王小琪 代文迪 刁宗禮 王麗妍 劉文虎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科，北京100050)

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease，CKD)作為嚴(yán)重危害全球公共健康的慢性病之一，具有發(fā)病率及致死率高、而知曉率和治療率低的特點(diǎn)，常合并心血管、腦等重要靶器官損害，已成為繼冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)、糖尿病之后的又一高發(fā)疾病。CKD患者的治療強(qiáng)調(diào)全面的干預(yù)和綜合性治療，其中對于患者的營養(yǎng)管理也是治療中重要的組成部分。目前對腎功能中度受損的CKD患者的每日的最佳蛋白質(zhì)攝入量尚存爭議，長期持續(xù)的低蛋白飲食似乎有利于這部分患者改善臨床癥狀以及延緩患者腎功能進(jìn)展，但常常對患者生活質(zhì)量帶來不利影響且依從性較差，長此以往還可能會增加營養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)。從國內(nèi)外已發(fā)表的報(bào)道［1-3］來看，大多數(shù)涉及蛋白質(zhì)攝入的研究均將低蛋白飲食的攝入量鎖定在0.6～0.8 g·kg-1·d-1范圍內(nèi)，目前尚無有效證據(jù)表明0.6 g·kg-1·d-1以下的超低蛋白質(zhì)攝入可以為CKD患者帶來收益。因此，本文采用回顧性研究方法主要分析不同蛋白質(zhì)攝入量下對3期CKD患者腎功能進(jìn)展的影響。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象

采用回顧性研究方法，選取2013年1月至2015年5月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科CKD門診長期規(guī)律隨訪的患者。

1)入選標(biāo)準(zhǔn):年齡18～80歲，符合CKD診斷的CKD3期患者〔CKD診斷參見腎臟病預(yù)后生存質(zhì)量指導(dǎo)(Dialysis Outcome Quality Initiatives，K/DOQI)［4］:血尿和(或)蛋白尿判定為尿檢異常;根據(jù)腎臟病飲食改良(modification of diet in renal disease，MDRD)公式估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)值，判斷腎功能分期〕，隨訪時(shí)間超過24個(gè)月。

2)排除標(biāo)準(zhǔn):腎動脈狹窄、先天性腎臟畸形(孤立腎、馬蹄腎等)、單腎缺如或無功能、急性腎衰竭、存在嚴(yán)重的其他臟器功能損害、腫瘤、消化道出血、免疫性疾病活動期;嚴(yán)重感染;正在服用糖皮質(zhì)激素;孕婦或準(zhǔn)備近期懷孕的婦女。

1.2 隨訪及分組

收集患者的一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量、既往病史、吸煙史、握力、目前治療等，并計(jì)算身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)，對所有患者進(jìn)行規(guī)律隨訪，并根據(jù)指南予以規(guī)范治療;每3個(gè)月評估1次患者營養(yǎng)狀況，檢測體質(zhì)量、BMI、血清白蛋白，記錄24 h飲食以計(jì)算每日蛋白質(zhì)攝入量(dietary protein intake，DPI)，并進(jìn)行一次血及尿液檢查，觀察患者eGFR下降情況。隨訪過程中由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院經(jīng)培訓(xùn)的CKD?？崎T診的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行資料的采集及數(shù)據(jù)整理。

根據(jù)患者多次測量的DPI值求得平均DPI，并按平均DPI水平將患者分為3組，極低蛋白飲食(very low protein diet，VLPD)組:DPI≤0.6 g·kg-1·d-1、低蛋白飲食(low protein diet，LPD)組:DPI在0.6～0.8 g·kg-1·d-1以及高蛋白飲食(normal protein diet，NPD)組:DPI＞0.8 g·kg-1·d-1。

1.3 測量方法及檢測指標(biāo)

1)DPI測量:采用飲食回顧和記錄法計(jì)算?；颊呙?個(gè)月進(jìn)行1次24h的飲食記錄，然后由一個(gè)在飲食回顧和計(jì)算營養(yǎng)物質(zhì)攝入方面經(jīng)過培訓(xùn)的腎內(nèi)科醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和計(jì)算，得出患者每日蛋白質(zhì)攝入量。取患者多次測量的DPI平均值，得出患者的平均DPI水平。

2)化驗(yàn)檢查:取隨訪當(dāng)日的空腹靜脈血和晨尿?yàn)闃?biāo)本，檢測項(xiàng)目包括:血常規(guī)、血生化(白蛋白、肌酐、尿素氮、總膽固醇、尿酸等)、尿肌酐、尿微量白蛋白。通過所測指標(biāo)計(jì)算腎小球率過濾(eGFR)以及尿白蛋白/肌酐比值(ACR)。

計(jì)算公式:BMI=體質(zhì)量(kg)/身高(m)2。ACR=尿微量白蛋白(mg/L)/尿肌酐(mmol/L)×8.84。MDRD 簡化公式:eGFR〔mL·min-1·(1.73 m2)-1〕=175×〔肌酐(mg/dl)〕-1.234×〔年齡(歲)〕-0.179×性別(男性=1，女性=0.79)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用單因素方差分析和LSD檢驗(yàn)方法。不服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)±四分位數(shù)間距(M±Q)表示，組間比較用Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)。重復(fù)測量資料用重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析方法。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用行×列表卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究統(tǒng)計(jì)的221例患者中，男性165例(74.7%)，女性56例(25.3%)，男女性別比例為2.95∶1，最小年齡30歲，最大年齡80歲，平均年齡(64.59±8.88)歲，其中極低蛋白飲食(VLPD)組61例，平均DPI為(0.44±0.03)g·kg-1·d-1，低蛋白飲食(LPD)組118人，平均DPI為(0.68±0.05)g·kg-1·d-1，高蛋白飲食(NPD)組42 例患者，平均 DPI為(0.88±0.08)g·kg-1·d-1，隨訪時(shí)間為24個(gè)月，詳見表1。

表1 不同DPI分組下基線社會人口學(xué)指標(biāo)Tab.1Basic demographics of different DPI groups〔±s，n(%)〕

表1 不同DPI分組下基線社會人口學(xué)指標(biāo)Tab.1Basic demographics of different DPI groups〔±s，n(%)〕

DPI:dietary protein intake;VLPD:very low protein diet;LPD:low protein diet;NPD:normal protein diet;SH:smoking history;HT:hypertension;DM:diabetes mellitus history;BMI:body mass index;GS:grip strength.

Basic demographics VLPD(n=61) LPD(n=118) NPD(n=42) F/χ2P Age/a 65.08±7.75 64.80±9.13 63.29±9.59 0.577 0.563 Gender(male) 41(67.2) 90(76.3) 34(81.0) 2.829 0.243 SH 19(38.0) 40(45.5) 11(35.5) 1.282 0.527 HT 52(89.7) 102(88.7) 34(81.0) 2.034 0.362 DM 10(16.4) 22(18.6) 7(16.7) 2.476 0.646 BMI/(kg·m-2) 27.64±3.59 25.85±2.91 23.91±3.06 17.75 0.000 GS/kg 32.10±9.89 33.63±9.14 30.89±9.04 0.538 0.585

對基線數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后結(jié)果表明:不同DPI分組的CKD患者基線BMI水平不同，應(yīng)用LSD檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，組間均數(shù)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，極低蛋白攝入組 BMI值最高，平均(27.64±3.59)kg/m2，高蛋白攝入組 BMI值最低，平均(23.91±3.06)kg/m2，低蛋白攝入組居中，平均為(25.85±2.91)kg/m2(P=0.000，表2)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)各組患者原發(fā)病、化驗(yàn)室檢查指標(biāo)以及初始用藥之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明不同DPI分組下CKD患者原發(fā)病構(gòu)成比、基線化驗(yàn)室檢查指標(biāo)以及初始用藥情況構(gòu)成比均相同，詳見表3。

表2 不同DPI分組下CKD患者原發(fā)病情況Tab.2 Protopathy of different DPI groups n(%)

表3 不同DPI分組下基線檢查指標(biāo)Tab.3Baseline laboratory examination of different DPI groups(±s)

表3 不同DPI分組下基線檢查指標(biāo)Tab.3Baseline laboratory examination of different DPI groups(±s)

DPI:dietary protein intake;VLPD:very low protein diet;LPD:low protein diet;NPD:normal protein diet;Hb:hemoglobin;Alb:albumin;ALT:glutamic-pyruvic transaminase;Ca:serum calcium;P:serum phosphorus;CRP:C reactive protein;CHOL:serum cholesterol;LDL-C:low-density lipoprotein cholesterol;UA:uric acid;ACR:urinary albumin to creatinine ratio;eGFR:estimated glomerular filtration rate.No statistically significant difference was found between DPI groups in the baseline laboratory examination.

Examination VLPD(n=61) LPD(n=118) NPD(n=42) F/χ2P Hb/(g·L-1) 136.70±15.88 137.24±16.54 135.46±15.71 0.124 0.883 Alb/(g·L-1) 41.50±2.21 41.70±4.61 42.04±3.42 0.138 0.871 ALT/(U·L-1) 22.36±12.05 20.75±11.41 18.93±6.81 0.762 0.469 Ca/(mmol·L-1) 2.30±0.88 2.31±0.13 2.29±0.11 0.334 0.717 P/(mmol·L-1) 1.09±0.19 1.12±0.18 1.09±0.13 0.650 0.523 CRP/(mg·L-1) 3.22±3.17 2.48±2.51 2.50±3.08 0.828 0.439 CHOL/(mmol·L-1) 5.07±1.22 4.99±1.14 4.80±1.00 0.426 0.654 LDL-C/(mmol·L-1) 2.84±0.77 2.74±0.61 2.69±0.64 0.447 0.640 UA/(μmol·L-1) 418.58±99.59 379.41±107.97 388.14±71.67 1.940 0.148 ACR/(mg·g-1) 89.89±320.40 50.77±237.47 26.99±101.54 2.332 0.312 eGFR/〔mL·min-1·(1.73 m2)-1〕 42.69±7.34 44.40±8.34 45.13±8.21 0.147 0.257

2.2 不同DPI分組比較eGFR變化情況

3組CKD3期患者eGFR在基線水平下無明顯差異;隨著隨訪時(shí)間延長，VLPD組和NPD組CKD患者eGFR均較基線逐步下降，但至第24個(gè)月兩組eGFR與基線相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.050，P=0.054)，而至隨訪結(jié)束時(shí)，LPD組eGFR與基線相比無明顯下降(P=0.538)。隨訪至第24個(gè)月，3組eGFR比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=3.441，P＜0.05)，組間比較示VLPD組eGFR較LPD組降低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)，NPD組eGFR較LPD組亦有降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.068)，而VLPD組eGFR與NPD組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.977)，其余隨訪月份3組eGFR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，各月份組間兩兩比較差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，詳見表4，圖1。

表4 不同DPI分組下CKD患者基線用藥情況Tab.4 Baseline medication of different DPI groups n(%)

圖1 不同DPI組eGFR隨時(shí)間的變化趨勢Fig.1 Comparison each group of eGFR changes over time

3 討論

目前，關(guān)于低蛋白飲食對CKD患者的殘腎功能是否存在保護(hù)作用仍無定論。既往普遍認(rèn)為低蛋白飲食在可以延緩CKD患者腎功能的惡化，但對于腎功能中度損害的患者何時(shí)開始低蛋白飲食以及限制程度均無定論。本研究回顧了CKD3期患者24個(gè)月的隨訪資料后發(fā)現(xiàn)，整個(gè)隨訪過程中LPD組eGFR水平與基線相比無明顯下降，這提示適當(dāng)降低DPI對CKD患者腎功能存在保護(hù)作用。這與郭全付等［1］、邵春海等［2］研究結(jié)果相似。另外一篇發(fā)表于2007年的涵蓋7項(xiàng)研究共計(jì)1 400余例患者的薈萃分析［3］也認(rèn)為降低DPI可以延緩進(jìn)入透析時(shí)間。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在隨訪過程中VLPD組及NPD組患者eGFR均較基線水平均有所下降(P=0.050，P=0.054)，并且至第24個(gè)月，VLPD組eGFR水平與LPD組相比有降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.024)。這提示對CKD3期患者而言，進(jìn)一步降低DPI并不能進(jìn)一步延緩殘腎功能減退。而根據(jù)影響較大的MDRD研究［4］顯示，對腎功能中度受損的患者而言，當(dāng)CKD患者的平均DPI＜0.28 g·kg-1·d-1時(shí)，不僅未帶來腎臟保護(hù)作用，反而增加了患者的病死率(38.9%vs 23.3%)。

與本研究相反的，一些研究［5-6］表明CKD患者不同DPI水平對eGFR下降速度的影響無明顯差異，推測可能的原因在于:①患者低蛋白飲食依從性差，使實(shí)際蛋白質(zhì)攝入較目標(biāo)值更高，導(dǎo)致組間DPI差異不明顯。②目前CKD患者大多服用多種保護(hù)腎臟的藥物，使得低蛋白飲食的腎臟保護(hù)作用被掩蓋。

隨著CKD病程的進(jìn)展，患者多會出現(xiàn)不同程度的納差、腸道功能減退、營養(yǎng)成分缺乏、激素水平失調(diào)、代謝性酸中毒、系統(tǒng)性微炎性反應(yīng)狀態(tài)、尿毒癥毒素蓄積等情況，這些導(dǎo)致并加重了CKD患者的蛋白質(zhì)分解代謝，造成骨骼肌蛋白質(zhì)儲備減低，稱之為蛋白質(zhì)-能量消耗(protein energy wasting，PEW)［7］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，CKD患者 PEW的發(fā)病率很高，在我國約占20% ～50%，在發(fā)達(dá)國家約有18% ～75%。CKD患者合并PEW后將使機(jī)體長期處于負(fù)氮平衡，造成自身組織蛋白不斷消耗，引起免疫力降低，感染高發(fā)，并加重酸中毒，從而導(dǎo)致腎功能惡化。除此之外，PEW還會造成CKD患者心、腦、肺、內(nèi)分泌、骨骼肌等多系統(tǒng)及靶器官的損傷，最終使住院率和病死率增加，生存率下降［8-9］。在這種情況下，對CKD患者進(jìn)行過度的蛋白攝入限制往往無法滿足CKD患者的基本營養(yǎng)需要，可能會增加或加重患者PEW的發(fā)生。雖然目前眾多指南均推薦CKD患者應(yīng)采用低蛋白飲食，對于非透析的CKD患者多建議每日蛋白質(zhì)攝入量在0.6 ～0.8 g/kg，并可酌情輔以 α-酮酸補(bǔ)充［10-13］。然而由于中國人與西方人飲食結(jié)構(gòu)存在顯著差異，加之出于各種原因往往難以及時(shí)、足量的補(bǔ)充α酮酸，我國CKD患者每日蛋白質(zhì)攝入量本身即處在較低水平［14-15］。若醫(yī)護(hù)人員在CKD患者日常管理中再強(qiáng)調(diào)嚴(yán)格的限制蛋白質(zhì)攝入，勢必會增加患者出現(xiàn)PEW的風(fēng)險(xiǎn)，反而不利于CKD患者預(yù)后。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)，不同DPI攝入組患者的基線BMI值存在明顯差異，極低蛋白飲食組的BMI值最高，而正常蛋白飲食組BMI值最低，這可能是因?yàn)锽MI值高的患者相對BMI值偏低的患者而言，主觀上有更強(qiáng)烈的限制飲食的意愿，患者及家屬對限制飲食蛋白質(zhì)攝入的依從性更好。

本研究為回顧性研究，且樣本量較小，僅涉及單中心，缺乏普遍代表性，仍需進(jìn)行多中心、大樣本的前瞻隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)果。

綜上所述，對于CKD3期的患者而言，相比正常蛋白飲食(DPI＞0.8 g·kg-1·d-1)，適當(dāng)?shù)亟档惋嬍持械鞍踪|(zhì)攝入量(DPI為0.6～0.8 g·kg-1·d-1)對延緩腎功能進(jìn)展可能有益，而極低蛋白飲食(DPI≤0.6 g·kg-1·d-1)與低蛋白飲食相比并不能進(jìn)一步延緩eGFR下降速度，反而有可能會增加腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)。

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