李 榮，許明江，楊逢春，周 圓

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 血液學(xué)研究所&血液病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300020

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·綜 述·

TET2基因突變在髓系腫瘤中的研究進(jìn)展

李 榮，許明江，楊逢春，周 圓

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 血液學(xué)研究所&血液病醫(yī)院實(shí)驗(yàn)血液學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300020

TET2為TET家族成員之一，是一個(gè)與造血系統(tǒng)發(fā)育密切相關(guān)的腫瘤抑制基因。近年研究發(fā)現(xiàn)，TET2通過將DNA上的5-甲基胞嘧啶(5-mc)氧化為5-羥甲基胞嘧啶(5-hmc),參與DNA的去甲基化過程。體細(xì)胞中TET2基因異常會(huì)導(dǎo)致骨髓生成異常及惡性髓系疾病的發(fā)生。本文將就TET2的結(jié)構(gòu)與功能，TET2基因突變與不同類型髓系腫瘤的關(guān)系進(jìn)行綜述。

TET2；突變；髓系腫瘤

ActaAcadMedSin，2016,38(5)：583-588

TET 2定位于染色體4q24，全長150kb，含11個(gè)外顯子，與TET1、TET3同屬于哺乳動(dòng)物TET氧化酶蛋白家族成員。TET2蛋白可作為氧化酶，在去甲基化過程中將5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine，5-mc)氧化為5-羥甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5-hmc)，通過改變基因甲基化狀態(tài)在表觀遺傳水平上調(diào)控基因表達(dá)。目前在多數(shù)髓系腫瘤中都發(fā)現(xiàn)了TET2 基因突變及相應(yīng)的5-hmc水平降低，本文總結(jié)了TET2 基因突變在髓系腫瘤中的最新研究。

TET2蛋白結(jié)構(gòu)與功能

TET蛋白家族的共同特征為在羧基末端都含有富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域，以及具有2-氧化戊二酸(2-oxoglutarate，2-OG)與二價(jià)鐵離子(Fe2+)依賴性氧化酶特征的雙鏈β鏈螺旋結(jié)構(gòu)域(double-stranded beta-helix，DSBH)。其中，富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域可以將DNA固定在DSBH的核心結(jié)構(gòu)之上[1]。在TET1蛋白和TET3蛋白中，其共同具有的鋅指結(jié)構(gòu)域CXXC能將富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域與DSBH結(jié)構(gòu)域結(jié)合起來形成1個(gè)致密的催化結(jié)構(gòu)域發(fā)揮催化活性[2]。TET2蛋白不含CXXC結(jié)構(gòu)域，其CXXC結(jié)構(gòu)域在進(jìn)化過程中形成了基因IDAX，它可以定位于DNA的啟動(dòng)子與CpG島區(qū)域，與未甲基化的CpG核苷酸結(jié)合[3]。通過與IDAX的相互作用，TET2蛋白依賴2-OG和Fe2+，將5-mc氧化為5-hmc、5-甲?；?5-formylcytosine，5fc)和5-羧基胞嘧啶(5-carboxylcytosine，5-caC),發(fā)揮雙加氧酶的催化功能[4]。有研究表明，維生素C可通過促進(jìn)TET2蛋白的折疊及Fe2+的循環(huán)，特異地與TET2蛋白C端催化域發(fā)生相互作用，增強(qiáng)TET2蛋白的催化活性[5]。Hu等[2]采用X射線晶體學(xué)等研究方法詳細(xì)闡明了甲基化添加的機(jī)制，TET2可以自動(dòng)識別、找到甲基化標(biāo)記，把甲基化標(biāo)記過的DNA翻轉(zhuǎn)到TET2蛋白內(nèi)部，并且在Fe2+等的幫助下，通過氧化反應(yīng)將這些標(biāo)記添加到DNA上。

研究者建立了Tet2敲除的小鼠模型對其在體內(nèi)的功能進(jìn)行了研究。在對野生型、Tet2+/-及Tet2-/-小鼠進(jìn)行檢測后發(fā)現(xiàn)：與野生型骨髓細(xì)胞及Tet2+/-骨髓細(xì)胞相比，Tet2-/-骨髓細(xì)胞由于Tet2的缺失會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)基因組DNA中5-hmc水平下降，Tet2-/-骨髓細(xì)胞中5-mc水平則明顯增高。競爭性重建實(shí)驗(yàn)表明,Tet2-/-LSK細(xì)胞造血重建能力增加，同時(shí)細(xì)胞偏向單核/粒細(xì)胞系分化[6]。

TET2基因的表達(dá)調(diào)控機(jī)制

轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平后對TET2基因表達(dá)的調(diào)控 TET蛋白酶家族是維持胚胎干細(xì)胞多能性的轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的下游靶位點(diǎn)，染色質(zhì)免疫共沉淀(chromatin immunoprecipitation，CHIP)實(shí)驗(yàn)證明，Oct4可以與TET2保守非編碼序列上的位點(diǎn)結(jié)合。Koh等[7]研究表明，在小鼠胚胎干細(xì)胞中Oct4正調(diào)節(jié)TET2的表達(dá)。

MicroRNAs(miRNAs)是一類小的非編碼RNA，通過抑制靶mRNA的穩(wěn)定性及轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)靶基因的表達(dá)。在惡性髓系腫瘤如骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)及白血病中，miR- 22 表達(dá)上調(diào)，其過表達(dá)能夠抑制下游TET2，參與MDS的發(fā)生[8]。近來研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠及人的細(xì)胞中，包括miR- 29、miR- 125及miR- 126家族，miR- 101及miR- 520 d都會(huì)明顯抑制內(nèi)源性TET2蛋白的表達(dá)[9]。此外，在小鼠骨髓細(xì)胞中表達(dá)miR- 29b及miR- 125a也表現(xiàn)出了相似水平的TET2蛋白表達(dá)下降，同時(shí)伴有胞內(nèi)5-hmc水平降低。說明miRNA-TET 通路在調(diào)控胞內(nèi)TET2表達(dá)水平及5-hmc水平中發(fā)揮著重要作用。

翻譯后水平對TET2基因表達(dá)的調(diào)控 IDAX，即CXX4結(jié)構(gòu)域，是Wnt信號通路的抑制劑。IDAX將TET2募集至DNA處，通過CXXC結(jié)構(gòu)域與富含未甲基化CpG二核苷酸的DNA在基因啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合，直接與TET2蛋白的催化結(jié)構(gòu)域相互作用。同時(shí)，IDAX的表達(dá)會(huì)活化caspase激酶，最終引起TET2蛋白裂解及降解[3]。CXXC5是一個(gè)與正常髓系分化及惡性髓系疾病相關(guān)的蛋白，也可以促進(jìn)TET2蛋白的降解[10]。這種調(diào)控模式可以解釋5-hmc含量組織特異性的差異及分化過程中5-hmc含量的動(dòng)態(tài)變化。

其他基因?qū)ET2基因表達(dá)的調(diào)控 像大多數(shù)表觀修飾酶一樣，TET不會(huì)自動(dòng)與DNA序列的特定位點(diǎn)結(jié)合。因此，TET2會(huì)被序列特異性的DNA結(jié)合蛋白招募至特異核苷酸位點(diǎn)，把5-mc轉(zhuǎn)化為5-hmc，進(jìn)而調(diào)控胞內(nèi)基因的表達(dá)。TET2與Wilms腫瘤基因(Wilms’ tumor gene，WT1)、異檸檬酸脫氫酶1/異檸檬酸脫氫酶2(isocitrate dehydrogenase1/isocitrate dehydrogenase 2，IDH1/IDH2)均為急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)中常見的突變基因[11]。DNA羥甲基化分析顯示，AML中WT1突變會(huì)影響TET2功能，使5-hmc水平降低，而WT1過表達(dá)會(huì)增加5-hmc的整體水平[12]。在正常情況下，IDH1/IDH2的產(chǎn)物α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)會(huì)促進(jìn)TET2中富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域及DSBH結(jié)構(gòu)域與WT1的鋅指結(jié)構(gòu)域結(jié)合，招募TET2至其靶基因位點(diǎn)，調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)。發(fā)生突變的IDH1/IDH2產(chǎn)物D- 2-羥戊二酸(D- 2-hydroxyglutarate，D- 2-HG)會(huì)抑制TET2蛋白酶的活性，進(jìn)而抑制TET2激活WT1靶基因的表達(dá)[11]。研究還發(fā)現(xiàn)，WT1若被敲降，TET2抑制白血病細(xì)胞增殖的能力就會(huì)消失，同時(shí)5-hmc水平會(huì)降低，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。綜上，除了基因突變，TET2表達(dá)水平下降及酶活性受抑制也是TET2 參與惡性髓系疾病病理過程的一個(gè)重要機(jī)制。

TET2基因突變與髓系腫瘤發(fā)生

依據(jù)最新的 WHO 分類，髓系腫瘤可被分為骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)、骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)、骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasm，MPN)、AML等幾大類。

TET2在多種組織中均廣泛表達(dá)，但是在造血細(xì)胞中表達(dá)最高[13]。此外，體外實(shí)驗(yàn)表明，shRNA介導(dǎo)的Tet2 表達(dá)下調(diào)會(huì)改變小鼠造血祖細(xì)胞的分化方向，使其分化偏向于單核/粒細(xì)胞。這些結(jié)果說明了Tet2在正常造血調(diào)控中發(fā)揮著重要的作用[6]。2008年，Delhommeau等[14]首次報(bào)道了TET2在MPN中的失活，該研究組隨后的研究表明，在NOD/SCID小鼠中，帶有TET2缺失的MPN/MDS患者來源的造血干細(xì)胞(hematopoietic stem cell，HSC) CD34+細(xì)胞增殖能力比無TET2缺失的患者明顯增強(qiáng)[15]?，F(xiàn)階段研究表明，TET2突變幾乎在所有髓系腫瘤中都有發(fā)生，TET2突變在MPN中為7%～13%，MDS中為19%～26%，CMML中為20%～40%，AML中則為12%～24%[16- 21]。因此，TET2突變可作為惡性髓系腫瘤的致病標(biāo)記基因之一。

TET2基因突變與MPN MPN是指分化相對成熟的一系或多系骨髓細(xì)胞增殖所致的一組造血干細(xì)胞克隆性疾病。根據(jù)費(fèi)城染色體出現(xiàn)與否MPN被分為4種主要類型：費(fèi)城染色體呈陽性的慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、費(fèi)城染色體呈陰性的真性紅細(xì)胞增多癥(polycythemia vera，PV)、特發(fā)性血小板增多癥(essential thrombocythemia，ET)和原發(fā)性骨髓纖維化(primary myelofibrosis，PMF)[22]。

JAK2V617是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的與MPN有關(guān)的突變基因，之后又相繼發(fā)現(xiàn)了JAK2外顯子12、MPLW515、TET2及CALR突變[15，23]。與具JAK2V617突變的患者不同，無JAK2V617突變患者在早期就出現(xiàn)了克隆的增加[20]，對這組患者的檢測發(fā)現(xiàn)，MPN中還存在1個(gè)不影響信號通路調(diào)控的基因突變，即TET2突變。其中，TET2在PV中突變率為16%，ET中為5%，PMF中為17%[19- 21]。Abdel-Wahab 等[21]對207名MPN患者樣本進(jìn)行拷貝數(shù)分析后發(fā)現(xiàn)，TET2相對于大片段的缺失，突變發(fā)生的頻率則更高。

在對含TET2突變與JAK2 突變的樣本及克隆數(shù)分析后發(fā)現(xiàn)，TET2 突變在大多數(shù)樣本中都是早于JAK2V617F發(fā)生的突變[11]，且Ortmann等[24]研究表明，TET2先突變的患者具有較低的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。然而在一些樣本中，JAK2突變則被證實(shí)要早于TET2突變，具有較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[24- 25]。在極少數(shù)的雙克隆疾病中，也檢測到了TET2與JAK2相互獨(dú)立的克隆[25]。所以，TET2突變不僅可以先于JAK2出現(xiàn)，促進(jìn)MPN的發(fā)生，還代表MPN向白血病轉(zhuǎn)化或者骨髓纖維化轉(zhuǎn)化中的一個(gè)晚期事件。

研究表明Tet2缺失會(huì)導(dǎo)致HSC的克隆能力增加，JAK2突變則會(huì)引起下游祖細(xì)胞數(shù)量增多，導(dǎo)致疾病在二者共同影響下進(jìn)一步惡化[26]。另外Kameda 等[27]研究則表明，TET2缺失與JAK2結(jié)合會(huì)保持或者加速M(fèi)PN的惡性程度。此外，Tefferi等[20]則利用高通量DNA測序分析費(fèi)城染色體陰性MPN患者的DNA，證明TET2突變在JAK2V617陽性與陰性MPN患者中均可觀察到，而在老年患者中TET2突變頻率更高。

TET2基因突變與MDS MDS是指起源于多能造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞的異質(zhì)性惡性血液病，以多系血細(xì)胞減少、正常造血功能下降為主要標(biāo)志，約30%的MDS患者最終轉(zhuǎn)為AML。Langemeijer等[28]研究表明，TET2是至今鑒定出的突變頻率最高的MDS相關(guān)基因。此外，他們還對TET2在不同細(xì)胞類型中的表達(dá)進(jìn)行了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TET2在不同細(xì)胞中表達(dá)形式不同，與對照組相比，MDS患者粒細(xì)胞中TET2的表達(dá)顯著降低，這說明TET2表達(dá)水平與髓系分化密切相關(guān)。

Delhommeau等[15]研究表明，19%～26%的MDS中都出現(xiàn)了移碼突變、錯(cuò)義突變和無義突變3種類型的TET2突變。此外，Langemeijer等[28]采用等位基因特異性分析證明，在MDS患者CD34+細(xì)胞及已分化的各系細(xì)胞中都可以檢測到TET2突變的存在，說明TET2突變是MDS疾病進(jìn)程中的一個(gè)早期事件。

Kosmider等[29]指出TET2突變與臨床癥狀密切相關(guān)，可以作為MDS的分子診斷標(biāo)志物。但是隨后Smith等[30]卻指出盡管在MDS中存在較多的TET2突變，但是其與臨床的表現(xiàn)相關(guān)甚小。而關(guān)于TET2與疾病預(yù)后的關(guān)系，仍有待于進(jìn)一步的驗(yàn)證。

TET2基因突變與AML AML是以骨髓與外周血中原始和幼稚髓性細(xì)胞異常增生為主要特征的髓系造血干/祖細(xì)胞惡性疾病。對AML發(fā)病機(jī)制的研究表明，細(xì)胞、分子遺傳學(xué)改變是AML發(fā)病的主要原因。

Woods等[31]和Shih等[32]在7%～23%的AML患者中檢測到TET2突變-。Weissmann等[33]研究發(fā)現(xiàn)，AML中常伴有特異的染色體易位及插入發(fā)生，如t(8；21)(q22；q22)、inv(16)(p13；q22)或inv(3)(q21；q26)等。此外，AML中也會(huì)發(fā)生移碼、無義、錯(cuò)義的基因突變類型。在對318名AML患者DNA進(jìn)行TET2突變檢測后發(fā)現(xiàn)，無義突變?yōu)?7.4%，移碼突變?yōu)?4.3%，錯(cuò)義突變?yōu)?6.7%，而剪切位點(diǎn)突變則為1.5%。

2001年，Busque等[34]提出AML發(fā)病的二次打擊學(xué)說，即：AML發(fā)生過程中至少有兩種不同的基因突變共同作用，僅單獨(dú)1種突變不能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。Weissmann等[33]研究證明了這一點(diǎn)，后者發(fā)現(xiàn)在AML中TET2突變往往伴隨著NPM1、FLT3-ITD、FLT3-TKD、RUNX1、CEBPA、CBL等基因突變的同時(shí)出現(xiàn)[33]。

Moran-Crusio等[35]研究表明，Tet2+/-小鼠的干細(xì)胞自我更新能力與骨髓外造血作用增強(qiáng)，說明TET2的單倍劑量不足可以促進(jìn)體內(nèi)的髓系增生。TET2單位點(diǎn)突變可以促進(jìn)骨髓細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化，所以TET2突變可能是AML早期發(fā)生的一個(gè)事件，F(xiàn)riedman[36]也證明了這一點(diǎn)，他發(fā)現(xiàn)，TET2突變可發(fā)生在CD34+CD38-這類早期的造血細(xì)胞中。

TET2基因突變與CMML CMML兼具骨髓病態(tài)造血與骨髓增殖的雙重特征，所以WHO將其歸屬于MDS/MPN。研究者利用Tet2敲除小鼠在體內(nèi)進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)發(fā)現(xiàn)，Tet2-/-小鼠在2～4個(gè)月時(shí)會(huì)發(fā)展成為與CMML特征類似的表型[37]。Abdel-Wahab 等[17]對408對腫瘤/正常樣本的測序結(jié)果顯示，TET2突變頻率在MPN中為7.6%，在CMML中為42.1%，而在AML中則為12.1%。因此，CMML是惡性髓系腫瘤中TET2突變頻率最高的疾病之一。Holmfeldt等[38]指出，高達(dá)50%的CMML最終都發(fā)展為AML，并伴有TET2突變。

Ko等[37]研究發(fā)現(xiàn)，低水平的5-mc羥甲基化是發(fā)生TET2基因突變CMML患者的重要特征。CMML中未發(fā)現(xiàn)特異的染色體易位，但存在移碼突變、錯(cuò)義突變與無義突變。Yamazaki等[39]利用PCR與序列分析對30例CMML患者樣本進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，TET2錯(cuò)義突變或者無義突變頻率為53%。且TET2突變大多發(fā)生在第3個(gè)到第11個(gè)外顯子之間。Kosmider等[29]研究表明，CMML患者中的TET2突變不利于CMML預(yù)后。

研究意義和展望

DNA甲基化是表觀遺傳修飾的重要方式之一，可以調(diào)控細(xì)胞的分化及增殖。DNA甲基化在很長一段時(shí)間都被認(rèn)為是不可逆的，直到發(fā)現(xiàn)5-mc可被甲基雙加氧酶TET2氧化為,5-hmc后，才證明甲基化是一個(gè)動(dòng)態(tài)可逆的過程。在患有惡性髓系疾病的患者中，基因組低5-hmc水平與TET2突變存在相關(guān)性[25]。因此，在惡性髓系疾病中,5-hmc水平的測量可能會(huì)被作為診斷、制訂治療方案及判斷預(yù)后的有效工具。

自2008年Delhommeau等[14]首次報(bào)道TET2在MPN中存在獲得性突變后，TET2在大量人惡性造血疾病如MDS等疾病中的突變陸續(xù)被報(bào)道，表明TET2在造血中發(fā)揮著重要的作用。隨著近幾年分子生物學(xué)與表觀遺傳學(xué)的快速發(fā)展，人們對TET家族特別是TET2結(jié)構(gòu)與功能的研究不斷深入，拓展了我們對惡性髓系疾病中TET2的認(rèn)識，如TET2功能缺失性突變與惡性髓系疾病的關(guān)系，使人們對于MPN、MDS、AML、CMML等有了進(jìn)一步了解，為人類惡性髓系疾病診斷、預(yù)防與治療提供了新的靶點(diǎn)。

經(jīng)過多年的研究，雖然我們對于TET2在惡性髓系疾病有了較深入的了解，但是還有很多亟待解決的生物學(xué)及相關(guān)臨床問題，如：在臨床治療中，TET2突變對惡性髓系疾病預(yù)后的影響；TET2調(diào)節(jié)造血分化的具體機(jī)制；在沒有TET2缺失或者突變的疾病中，TET2的表達(dá)卻下調(diào)的原因；TET2蛋白活性的降低可能對特異靶基因有潛在影響，所以在轉(zhuǎn)化細(xì)胞中確定TET2蛋白活性降低對其的影響[40]。以上問題的答案可以使我們對于TET2在惡性髓系疾病發(fā)生發(fā)展中的作用有更全面的了解，從而促進(jìn)惡性髓系疾病新的治療方法的產(chǎn)生。

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Research Advances in the Mutation of TET2 Gene in Myeloid Maligancies

LI Rong，XU Ming-jiang，YANG Feng-chun，ZHOU Yuan

State Key Laboratory of Experimental Hematology，Institute of Hematology and Blood Disease Hospital，CAMS and PUMC，Tianjin 300020，China

ZHOU Yuan Tel： 022- 23909166，E-mail： yuanzhou@ihcams.ac.cn

TET2 gene is a member of TET oncogene family. It has been reported as a tumor suppressor gene with important roles in myelopiesis. Recent studies have shown that TET2 protein takes part in demethylation by converting 5-methylcytosine (5-mc) into 5-hydroxymethylcytosine (5-hmc). Somatic TET2 inactivation leads to abnormal myelopiesis and myeloid malignancies. In this review，the structure and function of TET2 and the relationship between TET gene mutation and myeloid malignancies are summarized.

TET2； mutation； myeloid malignancies

國家自然科學(xué)基金(81328003)和天津市應(yīng)用基礎(chǔ)研究重點(diǎn)項(xiàng)目(13JCZDJC31200)Supported by the National Nature Sciences Foundation of China(81328003)and the Major Program of Applied Basic Research Foundation of Tianjin (13JCZDJC31200)

周 圓 電話：022- 23909166，電子郵件：yuanzhou@ihcams.ac.cn

R55

A

1000- 503X(2016)05- 0583- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.05.017

2015- 09- 08)