮質(zhì)醇水平低下。30例患者均行全麻下腹腔鏡性腺切除術(shù)，26例(86.7%)患者雙側(cè)性腺均位于腹腔內(nèi)腹股溝管內(nèi)口處，4例(13.3%)患者的性腺位于腹股溝管。病理提示性腺均為發(fā)育不良的睪丸組織。2例(6.7%)患者發(fā)生性腺腫瘤，1例Leydig細(xì)胞瘤和1例支持細(xì)胞腺瘤。結(jié)論 染色體為46，XY的完全型17α-羥化酶缺乏患者具有較典型的臨床特點，及時明確診斷并盡早行腹腔鏡下性腺切除以防性腺惡變具有重要的臨床意義。

性腺發(fā)育不全；17α-羥化酶缺乏；手術(shù)

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：559-562

17α-羥化酶缺乏屬于性發(fā)育異常中性激素量與功能異常亞類中的一種，患病率為1/50 000，社會性別多為女性，但染色體可為46，XX或46，XY[1]。對于染色體核型為46，XY的患者，其性腺為發(fā)育不全的睪丸，可位于腹腔、腹股溝管內(nèi)或大陰唇。由于陰囊以外的男性性腺容易發(fā)生惡變，需早期診斷并適時行性腺切除術(shù)。因該病患病率低，國內(nèi)外研究較少，多為個案報道，臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識欠缺，且缺乏此類患者性腺切除時機的權(quán)威指南[2-3]。本研究回顧性分析了北京協(xié)和醫(yī)院近10年確診的46，XY 17α-羥化酶缺乏患者的臨床資料及手術(shù)治療情況，探討了此類患者的臨床特點及性腺切除時機與方法，以期為臨床醫(yī)師對該病的認(rèn)知水平與診治提供幫助。

資料和方法

資料來源 2004年1月至2014年12月在北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科就診且行腹腔鏡下性腺切除術(shù)、臨床病例資料完整的46，XY完全型17α-羥化酶缺乏患者。

方法 所有患者均進(jìn)行詳細(xì)的病史采集，并行體格檢查、?？茩z查及相應(yīng)的輔助檢查：包括盆腔超聲檢查，必要時行雙側(cè)腹股溝區(qū)或會陰部超聲檢查，淋巴細(xì)胞培養(yǎng)染色體核型分析及激素水平的檢測。臨床明確診斷的患者在全麻下行腹腔鏡下性腺切除術(shù)，在兩側(cè)盆壁相當(dāng)于附件或腹股溝管內(nèi)口處探查辨認(rèn)性腺組織，并通過鉗夾、牽拉、電凝切除性腺組織，記錄術(shù)中性腺位置，切除的性腺組織常規(guī)送病理檢測。

結(jié) 果

一般情況 共納入30例患者，平均年齡(16.1±2.7)歲(12～27歲)，其中，26例(86.6%)患者以無自主月經(jīng)來潮并發(fā)現(xiàn)高血壓為主訴，2例(6.7%)以青春期無第二性征發(fā)育就診，2例(6.7%)因反復(fù)下腹包塊為主訴。

體征 30例患者平均身高(168.9±8.4)cm，平均體重(65.2±16.2)kg，平均體重指數(shù)(body mass index，BMI)(20.9±3.5)kg/m2；其中，20例(66.7%)患者自訴身高高于同齡人，10例(33.3%)與同齡人相似；28例患者血壓高于正常，最高者血壓為180/160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，其余2例分別為120/82 mmHg和127/87 mmHg。所有患者乳房發(fā)育均未超過2級，均無腋毛生長。4例患者有少許陰毛生長，26例無陰毛。所有患者外陰均呈女性幼稚型，陰道口與尿道口分開，陰道為盲端，長3～7 cm不等，查體均未及子宮，盆腔空虛。

輔助檢查 30例患者超聲下均未見子宮聲像，盆腔空虛無卵巢，其中5例提示雙側(cè)腹股溝區(qū)低回聲包塊，考慮為睪丸組織。26例患者血鉀低于正常，平均值為(2.50±0.42)mmol/L，4例患者血鉀水平正常。30例患者中，5例雌二醇水平未測出，7例未測孕酮水平，11例睪酮水平未測出，所測患者的平均促卵泡激素水平為(89.6±34.2)mU/ml(正常參考值：卵泡期5.1～7.0 mU/ml，排卵期4.9～16.4 mU/ml，黃體期2.5～5.1 mU/ml，絕經(jīng)期34.7～93.1 mU/ml)，平均黃體生成素水平為(29.4±12.7)mU/ml(正常參考值：卵泡期4.4～7.1 mU/ml，排卵期8.8～49.7 mU/ml，黃體期2.6～5.7 mU/ml，絕經(jīng)期16.9～42.9 mU/ml)，平均雌二醇水平為(3.3±1.5)pg/ml(正常參考值：卵泡期50.0～154.4 pg/ml，排卵期104.0～460.0 pg/ml，黃體期78.5～169.0 pg/ml，絕經(jīng)期20.7～55.1 pg/ml)，平均孕酮水平為(11.5±6.0)ng/ml(正常參考值：卵泡期0.35～0.81 ng/ml，排卵期0.69～3.10 ng/ml，黃體期4.60～24.00 ng/ml，絕經(jīng)期0～0.73 ng/ml)，平均睪酮水平(0.03±0.02)ng/ml(正常參考值：0.10～0.75 ng/ml)，平均促腎上腺皮質(zhì)激素水平(281.5±179.7)pg/ml(正常參考值：0～46 pg/ml)，平均皮質(zhì)醇水平(0.44±0.40)μg/dl(正常參考值：4.0～22.3 μg/dl)。

手術(shù)情況 30例患者均行全麻下腹腔鏡性腺切除術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)中出血5～20 ml。術(shù)中探查所有患者均無子宮，探查性腺發(fā)現(xiàn)26例(86.7%)患者雙側(cè)性腺均位于腹腔內(nèi)腹股溝管內(nèi)口處，4例(13.3%)患者的雙側(cè)性腺位于腹股溝管內(nèi)，但通過腹腔鏡均順利完成性腺切除術(shù)。術(shù)后病理提示性腺均為發(fā)育不良的睪丸組織，其中4例患者性腺還可見附睪組織。有2例性腺組織發(fā)生性腺腫瘤，1例Leydig細(xì)胞瘤和1例支持細(xì)胞腺瘤。發(fā)生性腺腫瘤患者的年齡分別為16歲和17歲。

術(shù)后隨訪 所有患者手術(shù)治療后由內(nèi)分泌科和婦產(chǎn)科共同管理。術(shù)后予糖皮質(zhì)激素(如地塞米松、氫化可的松等)進(jìn)行補充治療和雌激素(如戊酸雌二醇2 mg/d)行激素替代治療，必要時予降壓治療及補鈣治療。定期復(fù)查促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)醇、腎功能、女性激素、骨密度、尿常規(guī)、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿白蛋白肌酐比值等。根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及檢測結(jié)果調(diào)整藥物種類及劑量。隨訪至今，所有患者控制良好，2例性腺腫瘤患者無復(fù)發(fā)。

討 論

17α-羥化酶缺乏是先天性腎上腺增生的一種少見類型，為常染色體隱性遺傳病，主要由細(xì)胞色素P450-17α-羥化酶(cytochrome P450，family 17，subfamily A，polypeptide 1，CYP17A1)基因突變造成[4]，該基因位于第10號染色體10q24.3位置，全長7003堿基對。CYP17A1基因共有8個外顯子，7個內(nèi)含子，mRNA總長1895核苷酸，編碼508個氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)[5]。該基因編碼的蛋白是一種微粒體細(xì)胞色素P450酶，為性腺甾體激素和腎上腺皮質(zhì)激素合成所必須的關(guān)鍵酶之一。該酶同時具有17α-羥化酶和17，20碳鏈裂解酶兩種酶的活性。17α-羥化酶可催化孕烯醇酮和孕酮轉(zhuǎn)化成為皮質(zhì)醇的前體物質(zhì)17羥孕烯醇酮和17羥孕酮。17，20 碳鏈裂解酶又可將17羥孕烯醇酮和17羥孕酮裂解為雌激素和腎上腺雄激素的前體物質(zhì)。CYP17A1基因突變后，可影響該酶的活性，從而導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)類固醇激素的合成受影響，皮質(zhì)醇、雌激素和睪酮的產(chǎn)生發(fā)生障礙，孕烯醇酮累積，進(jìn)而向鹽皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)化[6]。

對于染色體為46，XY的患者，因染色體正常，胚胎期苗勒管抑制因子分泌正常，苗勒管正常退化，從而無子宮、輸卵管及陰道上段的發(fā)育，陰道呈盲端[7]。雖然患者的內(nèi)生殖器為發(fā)育不全的性腺，但因睪酮、脫氫表雄酮和雄烯二酮合成受阻，外生殖器為女性幼稚型。由于11去氧皮質(zhì)酮、皮質(zhì)酮和醛固酮均明顯升高，它們有保鈉排鉀的作用，導(dǎo)致高血壓和低血鉀。臨床中遇到原發(fā)閉經(jīng)、第二性征不發(fā)育、高促性腺激素、高孕酮、性激素低下、高血壓和低血鉀的患者，應(yīng)考慮17α羥化酶缺乏的可能。在本研究中，所有患者社會性別均為女性，絕大部分以原發(fā)閉經(jīng)且血壓升高就診，女性第二性征均發(fā)育較差甚至不發(fā)育，外陰全部為女性幼稚型，查體無子宮。輔助檢查提示促性腺激素和孕酮水平升高，而雌激素、睪酮和皮質(zhì)醇水平低下，均符合17α-羥化酶的典型臨床表現(xiàn)。若熟悉掌握該病的臨床特征，診斷并不困難。但該病與46，XY單純性性腺發(fā)育不全和完全型雄激素不敏感綜合征患者有諸多相似之處，應(yīng)注意鑒別。XY單純性腺發(fā)育不全的患者乳房不發(fā)育，有陰道、宮頸和子宮，人工周期有撤退出血，性腺為條索樣[8]。完全型雄激素不敏感綜合征的患者有乳房發(fā)育，陰道呈盲端，無宮頸和子宮，性腺為發(fā)育不良的睪丸，但血壓、血鉀正常，雄激素、雌激素分泌正?；蛏遊9]。

46，XY 17α-羥化酶缺乏的治療主要包括手術(shù)治療和激素替代治療。激素替代治療包括糖皮質(zhì)激素替代治療和雌激素替代治療。糖皮質(zhì)激素替代治療主要依靠內(nèi)科內(nèi)分泌醫(yī)生制定治療方案，目前治療方案相對成熟，常用藥物為地塞米松等，用藥后血壓下降、血鉀上升。由于該病發(fā)病率低，尚缺乏對于此類患者的手術(shù)治療時機的權(quán)威指南推薦。研究認(rèn)為性發(fā)育異常患者存在于腹腔內(nèi)或腹股溝內(nèi)未下降的睪丸組織，由于長期受到體內(nèi)相對較高的體溫的作用會發(fā)生癌變[10]。其原因可能與Y染色體上的Y-Q 抗原在長期相對高溫的作用下會發(fā)生變異有關(guān)。但目前46，XY 17α-羥化酶缺乏的研究很少，多數(shù)為個案報道，無權(quán)威指南指導(dǎo)臨床手術(shù)治療[11]。在本研究中，30例患者行手術(shù)的平均年齡為(16.1±2.7)歲，其中2例(6.7%)患者發(fā)生性腺腫瘤，1例Leydig細(xì)胞瘤和1例支持細(xì)胞腺瘤，兩者的發(fā)病年齡為17歲和16歲。由此可見，此類患者就診時間主要為青春期，且較早即可發(fā)生性腺腫瘤。因此我們認(rèn)為對于明確診斷的46，XY 17α-羥化酶缺乏患者，應(yīng)盡早行性腺切除術(shù)。目前手術(shù)方法主要為腹腔鏡下性腺切除術(shù)，必要時可經(jīng)腹股溝或大陰唇行性腺切除。本研究中大部分性腺組織位于盆腔即腹股溝內(nèi)口處，但有少部分性腺位于腹股溝管內(nèi)。鏡下手術(shù)應(yīng)注意尋找及辨認(rèn)性腺，對于盆腔未發(fā)現(xiàn)性腺者，可參照睪丸下降路徑尋找腹股溝管內(nèi)的性腺。性腺切除應(yīng)徹底，以避免組織遺漏導(dǎo)致日后性腺惡變。對于青春期后行性腺切除術(shù)的46，XY患者，應(yīng)在術(shù)后立即行雌激素替代治療，以促進(jìn)第二性征的發(fā)育并防止骨質(zhì)疏松。如患者年幼，可待青春發(fā)育時再開始雌激素補充治療以免過早促進(jìn)骨骺愈合影響身高。對于陰道發(fā)育差者，必要時行陰道擴張術(shù)以提高患者生活質(zhì)量。

綜上，本研究結(jié)果顯示，染色體為46，XY的完全型17α-羥化酶缺乏患者為女性表型，臨床表現(xiàn)具有典型性，包括閉經(jīng)、第二性征發(fā)育差、外生殖器幼稚、無子宮，性腺為發(fā)育不全的睪丸，應(yīng)注意與46，XY單純性性腺發(fā)育不全和完全型雄激素不敏感綜合征患者鑒別。診斷后應(yīng)盡早行性腺切除術(shù)，因性腺位置各異，術(shù)中應(yīng)仔細(xì)尋找并辨認(rèn)性腺組織，術(shù)后予以激素替代治療。

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Surgical Therapy of 17α-hydroxylase Deficiency in 30 Patients

JIANG Jian-fa，DENG Yan，XUE Wei，WANG Yan-fang，TIAN Qin-jie，SUN Ai-jun

Department of Obstetrics and Gynecology，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China

SUN Ai-jun Tel：010- 69156039，E-mail： sunaijun_pumch@163.com

Objective To analyze the clinical features of 17α-hydroxylase deficiency and explore the appropriate timing and methods of surgical treatment. Methods We retrospectively analyzed the clinical data of patients with complete 17α-hydroxylase deficiency，containing Y chromosome material in their karyotype，adimitted to Peking Union Medical College Hospital from January 2004 to December 2014. Results Thirty patients with complete 17α-hydroxylase deficiency were included. Their social gender were all female and the mean age at diagnosis was (16.1±2.7) years. Twenty-six patients (86.7%) presented with primary amenorrhea and hypertension. The development of secondary sexual characteristics was poor and their uterus was absent. The levels of gonadotropin，progesterone，and adrenocorticotropic hormone were elevated in all patients and the levels of estradiol，testosterone，and cortisol were decreased. All patients had undergone laparoscopic gonadectomy. Most (86.7%) of the gonads were located in abdomen，while 13.3% were in inguinal canal. Histopathology confirmed that gonadal malignancy was obsetved in two patients (6.7%)： one with leydig cell tumor and the other with sertoli cell tumor. Conclusions Patients with complete 17α-hydroxylase deficiency have specific clinical features. Early diagnosis and timely laparoscopic gonadectomy are critical to prevent gonadal malignancy.

gonadal dysgenesis； 17α-hydroxylase deficiency； surgery

孫愛軍 電話：010- 69156039，電子郵件：sunaijun_pumch@163.com

R713

A

1000- 503X(2016)05- 0559- 04

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.012

2015- 08- 15)