新型降糖藥利拉魯肽注射液(Ⅰ)

·繼續(xù)教育園地·

陳向芳，劉志民*(第二軍醫(yī)大學(xué)長征醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200003)

[關(guān)鍵詞]利拉魯肽；降糖藥；教育，藥學(xué)，繼續(xù)

[中圖分類號]R977.15[文獻(xiàn)標(biāo)志碼]B

作者簡介陳向芳(女)，博士，副主任醫(yī)師.

E-mail: cxf3918@163.com

*通信作者(Corresponding author)：劉志民，E-mail:zmliu_cz@hotmail.com

利拉魯肽屬于胰高血糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1，GLP-1)類似物。利拉魯肽與天然人GLP-1的同源性高達(dá)97%，在充分保留天然人GLP-1生理活性的同時避免了非同源相關(guān)的不良效應(yīng)。利拉魯肽治療2型糖尿病，不僅可安全有效降糖，而且可以減重，全面有效干預(yù)多種危險因素。利拉魯肽直接保護(hù)胰島B細(xì)胞，顯示了其延緩甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病進(jìn)展的潛在能力。

1GLP-1有哪些分類？

GLP-1受體激動劑包括exendin-4、exentide、liraglutide、CJC-1131、非肽類GLP-1受體激動劑。目前在中國上市的GLP-1受體激動劑有兩種(也是目前臨床應(yīng)用最多的)：艾塞那肽(exenatide，商品名 百泌達(dá))和利拉魯肽(liraglutide，商品名 諾和力)，分別為短效GLP-1受體激動劑和長效GLP-1類似物。艾塞那肽最初是從鈍尾毒蜥蜴的唾液中提取，不被二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4酶)所降解，其氨基酸序列與人GLP-1 有53%的序列同源性。艾塞那肽是人工合成的由39個氨基酸組成的多肽，通過改變肽鏈第2和第3 N末端位置的氨基酸，抵抗DPP-4酶的降解作用，從而將血漿半衰期延長至2.4 h。但艾塞那肽在血循環(huán)中的半衰期仍較短，該藥為皮下注射每日2次。由于艾塞那肽保持了完整的多肽，容易經(jīng)腎臟排出，因此單純耐受DPP-4的降解對GLP-1半衰期的延長有限，故該方法存在一定的局限性。當(dāng)每日多次間隔給藥時，亦可導(dǎo)致血漿水平波動幅度較大。利拉魯肽是通過基因重組技術(shù)，利用酵母生產(chǎn)的人GLP-1類似物，在內(nèi)源性GLP-1的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上進(jìn)行了兩處修飾：在第26位氨基酸處增加了一個16碳的棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈；第34位的賴氨酸置換成精氨酸。利拉魯肽與人GLP-1有97%的氨基酸序列同源性，其在人體中的藥動學(xué)和藥效學(xué)特點(diǎn)均適合每日一次的給藥方案。皮下注射給藥后，其作用時間延長的機(jī)制包括:使吸收減慢的自聯(lián)作用; 通過酰基化與白蛋白結(jié)合;對DPP-4和中性內(nèi)肽酶(NEP)具有更高的酶穩(wěn)定性，從而具有血漿半衰期較長的特點(diǎn)，臨床應(yīng)用時每日皮下注射給藥一次。

繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育

問答題：

1. 目前臨床應(yīng)用最多的有哪兩個GLP-1藥物？

2. 利拉魯肽臨床研究主要考察了哪些指標(biāo)?

2利拉魯肽降糖作用的循證醫(yī)學(xué)有哪些？

“利拉魯肽對糖尿病的療效與作用”(Liraglutide Effect and Action in Diabetes，LEAD)系列臨床研究結(jié)果在國外權(quán)威學(xué)術(shù)期刊相繼發(fā)表, 該系列研究目前已完成了6個隨機(jī)對照研究。LEAD臨床系列研究旨在評價利拉魯肽對血糖、胰島B細(xì)胞功能、體重的影響，以及探討其在2型糖尿病病人使用中的安全性和耐受性。附加終點(diǎn)包括對血壓和血脂的影響。血糖控制通過檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹和餐后2 h血糖評價。胰島B細(xì)胞功能通過測定空腹胰島素原與胰島素比值、C肽、穩(wěn)態(tài)模型(HOMA-B)評價。研究者通過穩(wěn)態(tài)模型評估法(HOMA)觀察胰島B細(xì)胞功能，并比較胰島素原/胰島素比值，結(jié)果均顯示利拉魯肽對B細(xì)胞功能具有改善作用。薈萃分析顯示，對于基線時胰島B細(xì)胞功能保存較好的病人，利拉魯肽的降糖效果也較好，提示早期治療的重要意義。LEAD-1研究顯示，利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg這2個治療組胰島素原/胰島素比值的降低幅度大于羅格列酮組及安慰劑組，HOMA-B評估的胰島B細(xì)胞功能較羅格列酮組增高。LEAD-2研究是一項(xiàng)在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用利拉魯肽、格列美脲或安慰劑治療26周的療效和安全性差別的臨床試驗(yàn)，該研究將既往口服一種降糖藥治療≥3個月的病人劃分為早期啟用利拉魯肽治療組，既往口服兩種及以上降糖藥聯(lián)合治療≥3個月的病人劃分為晚期啟用利拉魯肽治療。結(jié)果顯示，早期治療組的HbA1c降幅大于晚期治療組，提示在2型糖尿病早期啟用利拉魯肽治療的病人更容易達(dá)到理想的血糖控制。且在LEAD-2研究中，利拉魯肽0.6、1.2及1.8 mg這3個治療組中，胰島素原/胰島素比值均較基線水平顯著降低，HOMA-B均較基線水平顯著增高。LEAD-2延長期研究結(jié)果顯示：利拉魯肽0.6、1.2和1.8 mg與格列美脲組比較，平均HbA1c降幅分別為0.4%、0.6%與0.5%，3個劑量組的利拉魯肽長期治療的血糖控制療效不劣于格列美脲組，并且低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲組。

LEAD-3研究比較了利拉魯肽與格列美脲單藥治療2型糖尿病的療效，52周研究結(jié)果顯示，利拉魯肽(1.2或1.8 mg/d)組HbA1c降幅更大(-0.84%、-1.14%vs-0.51%)，擴(kuò)展至2年的研究同樣顯示了利拉魯肽持久有效的降糖優(yōu)勢(-0.9%、-1.1%vs-0.6%)。LEAD-4研究目的是觀察不同劑量利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及噻唑烷二酮類藥物的有效性。該研究納入了533例2型糖尿病病人，隨機(jī)分配至利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍和羅格列酮組或安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和羅格列酮組。26周研究結(jié)束時，與安慰劑聯(lián)合二甲雙胍和羅格列酮治療相比，在二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，病人具有良好的耐受性，聯(lián)合利拉魯肽組HbA1c降低1.5%，而聯(lián)合安慰劑組降低0.5%(P<0.000 1)，并且聯(lián)合利拉魯肽組HbA1c<7.0%的達(dá)標(biāo)率更高(57.5%vs28.1%，P<0.000 1)。通過HOMA-B和胰島素原/胰島素比值評價胰島B細(xì)胞功能時，聯(lián)合利拉魯肽組的胰島B細(xì)胞功能較聯(lián)合安慰劑組顯著提高。LEAD-4研究提示，在二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽,病人具有良好的耐受性,血糖控制顯著改善,體重降低,并且低血糖發(fā)生率降低。說明利拉魯肽具有安全降糖特性。LEAD-5研究納入581例2型糖尿病病人，在為期26周的研究中比較了利拉魯肽和甘精胰島素分別聯(lián)合二甲雙胍和格列美脲的療效差異。研究結(jié)果顯示，聯(lián)合利拉魯肽組降低HbA1c的效果優(yōu)于二甲雙胍和格列美脲組(P<0.000 1)和甘精胰島素聯(lián)合二甲雙胍和格列美脲組(P=0.001 5)。利拉魯肽聯(lián)合組病人體重減輕較二甲雙胍和格列美脲組明顯(P=0.000 1)，而甘精胰島素聯(lián)合組病人則出現(xiàn)體重增加(P<0.000 1)。LEAD-6研究是與同類藥物即利拉魯肽與艾塞那肽進(jìn)行頭對頭比較，26周結(jié)果顯示，利拉魯肽組HbA1c水平顯著降低，延長至40周的研究則顯示，繼續(xù)利拉魯肽治療后，HbA1c穩(wěn)定在7.0%以下，由艾塞那肽轉(zhuǎn)用利拉魯肽后，HbA1c也降至7.0%以下。二者減重作用相似，但在藥物抗體生成方面差異明顯，利拉魯肽抗體陽性病人占1.5%，而艾塞那肽抗體陽性病人占61%，這可能與二者與人GLP-1序列同源性差異相關(guān)。此外LEAD-6研究還顯示，利拉魯肽組空腹胰島素和HOMA-B的增高幅度顯著高于艾塞那肽組。