楊 鵬, 麥 躍, 孫林潮，張雅潔，楊慧蘭，

1.深圳美萊醫(yī)療美容醫(yī)院 廣東 深圳 5180022.長沙美萊醫(yī)療美容醫(yī)院皮膚科湖南 長沙 410000；3. 暨南大學醫(yī)學院第二附屬深圳市人民醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518020;4.4. 南方醫(yī)科大學附屬廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科 廣東 廣州510010

黃褐斑治療新靶點

楊 鵬1, 麥 躍2, 孫林潮2，張雅潔3，楊慧蘭4，

1.深圳美萊醫(yī)療美容醫(yī)院 廣東 深圳 518002
2.長沙美萊醫(yī)療美容醫(yī)院皮膚科湖南 長沙 410000；
3. 暨南大學醫(yī)學院第二附屬深圳市人民醫(yī)院皮膚科 廣東 深圳 518020;
4.4. 南方醫(yī)科大學附屬廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院皮膚科 廣東 廣州510010

黃褐斑；治療靶點；

黃褐斑是一種常見的主要發(fā)生于面部的黃褐色色素沉著斑，主要累及亞洲女性人群。雖然黃褐斑發(fā)病與內分泌有內在的聯(lián)系，但其具體病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，導致各種治療方法褒貶不一，療效不確切。以往黃褐斑發(fā)病機制研究主要側重在黑素的合成和代謝途徑，治療原則是抑制黑素細胞的活性和促進黑素的代謝[1]，故黃褐斑的光電治療成為一個熱點，在臨床上也取得了較好的效果，但近年來隨著敏感性皮膚發(fā)病率日益增多，光電治療對黃褐斑的效果逐漸降低，且目前越來越多的研究表明皮膚的屏障功能受損和皮膚微炎癥等因素均在黃褐斑的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用。本文就黃褐斑和皮膚屏障的關系探討黃褐斑治療新靶點。

1 黃褐斑病因流行病學改變

黃褐斑的病因十分復雜。大致可分為遺傳因素、物理性因素(如紫外線等)、化學性因素(如重金屬砷、錫、銀、汞等物質刺激)、內分泌因素(妊娠、垂體、甲狀腺、腎上腺、性腺功能紊亂等致黃體酮、雌激素水平變化)、皮膚表面菌群失調、代謝性因素等幾大類。以往黃褐斑病因流行病調查最突出的病因是遺傳、內分泌紊亂和日曬[2]。近年研究表明[3-4]敏感性皮膚在各地區(qū)黃褐斑發(fā)病因素的流行病學調查研究中越來越突出，逐漸被引起重視。而皮膚的敏感性主要是因為皮膚屏障功能的損壞導致。表皮屏障功能對皮膚炎癥形成都具有重要的調節(jié)作用。早期就有學者等[5]提出皮膚屏障受損會導致皮膚色素沉著。研究證明[6]UV輻射導致皮膚損傷的作用機制是在破壞皮膚屏障功能的基礎上進而引發(fā)皮膚功能的普遍退化和衰老。葛西健一郎[7]甚至認為黃褐斑的產生與過度的慢性刺激造成皮膚屏障的破壞有直接的關系。說明黃褐斑的產生與敏感性皮膚導致皮膚炎癥性因素的增加緊密相關，致使黃褐斑病因流行病學的改變。近年來隨著環(huán)境因素改變，空氣污染在黃褐斑的發(fā)生作用也引起關注[8]。根據以上病因我們可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，原因不明的我們稱之為原發(fā)性，如內分泌因素、代謝性因素等導致的。本身有獨立而明確的病因稱之為繼發(fā)性，如物理性、化學性和炎癥性因素。

2 屏障功能受損與黃褐斑的發(fā)病機制

皮膚屏障功能是維持皮膚正常生理的重要結構,由具有親水性的角質細胞間隔地“堆砌”于連續(xù)的富含非極性特定脂類的疏水性細胞間基質中而形成一種特殊的“磚- 墻”結構體系[9]。主要功能是防止外界有害刺激如各種化學物質和病原微生物等經皮滲透，同時能夠承受機械外力作用并具有調節(jié)經皮水分流失(TEWL)。皮膚屏障的破壞，致使皮膚處于一種高度敏感的狀態(tài), 不完整的皮膚屏障使外源性的抗原容易透過皮膚進入體內，被抗原呈遞細胞呈遞后引起變態(tài)反應。皮膚神經末梢結構發(fā)生變化,皮膚感覺神經纖維信號傳導釋放增多和免疫反應性增強[10]，少量抗原即會使皮膚產生較強的變態(tài)反應，導致輕微的炎癥反應，發(fā)生炎癥后色素沉著（PIH）。在相同紫外線的照射下，酪氨酸酶的活性及黑素相關蛋白激酶更易增加，黑素細胞活性增強，色素顆粒分泌增多。同時角質層水分減少，角質形成細胞功能與結構障礙，不能將黑素及時運輸到表皮導致黑素代謝障礙。何黎等[11]對四種類型黃褐斑進行無創(chuàng)性皮膚生理功能測試，研究結果顯示黃褐斑患者皮膚角質層含水量減少，經表皮水分丟失( TEWL) 增多，有力說明了黃褐斑患者存在皮膚屏障功能受損，顏面部皮膚表現(xiàn)干燥，局部易激發(fā)炎癥反應，血管擴張，最終導致色素沉著。皮膚屏障受損導致的血管擴張也可能是導致黃褐斑因素之一。Kim 等[12]對黃褐斑皮損進行活檢發(fā)現(xiàn)與附近非皮損部位相比，血管內皮生長因子在角質形成細胞中有更高的表達。

既往對于黃褐斑的病理特征描述為黃褐斑皮損區(qū)黑素細胞的合成黑素功能活躍，基底層黑素顆粒增加，但無黑素細胞的增殖。但近年來的研究顯示[13]部分黃褐斑患者黃褐斑皮損區(qū)具有炎性反應特征改變，表現(xiàn)為各組對比得出炎癥癥狀和事件觸發(fā)了黃褐斑病變，并且炎癥組對比非炎癥組來說真皮包含了更多的CD68+噬黑色素細胞，CD117+肥大細胞和LCA+白血球。在亞洲皮膚中炎癥臨床特征和炎癥細胞的增加參與了黃褐斑病變的發(fā)展。同時另有證據顯示[14]在黃褐斑皮損區(qū)出現(xiàn)炎性因子產生基底膜損傷，導致表皮功能活躍的黑素細胞和黑素顆粒進入真皮，產生持久性的色素沉著，從而使黃褐斑難治化。所以，根據病理提示，在臨床上需要對黃褐斑區(qū)分為炎癥性和非炎癥性群組，在治療原則上需要區(qū)別對待。

3 黃褐斑治療新靶點

隨著激光和強脈沖光的出現(xiàn)，針對黃褐斑的治療方法層出不窮，取得了肯定的療效。主要治療原則遵循選擇性光熱作用等激光原理[15-16]，破壞黑素顆粒、加速黑素小體降解和增加黑素的代謝[17]。同時輔助減少誘因的刺激(如防曬、調節(jié)內分泌)。但臨床上也出現(xiàn)了一些副作用。特別在亞洲人群中，強脈沖光和Q開關激光療效短暫且可逆轉，炎癥后色素沉著很常見，伴隨著高復發(fā)率[18]。臨床上低能量Q 開關1064nm Nd：YAG 激光當頻繁進行黃褐斑治療可能引起斑駁狀色素脫失[19-20]。

近兩年來，在臨床治療中觀察到，光電治療對黃褐斑的效果有降低的趨勢，同時出現(xiàn)光電治療后甚至出現(xiàn)黃褐斑加重趨勢。追其原因，更多的研究表明隨著敏感皮膚人群的增加，炎癥性黃褐斑皮膚屏障功能受損，在進行激光或其他針對黑素的治療時，往往刺激皮膚的炎癥反應更加激烈，從而導致黃褐斑癥狀的加重[21]。如同常見的過敏性皮炎和銀屑病等皮膚疾病都表現(xiàn)屏障功能降低,表皮屏障破壞的復雜反應不同程度地參與或觸發(fā)這類疾病的病因及病理過程。以往多是針對臨床表現(xiàn)進行對癥治療,并未對恢復皮膚屏障功能這一靶點進行有針對性的探討,近來研究發(fā)現(xiàn)協(xié)助表皮屏障重建對該類疾病的治療起到一定的作用[22]。同理，基于這種新觀念，我們應重新審視黃褐斑的治療方法，對于黃褐斑的治療不僅需要治療原發(fā)皮損，還應重建受損的皮膚屏障功能放在治療首位。通過屏障功能的重建，減少皮膚的刺激，消除炎癥反應，穩(wěn)定黑素細胞，減少色素沉著，對黃褐斑的治療具有非常重要的意義。

4 皮膚屏障重建

4.1 皮膚屏障可以分為廣義與狹義的屏障。廣義的屏障主要指的是皮膚各層間的結構的相關的屏障；而狹義的主要是指皮膚角質層的有關屏障?！按u-砂漿”模型常用于描述角質層的雙室系統(tǒng)，其中角質形成細胞構成磚塊，特定脂質是“砂漿”或“水泥”， 維持和保證“磚”和“灰漿”兩個組分以及他們功能的正常才能確保皮膚的完整性、正常的水合作用和老化角質形成細胞的脫落。皮膚屏障重建就是“磚-砂漿”結構體系的重建，涉及到兩個方面：皮脂膜的完善和角質細胞增殖與分化。

4.2 皮脂膜的修復主要通過使用適合的生理性脂質和外涂保濕劑進行屏障修復。角質層角質形成細胞問復層板層膜結構是屏障功能的主要結構，適當比例的脂類混合物是形成正常復層板層膜結構的基礎，三種脂類(膽固醇、脂肪酸和神經酰胺)以最佳比例混合同時外用可加速皮膚屏障功能的恢復。同時保濕劑用以模擬人體皮膚中由油、水、天然保濕因子(natural moisturizing factor NMF)組成的天然保濕系統(tǒng)，能夠在皮膚表層構筑封閉性的保護膜，讓角質層的水合狀態(tài)情況提升，有助于延緩水分丟失、增加真皮一表皮水分滲透、為皮膚暫時提供保護、減少損傷、促進修復過程。

4.3 角質層細胞的修復主要是促進角質細胞的增殖和分化。皮膚滾針的運用，可以通過對表皮基底層細胞組織的刺激與修復而達到治療目的。該治療原理分為兩個階段[23-24]，第一階段是損傷的階段，主要特征是創(chuàng)傷和出血，釋放血小板，因為炎癥導致中性粒細胞趨化。這些細胞釋放生長因素，如TGF-α，TGF-β，血小板衍化生長因子，激活蛋白3，結締組織生長因子。這些生長因子改變角質細胞和成纖維細胞的活性。第二階段是損傷愈合階段，中性粒細胞是由單核細胞取代,當組織形成和擴散導致上皮形成,血管生成,膠原蛋白的生產。這個時候成纖維細胞產生膠原蛋白III,彈性蛋白、粘多糖、蛋白聚糖。同一時間內，單核細胞分泌纖維細胞生長因子，血小板衍化生長因子，TGF-α，TGF-β，表皮角質細胞迅速從損傷處遷移、增殖，導致表皮變厚。同時皮膚滾針可以在皮膚表面創(chuàng)建很多微通道，提高藥物(生長因子或抑制酪氨酸藥物)的透皮吸收[25]。

4.4 抗炎、抗刺激。天然皮脂膜中的亞油酸、亞麻酸具有一定的抗刺激、抗敏作用，增加一些活性物質，如：天然活泉水、植物提取物等，在恢復皮膚屏障的同時可抵抗皮膚的炎癥、刺激反應。

4.5 糾正pH值。pH值可影響皮膚屏障功能，Mauro等[26]人試驗證明：將屏障功能破壞后的動物皮膚放在中性(pH 7.4)緩沖液時，屏障功能的恢復速度減慢，而在酸性(pH 5.5)緩沖液可糾正中性緩沖液所致的屏障功能的異常改變。因此，在恢復患者皮膚屏障功能時，還需注意調整皮膚的局部pH值，禁用含堿性皂基的清潔劑潔膚。

綜上所述，皮膚屏障功能的重建成為黃褐斑治療的新靶點。我們回顧了黃褐斑病因流行病學的改變，說明了黃褐斑治療失敗與加重的原因，皮膚屏障功能的障礙導致對外部的刺激效應放大，同時產生的皮膚微炎癥，導致色素沉著，這些新觀察推論一個強有力的理由，黃褐斑的治療新方式——表皮屏障重建療法。我們應根據皮膚屏障的結構提示我們在進行皮膚滾針治療的同時應根據不同皮膚類型使用保濕、舒緩的醫(yī)學護膚品，以恢復皮膚屏障[27]。

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