趙立紅 尹寧寧 李 倩 陳 晗 史中華 徐 明 石廣志 周建新

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，北京100050)

躁動(dòng)在神經(jīng)外科術(shù)后患者中是非常普遍的臨床癥狀，可以引起兒茶酚胺和皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素增多［1-2］，導(dǎo)致患者心動(dòng)過(guò)速、血壓升高、心肌缺血、氧耗增加、睡眠障礙和代謝紊亂［3］。高血壓還會(huì)引起腦水腫或腦內(nèi)血腫，從而增加腦疝的發(fā)生率［4］。

右美托咪定是一種高選擇性α2受體激動(dòng)劑，可以降低血漿中兒茶酚胺濃度［5］，提供充分的鎮(zhèn)靜效果，穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)，不影響患者的自主呼吸功能［6］，滿(mǎn)足頻繁進(jìn)行神經(jīng)功能評(píng)估的需求［7-9］，近年來(lái)在神經(jīng)外科的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。本研究旨在評(píng)估開(kāi)顱術(shù)后延遲拔管的患者中預(yù)防性應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)靜，對(duì)血中兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等應(yīng)激激素、血流動(dòng)力學(xué)和呼吸的影響，為臨床用藥提供指導(dǎo)和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1)入選標(biāo)準(zhǔn):選取2012年7月至2013年2月對(duì)入住首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)的開(kāi)顱術(shù)后延遲拔管患者進(jìn)行篩選，年齡≥18歲且進(jìn)入ICU后2 h內(nèi)格拉斯哥運(yùn)動(dòng)評(píng)分(Glasgow Com Scale Motion，GCS-M)≥5分的患者進(jìn)入研究。研究計(jì)劃書(shū)及觀察表由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)(KY2012-006-02)，并完成中國(guó)臨床研究注冊(cè)(ChiCTR-PRC-12002903)。每位受試者入選前均簽署知情同意書(shū)。

2)排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)鼻氣管插管，延髓部位腫瘤術(shù)后，肝功能不全，腎功能不全，心率＜50 r/min，收縮壓＜90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，急性心肌梗死，Ⅱ～Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，需要持續(xù)應(yīng)用血管活性藥維持血壓，入室需呼吸機(jī)支持通氣，開(kāi)顱術(shù)前存在意識(shí)障礙或癲癇，開(kāi)顱術(shù)前存在吞咽反射和咳嗽反射障礙，急診手術(shù)或完成研究后再次入住ICU，入組其他研究、孕產(chǎn)婦。

1.2 研究方法

記錄納入患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)基線資料數(shù)據(jù):包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量和既往病史。記錄術(shù)前、術(shù)后診斷、手術(shù)名稱(chēng)、腫瘤部位、腫瘤直徑、手術(shù)部位、手術(shù)時(shí)間、輸入液體量、出血量、尿量等術(shù)中情況。

本研究是一個(gè)前瞻、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的設(shè)計(jì)。納入的患者根據(jù)數(shù)字表被隨機(jī)分配到右美托咪定組或0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組。右美托咪定組的患者給予右美托咪定0.6 μg·kg-1·h-1(10 mg/L)持續(xù)泵入。0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組給予相同容量的0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液持續(xù)泵入。拔管30 min后停止泵入。

當(dāng)患者的鎮(zhèn)靜-躁動(dòng)評(píng)分(Sedation Agitation Scale，SAS)≥5時(shí)，由護(hù)士報(bào)告值班醫(yī)生，由值班醫(yī)生根據(jù)臨床情況決定給予丙泊酚(商品名得普利麻，200 mg，20 mL，阿斯利康公司，意大利)0.5 mg/kg單次靜脈推注，效果不佳時(shí)給予丙泊酚0.5 mg·kg-1·h-1～2.0 mg·kg-1·h-1持續(xù)泵入以維持SAS 3～4分。需要治療疼痛時(shí)，由值班醫(yī)生決定給予枸櫞酸芬太尼注射液(0.1 mg，2 mL宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.05 mg單次靜脈推注。

遇到以下情況時(shí)需緊急終止實(shí)驗(yàn):氣道梗阻、呼吸暫?；蚬?jié)律不整、充分吸痰給氧后血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)＜90%、快速靜點(diǎn)膠體液羥乙基淀粉(萬(wàn)汶，500 mL，德國(guó)費(fèi)森尤斯卡比公司生產(chǎn))250 mL 后仍收縮壓(systolic blood pressure，SBP)＜90 mmHg、硫酸阿托品注射液(0.5 mg，1 mL，天津金耀藥業(yè)有限公司生產(chǎn))0.25 mg入壺后心率(heart rate，HR)＜50 r/min、SAS＜3、二次手術(shù)。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于用藥前、用藥后2、4、8 h和拔管后30 min研究結(jié)束時(shí)抽取患者外周血，檢測(cè)血中腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺和皮質(zhì)醇的濃度。記錄患者的血壓、心率和外周血氧飽和度。研究結(jié)束時(shí)行動(dòng)脈血?dú)夥治?，記錄pH值、動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen，PO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PCO2)、乳酸(lactic acid，LAC)、碳酸氫根(HCO3-)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行分析?；€資料采用單因素分析，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)或百分比表示，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的血中腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、皮質(zhì)醇、血壓、心率和外周血氧飽和度用重復(fù)測(cè)量方差分析。實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組的pH值、動(dòng)脈血氧分壓(PO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PCO2)、乳酸(LAC)、碳酸氫根(HCO3-)水平用t檢驗(yàn)。雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

本研究共納入40例神經(jīng)外科開(kāi)顱術(shù)后延遲拔管的患者，其中，男性18例(45%)、女性22例(55%)，平均年齡(42.9±13.1)歲，平均身高(166.1±7.7)cm，平均體質(zhì)量(67.2±13.2)kg。40例患者中右美托咪定組(Dex group)19例，0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組(Saline group)21例。兩組患者的年齡、性別、身高、體質(zhì)量、手術(shù)部位、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)中輸血量、術(shù)中出入量和既往病史比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見(jiàn)表1。

2.2 右美托咪定對(duì)血中兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的影響

組內(nèi)比較血中腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺和皮質(zhì)醇濃度，右美托咪定組和0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組在各時(shí)間點(diǎn)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。兩組間比較血中腎上腺素濃度的變化趨勢(shì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。右美托咪定組研究結(jié)束時(shí)血中去甲腎上腺素濃度低于用藥前，0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組研究結(jié)束時(shí)血中去甲腎上腺素濃度高于用藥前，兩組間去甲腎上腺素濃度變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。右美托咪定組研究結(jié)束時(shí)血中多巴胺濃度下降較0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組更加明顯，兩組間多巴胺濃度變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。右美托咪定組研究結(jié)束時(shí)血中皮質(zhì)醇濃度較0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組下降更明顯，兩組間皮質(zhì)醇濃度變化趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，詳見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的基線資料Tab.1Demographic characteristics〔±s，n(%)〕

表1 兩組患者的基線資料Tab.1Demographic characteristics〔±s，n(%)〕

Dex:dexmedetomidine.

Item Dex group(n=19)Saline group(n=21)t P Age/a 42±15 41±12 0.939 0.349 Gender Male 10(52.6) 8(38.1) 0.852 0.356 Female 9(47.4) 13(61.9)Weight/kg 68.0±13.7 67.0±13.0 0.468 0.641 Height/cm 165.8±8.6 165.3±6.2 0.130 0.897 Site of operation Supratentorial 4(21.1) 1(4.8) 2.420 0.120 Infratentorial 15(78.9) 20(95.2)Length of operation/min 380±127 406±99 -0.293 0.770 Amount of bleeding/mL 846±1 036 718±733 0.852 0.396 Amount of transfusion/mL 408±870 230±465 1.461 0.146 Fluid balance/mL 1 919±840 1 907±883 0.073 0.941 Hypertension 3(15.8) 6(28.6) 0.935 0.334 Diabetes 0(0) 1(4.8)0.928 0.335

表2 鎮(zhèn)靜過(guò)程中兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的變化Tab.2Concentration of stress hormone(±s，μg/L)

表2 鎮(zhèn)靜過(guò)程中兒茶酚胺和皮質(zhì)醇的變化Tab.2Concentration of stress hormone(±s，μg/L)

T1:before infusion;T2:2 hours after infusion;T3:4 hours after infusion;T4:8 hours after infusion;T5:end of infusion;Fwithin:F value compared within group;Pwithin:P value compared within group;Fbetween:F value compared between groups;Pbetween:P value compared between groups;Dex:dexmedetomidine.

Variable Group T1 T2 T3 T4 T5 Fwithin Pwithin Epinephrine Dex 3.91±5.61 3.30±4.52 3.16±4.00 3.17±3.90 2.60±3.33 0.218 0.928 Saline 2.13±1.12 2.24±1.22 2.28±1.41 1.94±0.95 2.11±1.39 0.231 0.920 Fbetween 2.133 - - - - - -Pbetween 0.105 - - - - - -Norepinephrine Dex 68.47±57.14 55.87±36.59 52.47±36.71 62.76±44.83 62.99±43.40 0.388 0.817 Saline 74.82±54.47 67.77±34.24 75.66±35.85 76.89±36.05 84.52±43.78 0.441 0.779 Fbetween 3.053 - - - - - -Pbetween 0.045 - - - - - -Dopamine Dex 68.58±31.55 62.63±13.10 60.28±12.82 60.51±12.67 56.79±9.06 1.141 0.342 Saline 63.85±14.92 65.28±17.03 60.04±10.98 57.69±8.66 56.49±11.42 1.818 0.131 Fbetween 4.597 - - - - - -Pbetween 0.015 - - - - - -Cortisol Dex 259.4±147.8 297.6±164.7 247.4±178.9 205.0±168.7 164.5±134.4 1.961 0.107 Saline 231.1±130.9 261.0±135.9 230.4±117.3 182.7±128.5 162.1±130.6 2.038 0.095 Fbetween 12.027 - - - - - -0.000 - - - - - -Pbetween

2.3 右美托咪定對(duì)循環(huán)功能和呼吸功能的影響

組內(nèi)比較，右美托咪定組的心率、收縮壓和舒張壓用藥后明顯低于用藥前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組的心率、收縮壓和舒張壓用藥前后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。組間比較右美托咪定組的心率、收縮壓和舒張壓用藥后2、4、8 h和停藥研究結(jié)束時(shí)均明顯低于0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，詳見(jiàn)表3。外周血氧飽和度兩組用藥前后以及兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。研究結(jié)束時(shí)的血?dú)夥治鼋Y(jié)果兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見(jiàn)表 4。

表3 鎮(zhèn)靜過(guò)程中心率、血壓和血氧飽和度的變化Tab.3 Change of HR，SBP，DBP and SPO2

表4 血?dú)夥治鼋Y(jié)果Tab.4 Result of arterial blood gas analysis

3 討論

開(kāi)顱術(shù)后患者的躁動(dòng)比較常見(jiàn)，本課題組［10］前期研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)腫瘤擇期開(kāi)顱術(shù)后患者急性躁動(dòng)的發(fā)生率可達(dá)29%，其中，80%的躁動(dòng)患者屬于嚴(yán)重躁動(dòng)，非常危險(xiǎn)。有很多因素可以引起患者躁動(dòng)，包括原發(fā)病、精神緊張、譫妄、傷口引流、侵入性操作、各種醫(yī)療護(hù)理操作、氣管插管的刺激、外科術(shù)后切口疼痛等［11］。躁動(dòng)是患者對(duì)不良刺激產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)的一種表現(xiàn)，可以引起體內(nèi)兒茶酚胺濃度增加，造成心動(dòng)過(guò)速、血壓增高、氧耗增多、高血糖的發(fā)生。在神經(jīng)外科的患者中，躁動(dòng)引起的高血壓還可以使腦水腫和顱內(nèi)血腫的發(fā)生概率提高，從而造成腦疝，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。

右美托咪定是一種強(qiáng)效、高選擇性的α2受體激動(dòng)劑，其與α2和α1受體的親和力之比是1 620∶1，具有α2高度選擇性。α2受體在全身都有分布，主要集中在血管平滑肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一些核團(tuán)如藍(lán)斑核。藍(lán)斑核是腦內(nèi)去甲腎上腺素神經(jīng)支配的主要區(qū)域，負(fù)責(zé)覺(jué)醒、睡眠、焦慮和藥物成癮的戒斷癥狀。激動(dòng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體，可以抑制中樞交感神經(jīng)發(fā)放沖動(dòng)，使交感神經(jīng)張力降低，能夠降低交感興奮性;激動(dòng)交感神經(jīng)末梢的突觸前α2受體可以抑制去甲腎上腺素的釋放從而降低血漿中兒茶酚胺濃度。

右美托咪定對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響既有中樞的作用也有外周的作用。右美托咪定起作用的是有藥理活性的右旋體［12］。通過(guò)刺激橋腦藍(lán)斑核的α2腎上腺素能受體，使藍(lán)斑核神經(jīng)元超極化降低其興奮性，同時(shí)減少去甲腎上腺素的濃度達(dá)到抗交感作用;激動(dòng)突觸后α2受體則可以直接增加血管平滑肌的張力，從而降低血壓和心率。輸注右美托咪定最初可能有短暫的血壓升高，但總體效應(yīng)是顯著減少血中兒茶酚胺濃度，輕度降低血壓和心率。有兩項(xiàng)研究［13-14］針對(duì)開(kāi)顱手術(shù)患者應(yīng)用右美托咪定，均發(fā)現(xiàn)應(yīng)用右美托咪定改善了對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的控制。

由于右美托咪定具有高選擇性，所以呼吸不良反應(yīng)少。右美托咪定在應(yīng)用臨床劑量的情況下，不會(huì)產(chǎn)生呼吸抑制。即使血漿濃度達(dá)到治療量的15倍，也只引起有限的呼吸不良反應(yīng)，CO2有所升高，但很少發(fā)生窒息［15］，因此右美托咪定的安全范圍很大。研究［16-19］顯示，右美托咪定不僅可以維持機(jī)械通氣期間的滿(mǎn)意鎮(zhèn)靜，還可以在拔管后繼續(xù)使用以維持患者鎮(zhèn)靜，對(duì)自主呼吸無(wú)抑制作用。

本研究結(jié)果顯示，右美托咪定組較對(duì)照組的去甲腎上腺素、多巴胺和皮質(zhì)醇均明顯降低，心率、收縮壓和舒張壓也明顯降低，而血氧飽和度和血?dú)夥治鲋笜?biāo)無(wú)差異。因此，0.6 μg·kg-1·h-1泵入右美托咪定可以降低血中應(yīng)激激素的濃度，穩(wěn)定開(kāi)顱術(shù)后延遲拔管患者的血流動(dòng)力學(xué)，對(duì)自主呼吸無(wú)抑制作用。

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