陳大春　張榮珍陳科　修梅紅　郭逸成　楊甫德　張向陽

利培酮對首發(fā)未用藥精神分裂癥非酶抗氧化物影響☆

陳大春*張榮珍*陳科*修梅紅*郭逸成*楊甫德*張向陽*

目的 探討利培酮對非酶抗氧化物濃度的影響。方法 納入首發(fā)精神分裂癥患者161例，接受10周單一利培酮治療，138例患者完成研究。另設與患者年齡、性別、受教育程度相匹配的正常對照42名。采用陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）評估患者精神癥狀；治療前后檢測患者血清白蛋白、膽紅素、尿酸濃度，對照組僅檢測一次。結果 治療前患者組白蛋白、尿酸濃度低于對照組，患者組直接膽紅素濃度高于對照組，間接膽紅素濃度低于對照組（均P＜0.05）。與治療前比較，治療后患者尿酸、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素濃度下降（均P＜0.05），且PANSS總分降低（P＜0.05）。多因素線性回歸分析顯示，患者PANSS總分改善值與治療前尿酸濃度相關聯(lián)（β=0.27，P＜0.01）。結論 利培酮可引起首發(fā)精神分裂癥患者非酶抗氧化物濃度下降，某些抗氧化物濃度可能與臨床療效存在關聯(lián)。

精神分裂癥 抗氧化劑 自由基

越來越多證據(jù)表明，自由基損傷大腦在精神分裂癥的發(fā)病機制中具有重要作用［1-2］。為防止自由基誘導氧化損傷，機體存在酶與非酶抗氧化系統(tǒng)清除自由基，前者包括各種抗氧化酶，后者主要由白蛋白、膽紅素、尿酸等組成。研究表明非酶抗氧化系統(tǒng)在清除自由基、抗氧化損傷中發(fā)揮重要作用［3］。既往研究報道，抗精神病藥物阻斷多巴胺D2受體，使精神分裂癥患者大腦神經(jīng)突觸間隙多巴胺濃度相對升高，多巴胺通過自身氧化或單胺氧化酶代謝形成自由基，過多自由基則誘導機體抗氧化能力改變［4-6］。目前國內(nèi)外有關非典型抗精神病藥物對非酶抗氧化物影響的研究結果并不一致，有報道患者經(jīng)利培酮、喹硫平治療后多種非酶抗氧化物濃度下降，奧氮平的影響較小，而齊拉西酮對之無影響［7-8］。本研究以首發(fā)未用藥精神分裂癥患者為對象，探討利培酮對非酶抗氧化物影響。

1　對象與方法

1.1研究對象 患者組來自北京回龍觀醫(yī)院2009年4月至2012年10月住院的精神分裂癥患者。入組標準：①符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標準；②首發(fā)精神分裂癥的定義采用Lieberman等［9］的標準，即病程不超過5年；②年齡18～40歲；③未用過抗精神病藥或使用時間＜14 d；④陽性和陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥60分。排除標準：①明確患有各種軀體疾病；②肝功能異常；③高尿酸血癥；④酒精依賴或使用其它精神活性物質；⑤處于妊娠或哺乳期；⑥有嚴重過敏史。共納入準患者161例，其中偏執(zhí)型精神分裂癥76例，非偏執(zhí)型85例。男性68例，女性93例；年齡18～40歲，平均（27.6±9.4）歲。10周治療后脫落23例，最終138例完成研究。

對照組來自周邊社區(qū)居民。納入標準：①年齡18～40歲；②既往和目前無任何精神障礙；③無精神障礙家族史。排除標準同患者組。共入組42名對照，男性17名，女性25名；年齡18～40歲，平均（29.2±9.3）歲。兩組性別（χ2=0.04，P=0.84）、年齡（t=-1.25，P=0.22）分布差異無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)北京回龍觀醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象或其家屬簽屬知情同意書。

1.2研究方法

1.2.1臨床治療 利培酮有效劑量改為（4-6）mg，患者接受10周單一利培酮治療，起始劑量為2 mg/ d，2周之內(nèi)由醫(yī)師根據(jù)臨床癥狀調(diào)整至有效劑量4～6 mg/d，患者使用的平均有效劑量為（4.9±0.7）mg/d。在整個研究過程中禁止使用情感穩(wěn)定劑、抗抑郁藥或精神活性藥物。如患者出現(xiàn)嚴重錐體外系癥狀可以給予苯海索對癥處理，出現(xiàn)睡眠障礙可以給予苯二氮?類藥物，但使用時間不超過2周。

1.2.2精神癥狀評估 采用PANSS量表在治療前后評估患者精神癥狀。

1.2.3非酶抗氧化物濃度測定 所有研究對象經(jīng)10～12 h禁食，于晨6:30～7:00取空腹靜脈血5 mL，置4℃冰箱保存4 h，充分凝固后離心（3000 g，10 min）分離血清，并于-80℃冰箱保存待測。采用全自動生化分析儀檢測血清白蛋白、膽紅素、尿酸濃度，試劑盒由北京利德曼生物工程有限公司提供，測定過程嚴格按說明書進行操作。每一樣本進行雙點測定（測兩次），結果取其平均值；所有樣本由同一人測定，批內(nèi)、批間差異分別為5%、7%。患者組分別在治療前和治療10周時各檢測一次，對照組僅檢測一次。

1.3統(tǒng)計學方法 所有資料用Epidata 3.0錄入，采用SPSS 13.0進行分析?；颊咧委熐昂驪ANSS量表分、白蛋白和尿酸濃度比較采用配對t檢驗，患者與對照組間比較采用獨立樣本t檢驗；總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素濃度呈非正態(tài)分布，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，治療前后比較采用配對Wilcoxon檢驗。以患者治療前后PANSS總分變化值為因變量，治療前人口學資料、臨床資料、治療前后非酶抗氧化物濃度及其變化值為自變量，進行多因素線性回歸分析，Stepwise法篩選變量。檢驗水準α為0.05，雙側檢驗。

2　結果

2.1治療前后患者精神癥狀 經(jīng)過10周的利培酮治療，與基線比較，患者的PANSS總分（t=21.43，P＜0.01）、陽性癥狀分（t=22.01，P＜0.01）、陰性癥狀分（t=10.45，P＜0.01）、一般精神病理分（t=17.53，P＜0.01）降低，差異有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1　患者治療前后PANSS評分（±s）

表1　患者治療前后PANSS評分（±s）

1）與治療前比較，經(jīng)配對t檢驗，P＜0.05

時點治療前治療后n 138 138陽性癥狀分24.9±6.4 10.3±6.21）陰性癥狀分21.8±7.2 13.0±6.31）一般精神病理分40.9±10.1 22.6±7.51）PANSS總分87.8±18.8 46.2±15.21）

2.2治療前患者組與對照組白蛋白、膽紅素、尿酸濃度比較 患者組治療前血清白蛋白（t=-5.10，P＜0.01）和尿酸濃度（t=-4.32，P=0.01）低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；兩組間總膽紅素濃度差異無統(tǒng)計學意義（Z=0.93，P=0.35），但患者組直接膽紅素濃度高于對照組（Z=6.98，P＜0.01），間接膽紅素濃度低于對照組（Z=-2.68，P＜0.01）。見表2。

表2　患者組治療前與對照組血清白蛋白、膽紅素、尿酸濃度（±s）

表2　患者組治療前與對照組血清白蛋白、膽紅素、尿酸濃度（±s）

1）與對照組比較，獨立樣本t檢驗，P＜0.05；2）與對照組比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05；3）與女性患者組比較，獨立樣本t檢驗，P＜0.05；4）與女性患者組比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05；5）與男性對照組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P＜0.05；6）與男性對照組比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05；7）與女性對照組比較，經(jīng)獨立樣本t檢驗，P＜0.05；8）與女性對照組比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05；9）與非偏執(zhí)型比較，經(jīng)Mann-Whitney U檢驗，P＜0.05

組別患者組男性患者女性患者偏執(zhí)型組非偏執(zhí)型組對照組男性對照女性對照n 161 68 93 76 85 42 17 25白蛋白（g/L）44.8±3.51）45.7±3.83）5）44.1±3.17）44.3±3.3 45.1±3.6 47.9±3.5 48.2±4.2 47.7±3.1尿酸（μmol/L×102）3.2±1.01）3.7±1.13）5）2.9±0.9 3.2±0.8 3.3±1.2 3.5±1.0 4.3±1.07）2.9±0.6總膽紅素（μmol/L）15.8±8.4 18.6±8.54）14.0±8.3 13.6±6.79）17.8±9.7 14.5±5.2 15.8±7.3 13.7±2.9直接膽紅素（μmol/L）5.2±3.02）6.3±3.24）6）4.3±2.58）4.3±2.69）5.8±3.1 2.4±0.7 2.6±0.7 2.3±0.7間接膽紅素（μmol/L）10.7±6.12）12.2±6.14）9.6±6.08）9.3±4.89）11.9±6.9 12.0±4.6 13.2±6.6 11.3±2.3

按照性別分亞組，男性患者白蛋白（t=-2.40，P=0.01）、尿酸（t=-2.00，P=0.04）、直接膽紅素（Z=-4.92，P＜0.01）濃度與男性對照有統(tǒng)計學差異，總膽紅素、間接膽紅素無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。女性患者白蛋白（t=-5.03，P＜0.01）、間接膽紅素（Z=-4.85，P＜0.01）、直接膽紅素（Z=-3.29，P＜0.01）濃度與女性對照有統(tǒng)計學差異，尿酸和總膽紅素無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）?；颊呓M中男性各項指標均高于女性（均P＜0.05）；對照組中男性僅尿酸高于女性（t=-2.00，P=0.04），余指標無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）。偏執(zhí)型患者組總膽紅素（Z=-3.08，P＜0.01）、直接膽紅素（Z=-3.34，P＜0.01）、間接膽紅素（Z=-2.88，P＜0.01）均低于非偏執(zhí)型患者組。見表2。

2.3患者治療前后血清白蛋白、膽紅素、尿酸濃度比較 138例患者經(jīng)10周利培酮治療后，與治療前比較，白蛋白濃度變化無統(tǒng)計學意義（t=1.27，P= 0.20），尿酸（t=2.97，P＜0.01）、總膽紅素（Z=6.43，P＜0.01）、直接膽紅素（Z=5.81，P＜0.01）、間接膽紅素（Z=6.05，P＜0.01）濃度均下降，差異有統(tǒng)計學意義。

2.4治療前后PANSS改善的相關因素 回歸分析顯示，患者PANSS改善值僅與治療前尿酸濃度的關聯(lián)有統(tǒng)計學意義（β=0.27，P＜0.01），該回歸模型調(diào)整系數(shù)R2為0.069（P＜0.01）。

3　討論

白蛋白、膽紅素與銅離子螯合后具有清除自由基、減輕自由基對細胞膜損傷的作用。尿酸是嘌呤類物質在人體內(nèi)終末代謝產(chǎn)物，具有防止超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）變性，抑制蛋白質硝基化和脂質過氧化［10］，減輕谷氨酸對多巴胺神經(jīng)元的毒性，防止氧化應激損傷進一步加重等作用［11-12］。非酶抗氧化體系受多種因素影響，如年齡、性別、藥物、病程及軀體疾病等，除此之外，飲食及運動可能也會有一定的影響。本研究選擇未服藥、無軀體疾病的首發(fā)精神分裂癥患者為對象，以減少混雜因素的影響。研究結果顯示首發(fā)精神分裂癥患者白蛋白、尿酸濃度低于對照組，兩組之間總膽紅素濃度無差異，該結果與李艷麗等［3］報道結果一致，與溫盛霖等［13］的結果部分一致，溫盛霖等［13］研究中患者尿酸濃度與對照無差異。研究結果不一致可能與研究對象、檢測方法不同有關。本研究結果支持精神分裂癥血漿非酶抗氧化能力下降假說。非酶抗氧化體系濃度下降，表明機體抗氧化能力受損，自由基不能被及時清除，造成細胞膜的損傷，進而形成各種精神病理癥狀［14-15］。按性別分組分析顯示，男性患者白蛋白、尿酸濃度及女性患者白蛋白濃度仍低于各自的對照組。而無論男性或女性患者，總膽紅素與對照均無差異，但直接膽紅素高于對照，間接膽紅素低于對照，這一現(xiàn)象尚未見于其它相關報道，可能反映精神分裂癥患者膽紅素含量平衡紊亂，該結果有待進一步探討。本研究中患者組男性各項非酶指標均高于女性，對照組男性僅尿酸高于女性，與李艷麗等［3］結果并不完全一致，可能與李艷麗等［3］研究的樣本量相對較?。ɑ颊呓M僅55例）及精神分裂癥異質性特征等有關。本研究還顯示，偏執(zhí)型患者組總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素均低于非偏執(zhí)型患者組。國外Rajiv等［16］報道，偏執(zhí)型患者與非偏執(zhí)型患者比較，總膽紅素、間接膽紅素濃度無差異，本研究結果與之相矛盾，與研究對象處在疾病不同階段可能有關，Rajiv等［16］報道中研究對象為服藥的慢性精神分裂癥患者。

表3　患者治療前后血清白蛋白、膽紅素、尿酸濃度（±s）

表3　患者治療前后血清白蛋白、膽紅素、尿酸濃度（±s）

1）與治療前比較，經(jīng)Wilcoxon檢驗，P＜0.05；2）與治療前比較，經(jīng)配對t檢驗，P＜0.05

組別治療前治療后n 138 138白蛋白（g/L）44.7±3.5 45.3±4.9總膽紅素（μmol/L）16.1±7.4 11.7±4.71）直接膽紅素（μmol/L）5.1±3.0 3.7±2.71）間接膽紅素（μmol/L）10.7±6.2 7.7±3.11）尿酸（μmol/L×102）3.3±1.0 3.0±0.92）

近年有研究報道非典型抗精神病藥物影響抗氧化物濃度，且濃度的變化與療效相關［6］。國內(nèi)程敏鋒等［8］報道首次住院的精神分裂癥患者經(jīng)喹硫平治療4周后，血漿白蛋白、總膽紅素和尿酸水平均降低，奧氮平治療后白蛋白、尿酸水平無變化，總膽紅素水平下降。溫盛霖等［7］報道利培酮治療4周后血清白蛋白和總膽紅素水平低于治療前。本研究顯示利培酮治療10周后，患者尿酸、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素濃度均低于治療前，白蛋白濃度無明顯變化，與上述研究結果大部分一致，可能說明首發(fā)急性期患者通過利培酮治療，氧化應激損傷得到緩解，自由基產(chǎn)生減少，機體通過自身調(diào)節(jié)，使部分抗氧化物濃度相應減少，維持內(nèi)環(huán)境平衡。本研究與文獻［7-8］結果不完全一致可能與患者入組標準、入組時服藥情況、治療時間長短等不一致有關。本研究還顯示，患者治療前尿酸濃度與治療前后PANSS總分減分值相關聯(lián)，是否預示治療前尿酸濃度可作為藥物療效的預測指標有待進一步驗證。

本研究不足之處主要在于首發(fā)精神分裂癥定義為病程不超過5年，入組標準相對較寬松，其次患者飲食及運動量沒有量化評估，此外尚不能完全排除藥物及患者興奮癥狀的影響，最后是僅檢測非酶體系，而酶促體系，如SOD、谷胱甘肽過氧化酶等在自由基代謝中也發(fā)揮至關重要作用。今后有必要就利培酮對精神分裂癥整體抗氧化體系影響進行進一步研究。

［1］Reyazuddin M，Azmi SA，Islam N，et al.Oxidative stress and level of antioxidant enzymes in drug-naive schizophrenics［J］. Indian J Psychiatry，2014，56（4）:344-349.

［2］陳大春，李艷麗，楊可冰，等.首發(fā)精神分裂癥患者超氧化物歧化酶丙二醛及S100B蛋白的研究［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2010，36（11）:645-648.

［3］李艷麗，譚云龍，楊甫德，等.首發(fā)未服藥精神分裂癥患者血漿非酶抗氧化物濃度分析［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2011，37（2）:80-83.

［4］陳大春，修梅紅，王寧，等.利培酮對精神分裂癥首次發(fā)病患者超氧化物歧化酶丙二醛及S100B蛋白的影響［J］.中華精神科雜志，2010，43（1）:19-23.

［5］Raffa M，Mechri A，Othman LB，et al.Decreased glutathione levels and antioxidant enzyme activities in untreated and treated schizophrenic patients［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2009，33（7）:1178-1183.

［6］Zhang XY，Zhou DF，Shen YC，et al.Effects of risperidone and haloperidol on superoxide dismutase and nitric oxide in schizophrenia［J］.Neuropharmacology，2012，62（5-6）:1928-1934.

［7］溫盛霖，程敏鋒，王厚亮.利培酮和奧氮平對精神分裂癥患者血漿非酶類抗氧化物水平的影響［J］.中國臨床藥理學與治療學，2011，16（9）:1039-1041.

［8］程敏鋒，溫盛霖，王厚亮.齊拉西酮和喹硫平對急性期精神分裂癥的療效和血漿非酶類抗氧化物水平的短期影響［J］.中國新藥與臨床雜志，2013，32（1）:55-58.

［9］Lieberman JA，Phillips M，Gu H，et al.Atypical andconventional antipsychotic drugs in treatment-naive first-episode schizophrenia:a 52-week randomized trial of clozapine vs chlorpromazine［J］.Neuropsychopharmacology，2003，28（5）:995-1003.

［10］Pacher P，Beckman JS，Liaudet L.Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease［J］.Physiol Rev，2007，87（1）:315-424.

［11］Kutzing MK，F(xiàn)irestein BL.Altered uric acid levels and disease states［J］.J Pharm Exp Therapeutics，2008，324（1）:1-7.

［12］Guerreiro S，Ponceau A，Toulorge D，et al.Protection of midbrain dopaminergic neurons by the end-product of purine metabolism uric acid:potentiation by low-level depolarization［J］. J Neurochem，2009，109（4）:1118-1128.

［13］溫盛霖，程敏鋒，王厚亮，等.精神分裂癥患者血清白蛋白尿酸膽紅素和谷酰轉肽酶水平的研究［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2012，6（19）:5922-5925.

［14］Matsuzawa D，Hashimoto K，Hashimoto T，et al.Association study between the genetic polymorphisms of glutathione-related enzymes and schizophrenia in a Japanese population［J］.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2009，150B（1）:86-94.

［15］Do KQ，Cabungcal JH，F(xiàn)rank A，et al.Redox dysregulation neurodevelopment and schizophrenia［J］.Curr Opin Neurobiol，2009，19（2）:220-230.

［16］Rajiv R，Milanduth K，Jayakumar M，et al.Association between unconjugated bilirubin and schizophrenia［J］.Psychiatry Res，2011，189（3）:480-482.

Effect of resperidone treatment on serum levels of nonenzymatic antioxidant in drug-na?ve first-episodeschizophrenic patients.

CHEN Dachun，ZHANG Rongzheng，CHEN Ke，XIX Meihong，GUO Yicheng，ZHANG Xiang-yang.Beijing Huilongguan Hospital，Bejing 100096，China.Tel:010-62715511.

Objective To explore the effect of resperidone treatment on serum levels of nonenzymatic antioxidant in drug-na?ve first-episode schizophrenic patients.Methods One hundred and sixty one schizophrenic patients and forty two normal controls matched for sex and education were recruited.The patients were treated with risperidone.Positive and negative syndrome scale（PANSS）were used to estimate the clinical effects.Serum albumin，bilirubin and uric acid levels were detected in the patients before and after 10-week treatment with risperidone and in normal controls.One hundred and thirty eight patients with schizophrenia had finished the study.Results Albumin and once uric acid levels were significantly lower in patients compared to the controls（allP＜0.05）.Direct bilirubin levels was higher in patients than in the controls（P＜0.05）.Indirect bilirubin level in patients was lower comparing to the normal controls（P＜0.05）.Uric acid，total bilirubin，direct and indirect bilirubin levels were significantly decreased after treatment（allP＜0.05）.The reduction in the PANSS total score from baseline to week 10 were associated with uric acid at baseline（β=0.27，P＜0.01）.Conclusions Reperidone may decrease nonenzymatic antioxidant levels in first-episode schizophrenic patients.Some antioxidant levels at pre-treatment may be associated with improvement of psychopathological symptoms.

First-episode schizophrenia Antioxidant Free radicals

R749

A

2015-04-27）

（責任編輯:肖雅妮）

10.3969/j.issn.1002-0152.2015.09.002

☆ 美國國立精神衛(wèi)生研究所（NIMH）資助項目（編號：H-22473）

*北京回龍觀醫(yī)院（北京100096）